苏格兰艾滋病暴露前预防计划对男同性恋者和双性恋者之间性传播的持续影响：基于人群的回顾性队列研究

《HIV Medicine》：Sustained effect of Scotland's HIV pre-exposure prophylaxis programme on transmission among gay and bisexual men who have sex with men: Population-based retrospective cohort study

　　摘要

目标
评估苏格兰为期七年的HIV暴露前预防（PrEP）计划在男同性恋者、双性恋者和其他与男性发生性行为的男性（GBMSM）群体中的总体影响。

方法
使用国家行政数据来估算2015年7月至2024年3月期间，接受专科性健康服务的35,342名GBMSM的PrEP覆盖率及HIV发病率。采用泊松回归模型分析HIV感染风险与PrEP处方普及程度之间的关联。

结果
PrEP覆盖率从最初阶段（2017年7月至2020年3月）的21%上升至后期阶段（2022年4月至2024年3月）的45%。HIV发病率从PrEP实施前的每1,000人年4.46例下降到最初阶段的1.66例（相对风险降低0.37，95%置信区间0.25–0.54），之后保持稳定。在整个PrEP实施期间，与从未被开具PrEP处方的人相比，正在进行PrEP治疗的人群（11,720人年中发生了4例HIV感染）的HIV感染风险更低（相对风险降低0.19，95%置信区间0.07–0.51）。而在那些在12个月前开始接受PrEP治疗的人群中（3,824人年中发生了11例HIV感染），风险最高（相对风险升高8.13，95%置信区间2.58–25.64）。

结论
随着PrEP覆盖率的扩大，GBMSM群体的HIV发病率维持在一个较低水平，但并未进一步下降。对于那些仍面临HIV感染风险的人，需要继续支持他们坚持并重新使用PrEP。

引言
暴露前预防（PrEP）是全球HIV预防工作的核心措施，即让HIV阴性但感染风险较高的个体服用抗逆转录病毒药物以预防感染[1, 2]。全球使用口服PrEP的人数从2017年的约20万人增加到2023年的350万人，但仍远未达到2025年的2,120万目标[3]。口服PrEP在预防HIV感染方面的有效性超过99%，可以每日服用或在性行为发生前服用[4]。在英格兰的开放标签试验中，研究表明，口服PrEP可将HIV发病率降低87%[5]。在苏格兰的实际应用中，其有效性估计为75%[6]；法国的一项研究显示有效率为60%[7]。苏格兰是最早采用全国性PrEP计划的国家之一，该计划自2017年7月起实施，为符合风险资格的成年人提供免费口服HIV PrEP治疗（使用替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨这两种抗逆转录病毒药物）[8]。尽管后续扩大了适用范围[4]，但目前超过90%的PrEP处方都是针对GBMSM群体。这一比例高于其他高风险人群，因为2018至2024年间新诊断的HIV病例中，有54%发生在GBMSM群体中[9]。目前关于PrEP在现实生活中的使用情况及其对GBMSM群体感染传播影响的研究较少[5, 10-12]。此外，随着PrEP干预范围的扩大或COVID-19大流行的影响，其在人群层面的感染率降低效果是否仍能维持尚不明确[13]。通过分析苏格兰专科性健康服务机构收集的数据，本研究旨在：(i) 探讨苏格兰PrEP计划实施前7年内GBMSM群体的PrEP覆盖率；(ii) 研究这些时期PrEP对GBMSM群体HIV感染率的影响。由于不同时间段的PrEP覆盖率有所不同，该分析能够评估不同使用程度对HIV发病率的影响。为评估停药的影响，我们进一步研究了自最后一次PrEP处方后经过的时间长度与HIV感染发生的关系。

材料与方法
数据来源与队列
国家性健康系统（NaSH）是自2011年以来苏格兰大陆专科性健康服务机构使用的临床电子记录系统，覆盖超过98%的人口区域[18]。研究期间（2015年7月至2024年3月），我们筛选出出生时被记录为男性、报告至少有一名男性性伴侣且曾访问过性健康诊所的15岁以上GBMSM的个体（2015年7月至2017年6月视为PrEP实施前的阶段）。排除了那些在研究期间之前已被诊断出HIV阳性的人。通过NaSH获取了患者特征、就诊记录、PrEP处方情况（包括每日服用者的服用时长和按事件触发式服用的药片数量）、HIV暴露后预防（PEP）处方情况（用于预防潜在暴露后的HIV感染）以及HIV和细菌性性传播感染（如淋病和衣原体感染）的实验室检测结果；NaSH系统中没有感染性梅毒的诊断数据。可获取的特征包括年龄、性别、居住的NHS区域、种族（“白人英国人”包括未指定国籍的白人、“其他白人”和“少数民族群体”）以及社会经济状况（通过苏格兰多重贫困指数衡量）、注射毒品史以及近期性传播感染/HIV PEP的使用情况（指每个日历周期内首次就诊前12个月至就诊后3个月内的情况）。这些信息按以下优先级作为HIV感染风险的指标：(i) 被开具HIV PEP处方和/或患有直肠细菌性性传播感染的人；(ii) 患有非直肠细菌性性传播感染的人；(iii) 未被诊断出细菌性性传播感染或未开具HIV PEP处方的人。

PrEP覆盖率定义为在三个子时间段内至少被开具过一次PrEP的GBMSM比例：“PrEP-阶段1”（2017年7月至2020年3月）、“PrEP-阶段2”（2020年4月至2022年3月，受COVID-19大流行影响）和“PrEP-阶段3”（2022年4月至2024年3月）。使用逻辑回归模型分析影响PrEP处方的因素，并根据这些子时间段进行分层；调整后的比值比（aORs）考虑了上述特征。

HIV发病率
通过一个子队列来估算HIV发病率，该队列中的个体在研究期间最初HIV检测结果为阴性，并在后续至少进行了一次检测[6]。 Person-years（PY）的计算基于首次HIV检测阴性日期（或对于在前两年内检测结果均为阴性的人，从研究期开始计算）到最后一次HIV检测阴性或首次HIV阳性检测日期（视为“新感染”）。HIV发病率以每1,000人年的发生率计算，并基于泊松分布估计95%置信区间（CI）。

PrEP的影响
进行了两项分析来研究PrEP对HIV发病率的影响。首先，根据四个时间段（前述三个子时间段及“PrEP实施前的阶段”2015年7月至2017年6月）来分析发病率变化。采用泊松回归模型估计发病率比（IRRs）和调整后的发病率比（aIRRs）。第二项分析同样使用泊松回归模型，但仅限于PrEP实施期间（2017年7月至2024年3月），并比较了不同PrEP状态下的HIV发病率：分别对应“目前正在接受PrEP治疗”、“之前接受过PrEP治疗”和“从未接受过PrEP治疗”的人群。假设目前接受PrEP治疗的人群PrEP将持续其规定的整个时长（77.6%的处方，见表S1）；对于按事件触发式服用PrEP的情况，假设患者每周服用四片药物[19]。我们推测，自最后一次PrEP处方后时间越长，停止使用PrEP的可能性越大。因此，我们还根据自最后一次PrEP处方后经过的时间长度来评估HIV感染风险。

伦理声明
我们对已获得全苏格兰Caldicott批准的数据进行了匿名化处理[21]。本研究无需 formal ethical approval。**PrEP实施前阶段（2015年7月至2017年6月）**
**PrEP实施第一阶段（2017年7月至2020年3月）**
**PrEP实施第二阶段（2020年4月至2022年3月）**
**PrEP实施第三阶段（2022年4月至2024年3月）**

**总计**：
14,752人
20,674人
13,257人
16,832人

**就诊历史**：
- **过去2年内最后一次就诊**：
5,587人（37.9%）
7,126人（34.5%）
6,626人（50.0%）
7,935人（47.1%）
- **超过2年前最后一次就诊**：
2,997人（20.3%）
4,647人（22.5%）
3,214人（24.2%）
4,808人（28.6%）
- **从未就诊**：
6,168人（41.8%）
8,901人（43.1%）
3,417人（25.8%）
4,089人（24.3%）

**年龄分布（中位数及四分位数范围）**：
- 29岁（23–40岁）：14,752人
- 31岁（25–41岁）：20,674人
- 32岁（26–43岁）：13,257人
- 32岁以上：16,832人
- 24岁以下：4,749人

**种族分布**：
- **白英籍**：10,574人（71.7%）
- **其他白人**：13,617人（65.9%）
- **少数族裔**：9,36人（6.3%）
- **未知种族**：1,929人（13.1%）

**居住地与贫困等级**：
- **大格拉斯哥和克莱德地区**：4,841人（32.8%）
- **洛锡安地区**：4,074人（27.6%）
- **苏格兰其他地区**：5,837人（39.6%）
- **居住地贫困等级1–2级（最贫困）**：6,121人（41.5%）
- **居住地贫困等级3–5级**：7,931人（53.8%）

**注射毒品历史**：
- **未注射过毒品**：13,461人（91.2%）
- **注射过毒品**：3,32人（2.3%）

**PrEP处方情况**：
- **共被开具PrEP处方**：10,699人（21.0%）
- **首次就诊前曾确诊性传播感染（STI）和/或被开具HIV PEP**：
1,905人（12.9%）
2,855人（13.8%）
2,093人（15.8%）
3,074人（18.3%）
- **首次就诊前未确诊性传播感染或未开具HIV PEP**：
11,751人（79.7%）

**注**：
1. 该数据排除了在PrEP实施前、大流行前、大流行期间及大流行后首次就诊时HIV检测呈阳性的人群。
2. “白英籍”包括国籍未指定的白人；“其他白人”包括少数族裔白人及非英籍白人。
3. 性传播感染仅涵盖淋病和衣原体感染。患者根据最高风险因素被归类。
4. HIV和性健康服务在COVID-19疫情期间经历了重大改革，部分服务现在通过远程方式提供。
5. PrEP覆盖率和相关因素随时间发生变化：
- PrEP覆盖率从第一阶段21%上升到第三阶段45%。
- 2年以上未就诊或从未就诊的患者较近期就诊患者更难被开具PrEP。
- 少数族裔患者比白英籍患者更易被开具PrEP。
6. 注射毒品历史与PrEP处方之间存在关联。患者
median person-years
HIV新发感染病例数
发病率（95%置信区间）
未调整的发病率相对风险（95%置信区间）
调整后的发病率相对风险（95%置信区间）

总计
21,607
77,078
149
1.93 (1.64–2.26)

PrEP暴露期（时间依赖性）

- PrEP使用前：2015年7月至2017年6月
9,879
12,338
55
4.46 (3.39–5.76)
1.00
1.00

- PrEP使用期1：2017年7月至2020年3月
15,000
27,186
45
1.66 (1.22–2.19)
0.37 (0.25–0.55)
0.37 (0.25–0.54)

- PrEP使用期2：2020年4月至2022年3月
12,397
20,158
23
1.14 (0.74–1.68)
0.26 (0.16–0.42)
0.25 (0.15–0.41)

- PrEP使用期3：2022年4月至2024年3月
12,579
17,396
26
1.49 (1.00–2.16)
0.34 (0.21–0.53)
0.30 (0.19–0.48)

年龄
<24岁
7,661
26,681
50
1.87 (1.41–2.45)
1.00
1.00

25–39岁
9,387
33,472
68
2.03 (1.59–2.56)
1.08 (0.75–1.56)
1.06 (0.73–1.53)

40岁以上
4,559
16,926
31
1.83 (1.27–2.57)
0.98 (0.62–1.53)
1.05 (0.67–1.65)

种族
白种英国人
14,447
58,465
99
1.69 (1.38–2.05)
1.00
1.00

其他白种人
1,579
5,101
7
1.37 (0.61–2.69)
0.81 (0.38–1.74)
0.76 (0.35–1.66)

少数族裔
1,635
5,527
19
3.44 (2.14–5.26)
2.03 (1.24–3.32)
2.06 (1.25–3.39)

居住的NHS区域
大格拉斯哥和克莱德地区
7,396
27,516
51
1.85 (1.40–2.42)
1.00
1.00

洛锡安地区
5,568
19,730
44
2.23 (1.64–2.96)
1.20 (0.80–1.80)
1.30 (0.86–1.98)

苏格兰其他地区
8,643
29,832
54
1.81 (1.37–2.34)
0.98 (0.67–1.43)
1.11 (0.75–1.64)

居住贫困五分位数
1–2（最贫困）
9,051
33,783
71
2.10 (1.65–2.63)
1.00
1.00

3–5
12,556
43,295
78
1.80 (1.43–2.24)
0.86 (0.62–1.18)
0.86 (0.62–1.20)

是否曾注射毒品
否
21,218
75,408
137
1.82 (1.53–2.14)
1.00
1.00

是
389
1,670
12
7.19 (3.92–12.17)
3.95 (2.19–7.13)
3.52 (1.94–6.39)

近期性传播感染/PEP使用史
被诊断为性传播感染或被开具PEP处方
8,536
20,011
65
3.25 (2.53–4.11)
2.21 (1.60–3.05)
2.14 (1.54–2.97)

未被诊断为性传播感染或未开具PEP处方
18,787
57,067
84
1.47 (1.18–1.81)
1.00
1.00

注释：
- 个体可能在多个暴露期内都有暴露。
- 少数贫困程度不明的患者被假设为属于贫困五分位数3–5，而注射历史不明的患者被假设从未注射过毒品。
- “白种英国人”包括国籍未明确的白种人；“其他白种人”包括少数族裔白种人和其他非英国白种人。
- 个体可能属于多个风险组。这些风险组在每个分析期间分别进行分配。
- 数据包括在每个分析期间首次就诊前12个月内或首次就诊后3个月内患有性传播感染（淋病或衣原体感染）或被开具HIV PEP的患者。

图1：按暴露时间分段，苏格兰接受性健康咨询的GBMSM患者中被开具HIV PrEP的比例；以及按暴露时间分段的每1000 person-years的HIV发病率及95%置信区间。在仅限于PrEP使用期的分析中，有84例HIV新发感染（发病率为每1000 person-years 1.47例，95%置信区间1.18–1.81）。目前正在使用PrEP的患者与从未使用PrEP相比，HIV感染风险降低（相对风险比0.19，95%置信区间0.07–0.51）。然而，自上次PrEP处方后时间越长，HIV感染风险越高。

表4：按PrEP使用状态分段的每1000 person-years的HIV发病率及自2017年7月PrEP计划启动以来HIV新发感染的相对风险。

主要发现：
- 该研究扩展了先前对苏格兰PrEP计划前两年的分析，并评估了近22,000名GBMSM在近七年内的HIV发病率。这约占苏格兰所有GBMSM的三分之一，提供了更多数据来评估国家PrEP计划的成效。研究显示，该计划在维持GBMSM低HIV发病率方面具有持续效果，即使在COVID-19疫情期间也是如此。这些发病率估计值是历史上HIV发病率较高（每1000人每年超过4例）的国家中报告的最低水平之一。尽管PrEP覆盖率从最初的21%增加到最近的45%，且证据表明PrEP具有保护作用，但HIV发病率并未进一步降低。此外，我们发现，自上次PrEP处方后超过一年的患者HIV感染风险增加。这可能是因为这些患者在那段时间不再使用PrEP。可能的原因包括检测行为、服务参与度或风险构成的变化。此外，敏感性分析表明，无论在哪些不同的PrEP处方使用假设下，结果都是一致的。

这意味着国家PrEP计划在很大程度上降低了苏格兰男同性恋者（GBMSM）感染HIV的风险。然而，即使将PrEP的采用率翻倍并扩大其覆盖范围，这一人群中的HIV发病率并没有进一步下降。这一结果应当放在这样一个背景下考虑：自PrEP引入以来，该人群的性风险活动可能有所增加。值得注意的是，在COVID-19疫情期间，男同性恋者报告了对避孕套需求的未得到满足[33]，并且自2022年以来，苏格兰淋病和梅毒的诊断数量显著上升[34]。因此，即使没有扩大PrEP计划，HIV发病率也有可能上升，但我们仅凭观察数据的统计分析无法得出这一结论。相反，需要进行动态数学建模研究[35]，以帮助理解如何在考虑不同人群的性风险行为变化和PrEP覆盖情况的复杂性的同时进一步降低HIV发病率。不过，我们的分析表明，如果能够提高PrEP的持续使用率，HIV发病率本可以进一步降低。之前被开具PrEP处方的人群中HIV感染风险的增加可能是由多种因素引起的，需要采取不同的缓解措施。可能需要更多的努力来提供工具和动力，让人们自己评估自身的HIV感染风险，并确保在需要时能够迅速获得PrEP[36]。正在使用PrEP的人可能会从更多的服务和社区干预中受益，以促进其持续使用[37-40]；同时还需要通过更广泛的环境来扩大其获取途径[41]或调整服务模式（例如远程医疗或在线临床护理路径）[42, 43]。虽然我们发现整体上男同性恋者的HIV发病率有所下降，但这可能并不适用于所有亚群体。在其他研究中，30岁以下人群和社会经济弱势人群中的PrEP效果较低[7, 44]。尽管在我们的研究中，HIV感染风险与社会经济地位没有显著差异，但居住在最贫困社区的男同性恋者在最近一段时期（2022年4月至2024年3月）接受PrEP的可能性略低于居住在其他地区的人。我们发现，少数民族背景的男同性恋者比白人英国背景的男同性恋者感染HIV的风险更高。然而，这可能反映了他们在服务参与和检测方面的差异。少数民族背景的男同性恋者可能不太可能去诊所就诊，因为他们更担心隐私问题[45]；因此，我们的发现（仅限于到诊所就诊的人群）可能不能代表更广泛的人群，特别是那些寻求专科性健康服务的人可能是由于某些因素（如症状性传播感染）而就诊的，这些因素也与HIV感染风险增加有关。因此，对这些亚群体需要进一步的监测和评估。在性健康诊所首次检测后被诊断为HIV的男同性恋者的比例随着时间的推移并未下降，这表明这些人群不太参与提供HIV检测的医疗服务，以及某些群体在获得PrEP方面的公平性问题[46]。提高非专科性健康服务机构中的HIV检测率对于改善HIV诊断、与HIV联合预防措施相结合以及减少HIV传播至关重要。未来的HIV预防可能会利用长效注射型PrEP[47, 48]。这些药物可能有助于满足未满足的需求，因为有越来越多的证据表明，对于那些存在实际和心理社会障碍的人群来说，它们的可接受性和依从性都有所提高[49, 50]。然而，目前的成本远远高于口服PrEP，这将限制其普及。尽管长效药物减少了日常服用的需要，但仍需努力鼓励人们持续使用PrEP，并对未返回接受后续剂量的人进行跟进。

结论

苏格兰的PrEP计划在减少男同性恋者的HIV传播方面取得了持续的效果，既惠及了使用PrEP的人，也惠及了未使用PrEP的人。然而，需要进一步的努力来最大化PrEP的影响，特别是开发干预措施，以鼓励人们持续使用PrEP，并重新吸引之前被开具PrEP的人。还需要 additional efforts 来增加HIV检测的获取和采用率，以确保我们能够识别和支持更多需要HIV预防和PrEP护理的人。将HIV发病率降至每千人每年1例以下的挑战不容低估。

作者贡献

AY、CE和SH构思并设计了这项研究。AY负责数据分析和手稿的起草。CE、RM、AR和SH also 对手稿的起草做出了重要贡献。所有作者都解释了研究结果，参与了手稿的修订，并批准了提交的手稿。

致谢

我们感谢所有参与苏格兰HIV PrEP服务提供的NHS工作人员，以及公共卫生苏格兰和参与国家医疗数据收集的合作伙伴组织的工作人员。

资金信息

这项研究得到了公共卫生苏格兰和2023-2026年苏格兰政府性健康和血液传播病毒战略资助计划的支持。AY从苏格兰政府获得了研究资助。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

数据可用性声明

数据可能来自第三方，不是公开可获得的。可以通过公共卫生和社会护理利益与隐私小组的批准来获取去标识化的参与者数据（www.informationgovernance.scot.nhs.uk/pbpphsc/home/for-applicants/）。