人类ABCB7蛋白的冷冻电镜结构揭示了线粒体基质中血红素输出的分子机制

《Communications Biology》：Cryo-EM structures of human ABCB7 reveal the molecular basis of mitochondrial matrix heme export

　　

摘要

ATP结合盒转运蛋白B亚家族成员7（ABCB7）是一种线粒体中的ATP驱动泵，对细胞质中铁-硫（Fe-S）簇的生物合成和细胞铁稳态至关重要。ABCB7的突变与X连锁铁粒幼细胞性贫血伴共济失调（XLSA/A）相关。本文研究表明，在谷胱甘肽（GSH）存在下，铁和钴原卟啉IX（血红素和CoPP）能够激活ABCB7的ATP酶活性，这表明ABCB7还具有作为金属卟啉转运蛋白的额外功能。借助单粒子冷冻电子显微镜技术，我们以高达2.3 ?的分辨率确定了ABCB7在多种功能状态下的结构。研究结果表明，该蛋白存在一个潜在的底物结合位点，可以容纳两个通过两个GSH半胱氨酸巯基连接的CoPP分子。保守残基F426通过分子门控机制控制底物的捕获与释放。进一步实验发现，在高底物浓度下，多余的CoPP会容易进入脂质双层中；脂质环境的疏水性有助于稳定卟啉大环结构，并限制其发生聚集或氧化还原反应（而这些反应在水中游离卟啉条件下较为常见）。最后，我们的结构分析阐释了与XLSA/A疾病相关的E433K突变的致病机理。