泰国成年人因呼吸道合胞病毒感染而住院的情况：一项全国性的回顾性观察研究（RSV-HAT）

《Influenza and Other Respiratory Viruses》：Respiratory Syncytial Virus Hospitalizations Among Adults in Thailand: A Nationwide Retrospective Observational Study (RSV-HAT)

　　**摘要**

**背景**
呼吸道合胞病毒（RSV）是成人急性呼吸道感染（ARI）的主要原因，尤其是老年人，但泰国相关数据有限。本研究旨在描述泰国成人因RSV住院的临床特征和死亡风险因素。

**方法**
我们使用泰国的国家医院数据库进行了回顾性分析，纳入了2016年6月至2024年9月期间因RSV相关ARI住院的18岁以上成人患者，这些患者通过ICD-10代码J12.1、J20.5、J21.0和B97.4进行识别。评估了人口统计学特征、病例死亡率以及医疗资源利用情况。多变量逻辑回归分析确定了院内死亡的预测因素，Kaplan–Meier分析根据年龄和合并症状况估计了60天总生存率。

**结果**
在1595例RSV相关住院病例中，平均年龄为66.5岁；72.0%的患者年龄在60岁以上，78.4%的患者有至少一种合并症，最常见的包括高血压、糖尿病、慢性呼吸道疾病和慢性心脏病。中位住院时间为7天，17.3%的患者需要氧气治疗，8.2%的患者接受了侵入性机械通气（IMV）。院内死亡率为9.53%。死亡与年龄≥75岁（风险比mOR 1.83，p=0.019）、住院时间≥7天（1.95，p=0.001）、IMV（2.94，p<0.001）、肺炎（4.10，p<0.001）和急性心肌梗死（3.05，p=0.005）独立相关。60天生存率为88.2%，75岁以上患者的生存率降至84.0%（p<0.001），有合并症患者的生存率为87.1%，而无合并症患者的生存率为92.2%（p=0.013）。

**结论**
RSV在泰国成人中导致了显著的发病率和死亡率，尤其是75岁以上且有慢性合并症的患者，这突显了加强RSV监测和预防策略的必要性。

**试验注册**：泰国临床试验注册号：TCTR20250929005

**1 引言**
呼吸道合胞病毒（RSV）是儿童和成人急性下呼吸道感染（LRTI）的主要原因[1, 2]。RSV越来越被认为是在老年人和患有慢性疾病的人群中导致发病率和死亡率的主要因素之一。全球估计每年RSV导致约336,000例成人住院和14,000例院内死亡[1]。这些估计与季节性流感的负担相当，特别是在高收入国家[2]。然而，关于成人RSV流行病学和临床负担的证据仍然有限，特别是在低收入和中等收入国家[3]。在亚洲，成人中RSV相关的发病率逐渐得到记录，尽管东南亚的数据仍然有限。一项亚太地区针对性的回顾性研究显示，在急性呼吸道感染（ARI）或社区获得性肺炎患者中，RSV阳性的老年人比例从28.6%到88.1%不等，住院老年人的30天全因死亡率为12.0%[4]。在日本，前瞻性监测显示RSV占成人ARI住院病例的5.2%，并且需要大量重症监护和长期的出院后治疗[5]。在韩国，成人RSV相关住院与高医疗资源利用和接近8%的院内死亡率相关[6]。在泰国，来自两个省份的基于人群的监测数据显示，65岁以上成人中RSV相关住院率为每10万人每年42例[7]。此外，患有心肺疾病的老年人RSV感染发生率更高（23.2 vs 12.3例/千人年），而健康老年人的感染率较低[8]。这些发现强调了老年人特别是那些已有心肺疾病的老年人发生严重RSV后果的风险增加，表明该疾病的负担被低估，迫切需要采取针对性的预防策略。尽管有这些认识，但关于泰国成人RSV相关结果的数据仍然有限且分散，大多数证据来自单中心或以儿童为中心的研究。来自泰国的实际证据表明，年龄较大、合并症以及需要重症监护与较高的医疗成本和病例死亡率相关[9]。最近的一项建模研究估计，在泰国对60岁以上的成人进行RSV疫苗接种可以在5年内预防621,288例RSV相关ARI病例、33,538例住院病例、30,871例肺炎病例和3,184例死亡病例[10]。总体而言，这些发现强调了RSV在泰国成人中的临床负担，同时指出了缺乏全面的国家级监测数据的问题。在泰国，RSV检测通常不包括在常规临床实践中，更多地是在因严重呼吸道疾病住院的患者中进行。因此，现有的流行病学和结果数据主要来自医院检测，主要依赖逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR），偶尔使用快速抗原检测[9, 11-14]。缺乏可靠的成人RSV负担数据导致许多国家在制定和实施RSV疫苗接种计划方面进展缓慢。了解成人RSV的流行病学、临床结果和医疗资源利用情况对于制定疫苗政策、优化资源分配和精细化患者风险分层至关重要。泰国目前缺乏成人RSV负担的国家级估计，包括对不良结果的风险因素和医疗资源利用（HCRU）的详细评估。本研究旨在估计泰国成人RSV相关住院的特征、HCRU和院内死亡风险因素。此外，还根据年龄和既往合并症评估了60天总生存率。研究结果旨在生成可靠的基线数据，为基于证据的决策提供支持，并促进泰国针对RSV预防和控制的国家级政策的发展。

**2 方法**
**2.1 研究设计、环境和数据来源**
这项观察性回顾性数据库研究分析了泰国的国家健康数据库中的住院记录，包括卫生部（MOPH）大数据和泰国健康信息门户（THIP）。这些数据库涵盖了所有主要医疗计划的全国性入院情况：全民覆盖计划（UCS）、社会保障计划（SSS）和公务员医疗福利计划（CSMBS）。分析了2016年6月至2024年9月期间因RSV相关ARI住院的18岁以上成人患者的入院记录。该研究的伦理批准已获得泰国卫生部常任秘书长办公室卫生技术事务局的人类研究伦理委员会（EC 021-2568）和泰国临床试验注册号TCTR20250929005的批准。数据访问通过提交给THIP和MOPH的正式请求获得。THIP提供了UCS覆盖患者的入院数据，而MOPH数据库包括UCS、SSS、CSMBS以及自费入院患者的记录。所有记录在分析前都进行了去标识处理。

**2.2 样本精度估计**
可行性分析确定了2016年6月至2024年9月期间THIP数据库中记录的所有年龄组的5,654,863例ARI病例（国际疾病分类[ICD-10]代码J00–J22）。根据估计的RSV发病率为每10万例ARI病例46例[7]，预计研究期间将有大约2,601例RSV相关住院。假设成人院内病例死亡率为约7%[12]，最终的分析样本量足以用于估计RSV相关死亡率，精确的（Clopper–Pearson）95%置信区间宽度约为3–4个百分点。在年龄和合并症亚组中，分层精度是可以接受的，观察到的死亡人数支持多变量建模而不会过拟合（补充文件S1）。

**2.3 病例识别和定义**
RSV相关住院通过ICD-10代码J12.1（RSV肺炎）、J20.5（由RSV引起的急性支气管炎）、J21.0（由RSV引起的急性细支气管炎）和B97.4（RSV作为其他疾病的原因）进行识别，无论主要诊断还是次要诊断。仅包括首次住院记录，排除了60天内的再次住院以避免重复。合并症和临床状况使用标准化的ICD-10诊断代码确定，程序干预措施使用国际疾病分类第九版临床修改版（ICD-9-CM）的程序代码确定，包括侵入性机械通气和补充氧气治疗。RSV相关并发症，包括肺炎、急性心肌梗死、哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）加重以及糖尿病酮症酸中毒，同样使用既定的诊断编码算法确定。本研究使用的所有诊断和程序代码详见表S1。

**2.4 结果**
本研究的主要结果是分析泰国18岁以上成人RSV相关住院的特征，包括按年龄组（18–59岁、60–74岁、≥75岁）分层的RSV住院比例和频率、性别分布、带有95%置信区间的病例死亡率，以及主要合并症的频率和分布。次要结果包括医疗资源利用（CRU），通过住院时间（LOS）测量、调整后的相对权重（Adj RW）、氧气补充使用和侵入性机械通气（IMV），以及RSV相关住院的时间趋势。LOS分为<7天和≥7天。Adj RW通过根据实际LOS、平均LOS和异常值修剪点调整诊断相关组（DRG）的相对权重来计算，从而更准确地反映住院患者的疾病负担和医院资源利用情况。探索性结果包括与院内死亡相关的因素，包括人口统计学特征、合并症、HCRU指标以及并发症（如肺炎和急性心肌梗死（AMI）。使用Kaplan–Meier分析评估了30天和60天的生存结果，并比较了不同年龄组和合并症组的生存风险比（HRs）。

**2.5 统计分析**
分类变量以频率和百分比汇总，连续变量以中位数和四分位数范围（IQR）表示。进行单变量和多变量逻辑回归分析以确定与院内死亡相关的因素，结果以95%置信区间的比值比（单变量比值比[uOR]和多变量比值比[mOR]报告。进行Kaplan–Meier生存分析以估计30天和60天的生存率，按年龄组（18–59岁、60–74岁、≥75岁）和合并症状况（≥1 vs 0）分层。使用对数秩检验比较生存分布，并使用Cox比例风险模型估计95%置信区间的HRs（单变量危险比[uHR]和多变量危险比[mHR]）。为了评估不同地区诊断检测实践的潜在影响，进行了敏感性分析，排除了研究期间报告RSV相关住院少于五例的省份。这些省份被认为样本较少，可能反映了检测可用性的限制而非疾病真的不存在。所有主要分析，包括描述性特征和院内CFR估计，都使用受限数据集重复进行。所有统计分析均使用Stata 17版本（StataCorp，美国德克萨斯州College Station）进行。地理热图和每月/每年的住院趋势使用Tableau Desktop 2024.2（Tableau Software LLC，美国华盛顿州Seattle）生成。死亡率风险因素的森林图使用Microsoft Excel 365（Microsoft Corporation，美国华盛顿州Redmond）创建。

**3 结果**
**3.1 研究人群和特征**
2016年6月至2024年9月期间，共有1595名18岁以上的成人因RSV相关诊断而住院。我们从两个国家数据库中发现了4,487例18岁以上成人的RSV相关住院记录。经过数据清洗和排除不完整病例后，有1,595例独特的住院记录被纳入分析（图S1）。女性占981例（61.5%）。平均年龄为66.5±17.3岁，老年人占住院病例的近四分之三：580例（36.4%）年龄在60–74岁，568例（35.6%）年龄在75岁以上。1,251例（78.4%）患者有合并症。最常见的疾病包括高血压（779例[48.8%]）、糖尿病（448例[28.1%]）、慢性呼吸道疾病（370例[23.2%]、慢性心脏病（288例[18.3%]）和慢性肾病（285例[17.9%]）。213例（13.4%）患者有心房颤动，151例（9.5%）患者有中风，171例（10.7%）患者有恶性肿瘤。不同年龄组的合并症模式、总体合并症分布以及无合并症RSV住院患者的年龄分布见表S2–S4。多重合并症很常见，631例（39.6%）患者有两种合并症（表S3）。

**3.2 医疗资源利用**
中位住院时间为7天（IQR 4–14天），855例（53.6%）患者住院时间超过7天。276例（17.3%）需要氧气治疗，131例（8.2%）接受了IMV（表1）。恶性肿瘤患者（13天，IQR 7–27；p<0.001）、中风患者（10天，IQR 6–21；p<0.001）和慢性心脏病患者（10天，IQR 5–19；p<0.001）的住院时间最长。60–74岁和≥75岁患者的Adj RW中位数分别为1.78（IQR 0.78–4.26；p=0.006）和1.90（0.88–5.55；p<0.001），而18–59岁患者的中位数为1.49（IQR 0.60–3.74）（表S5）。表1显示了泰国RSV相关住院的特征。特征

与RSV相关的住院病例（N = 1595）

人口统计数据

性别
男性：614（38.50）
女性：981（61.50）

年龄（平均值 ± 标准差）：66.50 ± 17.25岁
18–59岁：447（28.03%）
60–74岁：580（36.36%）
≥75岁：568（35.61%）

合并症
≥1种合并症：1251（78.43%）

慢性呼吸道疾病：370（23.20%）
哮喘：143（8.97%）
慢性阻塞性肺疾病（COPD）：194（12.16%）
慢性心脏病：288（18.31%）
缺血性心脏病：168（10.53%）
充血性心力衰竭：176（11.03%）
心房颤动：213（13.35%）
高血压：779（48.84%）
中风：151（9.47%）
糖尿病：448（28.09%）
慢性肾病：285（17.87%）
肝硬化：45（2.82%）
恶性肿瘤：171（10.72%）

医疗服务资源利用
住院时长（LOS，天数）中位数（IQR）：7天（IQR 4–14天），范围1–204天
LOS ≥ 7天：855例（53.61%）

RSV与合并症并发症
肺炎：1024例（64.20%）
急性心肌梗死：40例（2.51%）
哮喘加重：29例（1.82%）
COPD加重：66例（4.14%）
糖尿病酮症酸中毒：10例（0.63%）

病例死亡率（n/N，%，95%置信区间）
152/1595（9.53%，95% CI 8.13–11.08%）
18–59岁：25/447（5.59%，95% CI 3.65–8.15%）
60–74岁：56/580（9.66%，95% CI 7.38–12.35%）
≥75岁：71/568（12.50%，95% CI 9.89–15.50%）

注：不同年龄组之间的住院死亡率存在显著差异（Pearson χ2 p = 0.001）。缩写说明：Adj RW表示调整后的相对权重；CI表示置信区间；COPD表示慢性阻塞性肺疾病；IQR表示四分位数范围；LOS表示住院时长；RSV表示呼吸道合胞病毒；SD表示标准差。恶性肿瘤患者的Adj RW值（中位数、IQR；p值）显著升高（分别为3.95、1.59–6.76；p < 0.001；慢性心脏病患者为3.84、1.54–6.76；p < 0.001；中风患者为3.74、1.49–6.76；p < 0.001）。总体而言，60天的生存率为88.2%，其中≥75岁的成年人（84.0%）的生存率显著低于年轻成年人（92.8%），同时伴有合并症的患者生存率（87.1%）也低于没有合并症的患者（92.2%）。院内死亡率最高的是≥75岁且伴有高风险合并症的成年人，特别是中风、恶性肿瘤和慢性心力疾病的患者。这些发现表明，高龄和合并症既是独立的风险因素，也是协同风险因素，将患有慢性疾病的老年人确定为最脆弱的亚群体。这一模式与先前的研究结果一致，这些研究表明老年人以及患有心肺疾病或免疫功能低下的人群中RSV导致的住院率、重症病例和医疗资源使用率均有所增加[8, 21]，这突显了早期识别和适当支持性护理的重要性。因此，应优先考虑对≥75岁的成年人以及伴有重大合并症的患者采取预防措施并进行更密切的临床监测。最近，已有三种RSV疫苗获得批准用于成人，并显示出在预防RSV相关下呼吸道疾病方面的有效性[22-24]。其中一种含有佐剂的RSV疫苗在≥60岁的成年人中，尤其是那些伴有合并症的人群中，能够提供至少连续三个季节的持久保护作用，预防RSV相关下呼吸道疾病，如肺炎和重度RSV疾病[25]。最新的真实世界数据进一步证明了其重要性，显示在≥60岁的成年人中，该疫苗在预防RSV相关住院方面具有高有效性（79% [95% CI 72–85]）[26-28]。这些发现也可能适用于东南亚及其他具有相似人口结构和医疗体系特征的热带或低收入/中低收入国家。这些发现支持制定针对泰国成人人口和医疗体系特点的预防策略，同时也适用于该地区的邻国。值得注意的是，为≥60岁的泰国成年人接种RSV疫苗有潜力显著减少急性呼吸道感染（ARI）的住院病例、肺炎和死亡病例[10]。本研究的主要优势在于使用了全国范围内的医院数据，从而能够全面且具有代表性地评估成人RSV住院情况。这一庞大的数据集提供了疾病负担、住院次数、死亡风险因素和生存结果的代表性估计。然而，也需认识到一些局限性：首先，住院情况的识别基于国家卫生安全办公室（NHSO）报销数据库中记录的ICD-10出院诊断结果，这些数据会经过行政审核和验证；但由于缺乏个人实验室结果，肺炎、支气管炎和细支气管炎之间可能存在分类错误。在成人中，被编码为支气管炎或细支气管炎的病例很可能反映了需要住院治疗的临床显著的下呼吸道感染，这不太可能对总体负担估计产生实质性影响。其次，NHSO住院数据库中缺乏详细的临床变量信息，包括免疫史、社会经济状况和功能状态。第三，仅凭诊断代码无法全面识别免疫功能低下的情况，治疗相关的免疫抑制可能被低估；只有实体器官移植被可靠地归类为高风险情况。第四，基于Adj RW的成本估计反映了支付方的报销情况，并不涵盖医院或社会的实际成本。最后，由于常规RSV检测有限，RSV病例可能会被低估；在这种情况下，公共卫生影响模型可能有助于更准确地估计真实的疾病负担以及疫苗接种在人群层面的潜在益处[10]。尽管存在这些局限性，这项研究仍是迄今为止对泰国成人RSV住院情况规模最大、最具代表性的分析。

5 结论
RSV是导致泰国成年人住院和死亡的重要原因，其中≥75岁的成年人和伴有合并症的患者风险最高。这些人群住院时间较长，对重症监护的需求增加，生存率较低，这凸显了他们的脆弱性。本研究为泰国成人RSV住院的特点、住院次数和结果提供了关键的基线数据。研究结果确定了预防和临床管理的重点群体，并为卫生系统的准备工作提供了支持，包括评估成人RSV疫苗接种策略。

作者贡献
Kanrutai Jarottammarat：概念设计、方法论、调查、正式分析、撰写、审阅和编辑。
Kanokkarn Pinyopornpanish：概念设计、方法论、调查、撰写、审阅和编辑。
Chadakan Yan：概念设计、方法论、调查、正式分析、撰写、审阅和编辑。
Bussakorn Mahakkanukrauh：概念设计、方法论、撰写、审阅和编辑。
Otavio Cintra：概念设计、方法论、撰写、审阅和编辑。
Adriana Guzman-Holst：概念设计、方法论、撰写、审阅和编辑。
Phichayut Phinyo：正式分析、撰写、审阅和编辑。
Wipa Reechaipichitkul：正式分析、撰写、审阅和编辑。

致谢
作者感谢GSK公司副首席医疗事务官兼疫苗部门负责人Arnas Ber?anskis在研究概念制定和审查过程中的参与，以及比利时GSK公司的Bella Dragova-Maurin在出版管理方面的协助。作者还感谢Costello Medical在编辑和出版协调方面的支持。

资金支持
本研究由GlaxoSmithKline（GSK研究编号VEO-002142）资助。

利益冲突
Chadakan Yan、Bussakorn Mahakkanukrauh和Adriana Guzman-Holst是GlaxoSmithKline（GSK）的员工。Bussakorn Mahakkanukrauh和Adriana Guzman-Holst还持有GSK的股票。Otavio Cintra在研究期间曾是GSK的员工。其他作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明
支持本研究结果的数据可从泰国卫生信息门户和泰国公共卫生部（MOPH）数据库获取；然而，这些数据的可用性受到限制，因为它们是依据许可用于本研究的，并非公开资料。经NHSO和相关机构数据访问委员会批准后，符合条件的研究者可以申请获取去标识化的数据。