胸导管流出受阻会导致胸导管压力超过中心静脉压力，从而支持进行胸导管减压手术

《JVS-Vascular Science》：Thoracic Duct Outflow Obstruction Increases Thoracic Duct Pressure Above Central Venous Pressure Supporting Thoracic Duct Decompression

　　丸山卓司 | 校谷周一 | 中谷美雪 | 上野雄隆 | 小野安之 | 田中由纪 | 杉浦健二 | 谷川昇
日本大阪市平冈市新町2-5-1，关西医科大学放射线学科，邮编5731010；电话：[phone]；传真：[phone]

**摘要**
目的：胸导管流出道阻塞是公认的难治性淋巴漏的原因之一；然而，这种阻塞对胸导管压力及其与中心静脉压关系的生理影响尚未在体内完全阐明。本研究旨在评估胸导管流出道阻塞实验模型中胸导管压力及胸导管与中心静脉系统之间的压力梯度变化。

**方法**
在猪模型中，使用置于相应椎体水平的血管导管直接测量胸导管压力和中心静脉压力。通过使用线圈和氰基丙烯酸酯在胸腔上部进行胸导管栓塞，作为胸导管流出道阻塞的实验模型。在栓塞前及确认胸导管完全阻塞后记录压力数据。通过配对统计比较分析胸导管压力、中心静脉压力的变化以及两者之间的压力关系。

**结果**
胸导管流出道阻塞导致上游胸导管压力显著升高，中位数升高约6–8毫米汞柱。阻塞后，胸导管压力持续高于中心静脉压力，形成表明淋巴高压的压力梯度。相比之下，中心静脉压力在胸导管阻塞后没有显著变化。未发现沿胸导管的明显头尾纵向压力梯度。

**结论**
胸导管流出道阻塞会导致淋巴高压，表现为胸导管压力相对于中心静脉压力的升高。这一实验性证明的压力梯度为减压干预提供了生理依据，表明该压力梯度有利于淋巴液流入静脉系统。通过体内直接量化淋巴液和静脉压力，本研究揭示了与胸导管阻塞相关的淋巴漏的病理生理机制，并有助于在淋巴介入治疗中选择阻塞性或减压性策略。

**引言**
淋巴系统负责引流组织间液以维持组织液稳态，运输免疫细胞，并从肠道输送脂质。如果淋巴系统受损或阻塞，淋巴液可能从淋巴管中泄漏。高容量泄漏可能导致免疫缺陷和营养不良，甚至危及生命。通常认为，当颈或腹部的日泄漏量达到≥500毫升或胸腔的日泄漏量达到≥1000毫升时，应考虑进行根本性干预（手术或介入放射学治疗）。胸导管阻塞是淋巴漏的已知原因之一，例如食管切除术中胸导管结扎可能导致乳糜胸。此外，胸导管阻塞还被报道为一些以淋巴漏为特征的疾病（如塑料支气管炎、乳糜性腹水、蛋白质丢失性肠病和乳糜尿）的潜在原因。生理上，胸导管阻塞可能增加导管及上游淋巴通道的压力；当这些压力超过胸导管或侧支通路的压力耐受上限时，可能会导致淋巴管壁破裂或渗出性外渗。降低胸导管和淋巴压的减压手术可能有效治疗胸导管阻塞引起的淋巴漏。胸导管通常通过静脉角流入静脉系统以维持压力平衡。因此，重建自然的静脉流出通道或创建新的胸导管-静脉出口可以实现减压效果。相关手术包括胸导管成形术（恢复导管通畅性）和胸导管-静脉旁路术（建立胸导管与全身静脉之间的吻合）。

**材料与方法**
本研究将淋巴流动方向中的尾侧称为“上游”，头侧称为“下游”。使用胸导管栓塞作为胸导管流出道阻塞的实验模型。所有手术均在美国动物实验室认证协会（AAALAC）认可的设施中进行，并获得机构动物护理和使用委员会批准（批准编号S20–016和S24–015）。所有手术均符合《国家研究委员会实验室动物护理和使用指南》及《动物研究：体内实验报告》规范。研究对象为10头雌性猪（12–15周龄，体重39–45公斤）。猪俯卧位，使用异氟醚麻醉，插管并维持机械通气（气道平均压力17–26厘米汞柱，呼吸频率15–22次/分钟，呼气末正压5厘米汞柱）。尽管部分呼吸机设置未始终记录，但所有猪的通气条件相似。麻醉期间持续监测生命体征。成像使用配备12-MHz线性阵列探头（M12L GII，GE Medical Systems）的超声系统（Logiq 7，GE Medical Systems）和平板血管造影系统（Azurion 7 C20，Royal Philips，荷兰阿姆斯特丹）。在右侧外颈静脉及右侧和左侧股静脉中插入导管鞘（5F或6F，长11厘米，Super Sheath，Medikit，东京）。通过右侧或左侧股动脉插入动脉鞘（5F或8F，长11厘米，Super Sheath，Medikit，东京）。准备两组装置，每组包括一个10毫升注射器，连接无邻苯二甲酸二乙基酯的导管，另一端连接23号7厘米Cathelin针头（Terumo Corporation，东京）。两组装置均注入碘化油（Lipiodol）。在超声引导下，使用Cathelin针头穿刺双侧腹股沟淋巴结，并注入碘化油作为造影剂（见补充图1和2）。造影剂顺淋巴管流动并使胸导管显影（见补充图3A和3B）。然后，在透视引导下，通过腹部前方切口经皮穿刺胸导管（位置位于第12胸椎下方），使用22号20厘米Chiba针头。随后将导丝（0.014英寸，长200厘米，Synchro-14，Boston Scientific Japan）插入胸导管，再引入1.7-French、130厘米微导管（Breakthrough，Boston Scientific Japan）。通过右侧股静脉鞘插入5F、110厘米猪尾导管，将其尖端置于中心静脉系统。在透视下确认胸导管和中心静脉系统在测量点及下游的通畅性，未发现阻塞或通血流受阻的血管造影证据。使用碘化造影剂（iopamidol 300，300毫克/毫升，Fuji Pharma Co.，日本富山）进行血管造影和胸导管造影。胸导管压力用微导管测量，中心静脉压力用猪尾导管测量（见图1）。使用配备压力传感器（DTX Plus，Merit Medical，UT，美国）的记录仪（FCL-1000，Fukuda Denshi，东京）监测压力。在机械通气下，当读数连续五个心动周期稳定后记录代表性数值。根据透视结果确定胸椎水平，测量T5至T13胸椎的胸导管和中心静脉压力。对于前4头猪，由于手术处于初始阶段，仅测量T12水平压力；对于后6头猪，随着手术熟练度提高，调整胸导管导管和中心静脉导管的位置以测量T5至T13多个水平。第9头猪的胸导管位于左侧，因此难以在T12上游进行穿刺，仅在T12处穿刺；该猪的导管操作也较为困难，因此仅测量T9和T10水平压力。

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**图1.** 压力测量期间的透视图像：猪尾导管位于中心静脉系统，微导管位于胸导管。导管开口位于同一椎体水平，记录胸导管压力和中心静脉压力。黑色箭头表示猪尾导管在中心静脉中；黑色箭头表示微导管在胸导管中。

**实验步骤**
在T4水平以下对胸导管进行导管栓塞（见图2）。栓塞材料包括可拆卸线圈（Interlock-18和IDC，呈复杂螺旋和菱形结构；Boston Scientific Japan，东京）和2-辛基氰基丙烯酸酯粘合剂（Dermabond Advanced或Dermabond Mini；Johnson & Johnson K.K.，东京）。通过淋巴angiography确认导管阻塞后，使用与栓塞前相同的方法测量栓塞段上游的胸导管和中心静脉压力。实验结束后，通过气管插管连续吸入过量异氟醚直至心脏停搏，符合2013年美国兽医协会动物安乐死指南和机构动物护理和使用委员会批准方案。所有操作均尽量减轻猪的疼痛和不适。

**统计分析**
分析栓塞前后胸导管压力的变化、中心静脉压力的变化以及胸导管与中心静脉压力之间的差异。对每头猪的所有胸导管压力测量值和中心静脉压力测量值分别计算平均值，并用于分析。同时，由于T12水平的测量数据在10头猪中有7头有效，因此也作为代表性单一体椎水平进行单独分析。由于无法可靠确认配对差异的正态性，采用Wilcoxon符号秩检验进行分析。另外，基于配对t方法计算配对差异的平均值及其95%置信区间以量化效应大小。排除标准包括手术过程中的持续血流动力学不稳定和栓塞后中心静脉压力异常升高，这些都可能导致压力测量不准确。还分析了胸导管内的纵向压力梯度。评估T5至T13胸椎水平的胸导管压力。对于每头猪，将胸椎水平与胸导管压力进行回归分析，回归斜率（每椎体水平的毫米汞柱变化）表示导管内的压力梯度；正值表示上游压力较高，负值表示下游压力较高。因无法进行线性回归分析而排除在两个或更少椎体水平进行测量的猪。威尔科克森符号秩检验（Wilcoxon signed-rank test）用于评估栓塞前后的中位斜率是否不同于零。所有检验均为双尾检验，显著性水平为0.05。分析使用JMP? Pro 18（SAS Institute Japan Ltd.，东京，日本）进行。由于这是动物体内的前后对比，因此不适用随机化。此外，由于这是一项探索性生理研究，没有进行正式的样本量计算。

共有十头猪接受了该手术。有两头猪被排除在分析之外：一头因为手术过程中持续的低血压和心动过缓以及持续的血液动力学不稳定；另一头因为栓塞后中心静脉压异常升高，这被认为是右心负担过重。剩余八头猪的数据被进行了分析。每头猪的个体压力测量结果见补充表1。统计摘要见表1。栓塞后，胸管压力在各个椎体水平上均有所增加（图3A）。每头猪的胸管压力平均值的中位数从6.39 mmHg（范围5.8–12）增加到12.94 mmHg（范围10.2–34）（p = 0.0078）（图3B）。胸管压力的平均增加量为8.2 mmHg（95%置信区间3.1–13.3 mmHg）。在T12水平，胸管压力也从8 mmHg（范围6–12）增加到12 mmHg（范围10–34）（p = 0.0313）（图3C）。胸管压力的平均增加量为6.71 mmHg（95%置信区间0.09–13.33 mmHg）。

表1. 胸管栓塞前后胸管压力和中心静脉压力的总结

**空单元**
**栓塞前**
**栓塞后**
**P值**
**胸管压力（mmHg）**
中位数（范围）
6.39（5.8–12）
12.94（10.2–34）
0.0078
**平均变化（95%置信区间）**
+8.2（3.1–13.3）

**中心静脉压力（mmHg）**
中位数（范围）
4.65（2–10）
4.86（2–8）
0.8438
**平均变化（95%置信区间）**
-0.15（-1.13–0.84）

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**图3. 胸管栓塞前后胸管压力。**
(A) T5至T13各椎体水平的胸管压力，栓塞前后的比较。
(B) 每头猪T5至T13各椎体水平的平均胸管压力。栓塞后胸管压力增加（p = 0.0078）。
(C) T12椎体水平的胸管压力。栓塞后胸管压力增加（p = 0.0313）。

栓塞后，中心静脉压力没有显著变化。栓塞前中心静脉压力平均值的中位数为4.65 mmHg（范围2–10），栓塞后为4.86 mmHg（范围2–8）（p = 0.8438）。中心静脉压力的平均增加量为-0.15 mmHg（95%置信区间-1.13–0.84 mmHg）。在T12水平，栓塞前和栓塞后的中心静脉压力中位数均为4 mmHg（范围2–7）（p = 1.0000）。中心静脉压力的平均增加量为-0.15 mmHg（95%置信区间-0.97–0.69 mmHg）。

图4A显示了栓塞前的椎体水平压力分布。栓塞前，胸管压力与中心静脉压力之间没有显著差异（p = 0.0781）（图4B），但在T12水平，胸管压力较高（p = 0.0313）（图4C）。栓塞后，胸管压力在平均值（图5B）和T12水平（图5C）均高于中心静脉压力。

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**图5. 栓塞前后胸管压力比较。**
(A) T5至T13各椎体水平的胸管压力与中心静脉压力。
(B) T5至T13各椎体水平的平均胸管压力与中心静脉压力比较。未观察到显著差异（p = 0.0781）。
(C) T12椎体水平。胸管压力高于中心静脉压力（p = 0.0313）。

在四头猪中评估了胸管内的纵向头尾压力梯度。由于无法进行线性回归分析，因此排除了在两个或更少椎体水平有测量的猪。个体猪的胸管压力与椎体水平的线性回归显示，栓塞前的斜率范围为-0.01至+0.38 mmHg/椎体水平（中位数+0.08 mmHg/椎体水平；图6A），中位斜率与零无显著差异（p = 0.25）。栓塞后的斜率范围为-2.21至+0.08 mmHg/椎体水平（中位数-0.20 mmHg/椎体水平；图6B），中位斜率也与零无显著差异（p = 0.09）。总体而言，未能证明一致的纵向头尾压力梯度。

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**图6. ≥3个测量水平的猪栓塞前后胸管压力。**
(A) 塞栓前：四头猪（编号6、7、8和10）T5至T13椎体水平的胸管压力。中位斜率与0无差异（+0.08 mmHg/椎体水平，p = 0.25）。
(B) 塞栓后：同一批猪T5至T13椎体水平的胸管压力。中位斜率也与0无差异（-0.20 mmHg/椎体水平，p = 0.09）。

**讨论**
本研究中的配对动物内比较表明，胸管栓塞后胸管压力比栓塞前有所增加。胸管每天通过瓣膜功能和内在平滑肌收缩单向输送约1–4升淋巴液，并通过静脉角将其排入静脉系统。当下游流出受限时，胸管会继续从上游主动推动淋巴液，导致过多的流入和容量负荷，从而使上游胸管压力增加。当泄漏位置位于阻塞上游时，由此引起的胸管和淋巴管内压力增加可能超过周围胸腔压力。这种压力不平衡为淋巴液通过受损通道持续外流提供了潜在驱动力，并可能阻碍泄漏部位的自行闭合。由于未直接测量胸腔压力，因此这种关系应被视为生理推断而非直接证明的结果。与此概念一致，胸管阻塞导致的上游淋巴管内压力升高可能促进操作区域内外的淋巴液泄漏。在食管癌切除术中，胸管有时作为纵隔解剖的一部分被切除或结扎。尽管未建立直接的因果关系，但胸管结扎后偶尔会继发难治性乳糜胸。此外，在胸管结扎后，据报道胸膜腔中也可能出现淋巴液泄漏。压力过载可以打开并形成胸管或其他淋巴管与静脉系统之间的侧支途径，从而有助于减压；然而，这些侧支并不总是能提供足够的减压效果。当减压不足时，侧支本身可能会破裂并成为淋巴液泄漏的来源。此外，压力过载还可能导致渗出性外渗，即使没有明显的破裂。本研究观察到的栓塞后胸管压力升高直接支持了如胸管整形和胸管-静脉旁路等减压干预的临床合理性，这些干预旨在恢复生理压力平衡并防止持续性的淋巴液泄漏。从生理角度来看，这些发现表明，在某些临床情况下，仅采用阻塞策略可能不足以解决淋巴液高压问题。当泄漏位置明确时，胸管栓塞是一种公认且有效的治疗选择。对于需要手术治疗的难治性乳糜胸，胸管结扎仍是标准治疗方法。然而，在某些情况下，包括存在持续流出阻塞或弥漫性淋巴液泄漏的情况，即使进行了阻塞治疗，淋巴管内压力也可能仍然升高。在这种情况下，胸管整形或胸管-静脉旁路等减压策略可以通过恢复淋巴引流和降低淋巴管内压力来提供辅助作用。如果栓塞不能充分中断泄漏部位上游的淋巴液流入，手术引起的胸管流出阻塞可能会增加泄漏部位的淋巴管内压力，从而加剧或持续淋巴液泄漏。在这种情况下，恢复或创建有效的胸管静脉流出途径的治疗策略可能在生理上是有益的。

胸管阻塞不仅可能发生在手术后或创伤后，也可能由先天性或不明原因引起。当这些原因引起的胸管阻塞长期存在时，会导致上游淋巴压力持续升高。这种持续的压力升高会导致胸管和淋巴管的扩张、瓣膜功能不全以及由于正常下游压力梯度减弱而引起的反流。由此产生的反流进一步增加上游淋巴压力，形成恶性循环，促进更多的结构改变和更高的压力。这些压力升高可能导致淋巴液泄漏的加剧或恶化，而无需明显的破裂。研究表明，淋巴管压力升高不仅会导致淋巴液泄漏，还会导致淋巴水肿和腹部症状。因此，对于胸管压力升高的症状性情况，考虑采取减压干预措施。Kariya等人报告称，通过重建胸管重新打开阻塞的管道后，乳糜胸和乳糜性腹水迅速改善。其他研究表明，胸管重建和胸管-静脉旁路手术对乳糜性腹水和乳糜尿有效，并且也改善了由胸管或淋巴管压力升高引起的腹部症状。在本模型中，栓塞后的压力梯度显示胸管压力超过中心静脉压力，这支持了胸管整形和胸管-静脉旁路等减压干预的生理合理性。

重要的是，胸管压力超过中心静脉压力的发现不应被解释为直接促进淋巴液泄漏的机制。在正常生理条件下，胸管压力相对于中心静脉压力较高有利于淋巴液排入静脉系统。相反，在当前模型中，这种压力关系反映了由流出阻塞引起的淋巴液高压状态。在淋巴系统受损的情况下，这种升高的淋巴管内压力可能通过维持受损淋巴通道的外流来促进持续泄漏。同时，这种压力梯度具有重要的治疗意义。由于胸管压力超过中心静脉压力，减压措施如胸管-静脉旁路可以有效将淋巴液引流到静脉系统。因此，观察到的压力关系为旨在恢复淋巴液流出和降低淋巴管内压力的减压策略提供了生理依据。

本研究未检测到胸管沿纵轴的明显头尾压力梯度。历史上认为胸管具有头尾压力梯度，下游颈部终端的压力高于更近端的部分。然而，经典生理学研究报道胸管沿级的压力差异很小。尽管我们的研究具有探索性，但结果总体上与后者一致，表明不应假设远端压力始终较高。

总之，在猪模型中，胸管栓塞创造了胸管压力超过中心静脉压力的压力梯度。这一发现为减压干预提供了生理支持，建立了有利于淋巴液排入静脉系统的压力梯度，包括胸管整形和胸管-静脉旁路作为治疗胸管流出阻塞相关淋巴液泄漏的策略。

**局限性**
本研究存在几个局限性。首先，该研究是在全身麻醉的急性猪模型中进行的，因此无法完全排除麻醉剂和机械通气对测量的胸导管和中心静脉压的影响。其次，样本量较小；特别是对纵向压力梯度的分析仅限于四只动物，并且仅在有限的椎体水平上进行了压力测量，这降低了统计功效。第三，胸导管内部微导管的存在本身可能影响了压力测量结果。第四，压力数据是作为视觉上稳定的单点值记录的，而不是与呼吸或心脏周期同步的平均值，因此可能未能完全捕捉到短期波动。最后，这项研究仅评估了急性阶段的压力变化，而没有评估慢性适应性变化，如侧支路径的形成或压力重新分布。由于这些结果是在急性实验模型中获得的，因此这些发现是否适用于慢性人类疾病仍不确定。

伦理批准和动物护理：所有程序均在美国实验室动物护理认证协会（AAALAC）认证的设施中进行，并获得了机构动物护理和使用委员会（批准编号S20-016和S24-015）的批准。所有程序均符合《实验室动物护理和使用指南》（国家研究委员会）和《动物研究：体内实验报告指南》的要求。

利益冲突声明：作者们没有需要声明的利益冲突。

资金支持：本工作得到了日本学术振兴会（JSPS）的KAKENHI项目——科学研究基金（C类）（项目编号22K07680）和青年科学家基金（B类）（项目编号17K16492）的支持。这些资助机构未参与研究设计、数据采集、分析或解释、手稿准备，也未参与发表决定的制定。

数据获取：本研究分析的所有数据均包含在文章及其补充材料中。如需更多未包含在本手稿中的数据，可向作者提出合理请求。