《Life Sciences》：Proteotoxicity and tubular epithelial cell fate in acute kidney injury: Molecular insights and treatment strategies
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维拉·加内什·耶拉（Veera Ganesh Yerra）| 阿帕尔娜·加瓦拉（Aparna Gavara）| 凯沙夫·拉杰·鲍德尔（Keshav Raj Paudel）| 马尼什·库马尔·琼加尔（Manish Kumar Jeengar）
印度维沙卡帕特南（Visakhapat
维拉·加内什·耶拉（Veera Ganesh Yerra）| 阿帕尔娜·加瓦拉（Aparna Gavara）| 凯沙夫·拉杰·鲍德尔（Keshav Raj Paudel）| 马尼什·库马尔·琼加尔（Manish Kumar Jeengar）
印度维沙卡帕特南（Visakhapatnam）鲁希孔达（Rushikonda）GITAM药学院（GITAM School of Pharmacy, GITAM，被认定为大学），邮编530045，药理学系
摘要
急性肾损伤（AKI）是最常见的肾脏并发症，其特征是肾功能迅速且严重地丧失。鉴于其高发病率以及容易发展到慢性肾病（CKD）的倾向，深入理解其分子病理学对于开发更有效的治疗方法至关重要。在这篇综述中，我们提出了一个新的概念框架，阐述了不同的AKI触发因素如何导致氧化应激驱动的蛋白质损伤，这种损伤可能超出内源性蛋白质质量控制系统的能力，最终促进蛋白质毒性应激和肾小管上皮细胞（RTECs）的死亡。重要的是，我们强调了蛋白质毒性在塑造未解决AKI的核心特征中的作用，如管型形成、存活RTECs的增殖和分化受损、以及RTECs中的线粒体和代谢功能障碍。通过讨论蛋白质毒性与AKI主要分子机制的相关性，我们突出了其在调节肾小管上皮细胞命运中的核心作用——在AKI条件下平衡细胞存活和死亡——并提出持续的蛋白质毒性应激可能是从AKI向CKD转变的关键因素。我们进一步概述了识别AKI期间易聚集的RTEC蛋白质的实验方法，并讨论了旨在增强其清除的新治疗方法。通过阐明RTEC蛋白质毒性应激与细胞存活和修复之间的关键机制，我们旨在关注这一尚未充分研究的AKI生物学方面，以激发未来的研究和治疗创新，以减轻AKI的负担并阻止AKI向CKD的进展。
节选内容
缩写
| AGE | 晚期糖基化终产物 |
|---|
| AKI | 急性肾损伤 |
| ALE | 晚期脂质氧化终产物 |
| ALP | 自噬-溶酶体途径 |
| ALS | 肌萎缩侧索硬化症 |
| ALFY | 与自噬相关的FYVE蛋白 |
| ASC | 含有CARD的凋亡相关斑点蛋白 |
| ATF4 | 激活转录因子4 |
| ATF6 | 激活转录因子6 |
| ATN | 急性肾小管坏死 |
| AUTOTACs | 自噬靶向嵌合体 |
| BAG3 | Bcl-2相关生长基因3 |
| BJP | 本斯琼斯蛋白 |
| CCT2 | 含有TCP-1的伴侣蛋白 |
< />| 环状GMP-AMP合成酶 |
| CHOP | |
RTECs是AKI的主要受影响细胞类型，因为它们对氧气的需求量大且线粒体含量高。肾血管供应的紊乱，例如由心力衰竭或肾缺血引起的紊乱，通常表现为急性肾小管坏死（ATN）或AKI中的损伤[9]。同样，在肾内AKI中肾毒素的积累以及肾结石或前列腺增生引起的肾后AKI中肾小管液体压力的增加，使得肾小管细胞特别容易受到影响
来自动物和临床研究的大量证据表明，氧化应激是肾小管损伤的关键病理机制，并强调了蛋白质氧化产物与AKI中肾脏损伤严重程度之间的正相关关系（表1）。
此外，在几种AKI模型中也观察到RTEC细胞死亡增加[15]，[16]。这种细胞死亡通过动物和人类肾脏组织学变化以及升高的肾小管蛋白质标志物得以证实
蛋白质毒性是指由于错误折叠、受损或聚集的蛋白质积累而引起的不可逆的细胞损伤。它可能由基因突变、环境压力（如热、毒素和ROS）以及与年龄或疾病相关的细胞质量控制系统下降引起，所有这些都会加剧蛋白质损伤和聚集[36]。蛋白质毒性可能发生在蛋白质稳态的多个层次，包括来自突变基因的mRNA转录缺陷
成功修复肾小管损伤需要蛋白酶介导的肾小管管型降解、存活细胞对受损RTECs的增殖和替代，以及上皮细胞分化的恢复或再分化，同时还需要炎症的消退[10]。证据表明，蛋白质毒性和蛋白质聚集体可能会损害这些过程，如下文所述并在图3中展示。
识别易于聚集的特定肾小管蛋白质的技术对于确定其在疾病进展中的作用以及开发针对性的治疗干预措施至关重要。常用的非特异性成像方法，如基于硫黄素S的β-折叠片检测或多泛素抗体标记，用于评估总体蛋白质聚集体的积累[99]。然而，这些方法无法提供关于聚集蛋白质的身份信息。
对受损或错误折叠的蛋白质进行泛素标记是识别和清除它们的关键步骤。
蛋白质聚集和蛋白质毒性传统上被视为与年龄相关的神经退行性疾病的特征。然而，最近的探索揭示了它们在非神经退行性疾病（如糖尿病、白内障和系统性淀粉样变性）中的作用，突显了这些生物分子实体的广泛病理意义。虽然它们在慢性年龄相关疾病中的存在支持了它们在体内形成所需的时间可能更长的可能性
维拉·加内什·耶拉（Veera Ganesh Yerra）：撰写——审稿与编辑、撰写——原始草稿、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、项目管理、方法学设计、研究实施、经费获取、数据分析、概念构思。阿帕尔娜·加瓦拉（Aparna Gavara）：撰写——审稿与编辑、撰写——原始草稿、方法学设计、研究实施、数据分析。凯沙夫·拉杰·鲍德尔（Keshav Raj Paudel）：撰写——审稿与编辑、验证、方法学设计、研究实施。马尼什·库马尔·琼加尔（Manish Kumar Jeengar）：撰写——审稿
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图表使用Biorender.com创建。作者感谢GITAM（被认定为大学）和GITAM药学院通过GITAM新教师种子基金（G-NSG）（参考编号：F·No 2025/0052）为VGY提供的研究和行政支持。
