《Lung Cancer》：Final overall survival analysis of the APPLE study: atezolizumab and platinum-pemetrexed with or without bevacizumab for metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer
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：背景：III期APPLE试验评估了在晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，在阿替利珠单抗联合卡铂加培美曲塞（APP）基础上加用贝伐珠单抗的疗效。在此报告该试验随访3.5年的长期结果。方法：晚期非鳞NSCLC患者按1:1随机接受APP或APP联合贝伐珠单抗
：背景：III期APPLE试验评估了在晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，在阿替利珠单抗联合卡铂加培美曲塞（APP）基础上加用贝伐珠单抗的疗效。在此报告该试验随访3.5年的长期结果。方法：晚期非鳞NSCLC患者按1:1随机接受APP或APP联合贝伐珠单抗（APPB）治疗。分层因素包括临床分期、驱动致癌基因和PD-L1表达。终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。结果：共纳入412例患者；1例被排除在意向治疗（ITT）人群外。剩余患者中，287例归为驱动致癌基因阴性，124例归为驱动致癌基因阳性。更新的中位OS在APPB组为28.0个月，APP组为25.7个月，风险比（HR）为0.88（95%置信区间[CI]，0.70–1.10）。在驱动致癌基因阴性人群中，APPB组中位OS为27.6个月，APP组为27.8个月（HR 0.96 [95% CI, 0.73–1.27]）；在驱动致癌基因阳性人群中，相应数值分别为28.0个月和20.8个月（HR 0.71 [95% CI, 0.47–1.08]）。安全性特征与早期分析相比未发生变化。结论：在APP基础上加用贝伐珠单抗未能改善晚期非鳞NSCLC患者的总生存期。在驱动致癌基因阳性亚组中观察到贝伐珠单抗组有利的总生存期趋势，凸显了其作为分子靶向治疗失败患者治疗选择的潜力。
研究背景与目的
程序性死亡受体-1（PD-1）或其配体PD-L1抑制剂联合铂类化疗已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案，但耐药性的产生限制了其长期获益。贝伐珠单抗作为一种针对血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，除具有抗血管生成作用外，还被发现可通过肿瘤血管正常化、增加T细胞浸润等机制诱导抗肿瘤免疫反应。基于此，由九州大学研究生院医学科学研究院等机构的研究人员开展的APPLE研究（jRCT2080224500），旨在评估在阿替利珠单抗联合卡铂-培美曲塞（APP）方案中加入贝伐珠单抗，对晚期非鳞NSCLC患者的疗效与安全性。该研究的最终总生存期分析结果发表在《Lung Cancer》期刊上。
关键技术方法
本研究为一项在日本37家中心开展的开放标签III期临床试验。研究对象为未经治疗的驱动致癌基因阴性或接受过至少一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的驱动致癌基因阳性晚期非鳞NSCLC患者。患者按1:1比例随机分配至阿替利珠单抗联合卡铂-培美曲塞（APP）组或APP联合贝伐珠单抗（APPB）组。主要分层因素包括临床分期、驱动遗传改变（EGFR、ALK、ROS1或BRAF突变阳性与否）及PD-L1肿瘤比例评分（TPS）。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）和安全性。统计分析基于意向治疗（ITT）人群，采用Cox比例风险模型计算风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。
研究结果
1. 患者特征
在2019年1月20日至2020年8月12日期间，共纳入412例患者。排除1例违反药物临床试验质量管理规范（GCP）的患者后，ITT人群共411例，其中APP组205例，APPB组206例。两组基线特征均衡。
2. 疗效
在截至2024年3月31日的最终分析中，APP组和APPB组分别有75%和71%的患者死亡。ITT人群的中位总生存期（OS）在APPB组为28.0个月，APP组为25.7个月（HR=0.88，95%CI 0.70–1.10）。亚组分析显示，在驱动致癌基因阴性人群中，两组的OS几乎重叠（APP组27.8个月 vs APPB组27.6个月，HR=0.96）；而在驱动致癌基因阳性人群中，APPB组显示出延长OS的趋势（28.0个月 vs 20.8个月，HR=0.71）。对于敏感EGFR突变阳性人群，APPB组的中位OS亦长于APP组（27.7个月 vs 20.5个月，HR=0.79）。
在无进展生存期（PFS）方面，ITT人群的PFS无显著差异（APP组7.7个月 vs APPB组9.6个月，HR=0.90）。但在驱动致癌基因阳性人群中，APPB组的中位PFS显著优于APP组（9.7个月 vs 5.8个月，HR=0.62），敏感EGFR突变阳性人群亦呈现类似趋势（9.7个月 vs 5.9个月，HR=0.65）。
3. 后续治疗
两组约80%的患者接受了首次后续抗癌治疗，约48%的患者接受了第二次后续治疗，表明患者在疾病进展后仍有较多的治疗选择。
4. 安全性
长期随访期间，安全性特征与此前报告一致，未出现新的安全性信号。APPB组的治疗相关死亡发生率略高（2.4% vs 0.5%），主要与贝伐珠单抗相关的肺出血和胃肠道穿孔有关。
结论与讨论
研究人员总结认为，对于晚期非鳞NSCLC患者，在阿替利珠单抗联合铂类-培美曲塞基础上加用贝伐珠单抗并未改善ITT人群的总生存期。然而，在驱动致癌基因阳性亚组（特别是既往TKI治疗失败的EGFR突变患者）中，四药联合方案显示出延长PFS和OS的积极趋势。这一发现与近期ORIENT-31、ATTLAS等研究的结论相呼应，提示含铂双药化疗联合免疫检查点抑制剂（ICI）和抗血管生成药物，仍是TKI治疗失败后EGFR突变阳性患者的重要治疗策略。此外，本研究提供了日本患者接受该联合方案长期随访的数据，证实了其在特定人群中的潜在临床应用价值，但受限于样本量和单国别设计，相关结论仍需谨慎解读。
