核Accumbens Core内ΔFOSB是雌激素撤退后雌性小鼠焦虑增加而非社交动机降低所必需的

《Genes, Brain and Behavior》：?FOSB in the Nucleus Accumbens Core Is Required for Increased Anxiety, but Not Decreased Social Motivation, Following Estrogen Withdrawal in Female Mice

　　

在怀孕期间，雌激素水平显著升高，但在分娩后迅速降至产前水平，并持续到排卵恢复。这种“产后雌激素撤退”状态被认为与人类和啮齿动物的脑和行为变化有关。先前的研究表明，在激素模拟假孕（HSP）后，雌性小鼠表现出焦虑样行为增加和社交动机降低。此外，这些行为变化与伏隔核核心区（NAcC）中ΔFOSB（一种与稳定长期可塑性相关的转录因子）的增加同时发生。为了测试ΔFOSB的增加是否这些行为变化所必需的，研究人员使用了病毒介导的基因转移方法，在HSP期间阻止NAcC中的ΔFOSB介导的转录，发现这减少了雌激素撤退雌性小鼠的高焦虑行为表型。然而，阻止ΔFOSB介导的转录对社交动机几乎没有影响。总之，这些结果表明，产后雌激素撤退增加了NAc核心区的ΔFOSB，从而影响雌激素撤退后的焦虑样行为，但不影响社交动机。

研究人员针对产后雌激素撤退引发的神经机制问题展开了深入研究。产后阶段女性面临着情绪障碍的风险增加，其中雌激素水平的剧烈波动被认为是关键因素之一。尽管已有研究建立了激素模拟假孕（HSP）模型来模拟这一过程，并观察到雌性小鼠在雌激素撤退后出现焦虑样行为增加及社交动机降低的现象，且这些变化与伏隔核核心区（NAcC）中转录因子ΔFOSB的积累相关，但ΔFOSB在此过程中的具体因果关系尚不明确。为了阐明ΔFOSB在NAcC中是否直接导致这些行为改变，研究人员开展了实验，相关成果发表在《Genes, Brain and Behavior》。

研究采用了成年雌性C57BL/6小鼠作为实验对象，分为焦虑行为测试组（n=36）和社交动机测试组（n=28）。关键技术方法包括：1. 手术操作：对小鼠进行双侧卵巢切除术（OVX），并在恢复后进行立体定位注射，将腺相关病毒（AAV）载体（表达ΔJUND与GFP融合蛋白或仅表达GFP对照）靶向递送至NAcC，以抑制ΔFOSB介导的转录。2. 动物模型构建：实施激素模拟假孕（HSP）方案，通过每日皮下注射不同剂量的苯甲酸雌二醇和孕酮，随后一组给予载体注射模拟产后雌激素撤退（Withdrawn），另一组继续给予高剂量雌激素（Sustained）。3. 行为学评估：在HSP第25天，利用高架十字迷宫（EPM）和旷场实验（OF）评估焦虑样行为，利用双选择社交偏好实验评估社交动机。4. 组织学验证：实验结束后通过免疫组织化学染色观察GFP表达，确认病毒注射位点和转染效率，并采用统计学分析处理数据。

研究结果如下：

1. 1.
   注射位点验证：通过免疫组化确认病毒主要在NAcC区域表达，排除转染不完全或位置偏差的个体后，焦虑组纳入29只，社交动机组纳入24只进行分析。
2. 2.
   高架十字迷宫实验：病毒条件与激素条件对趋触性行为差异得分存在显著交互作用。事后检验显示，接受对照病毒（GFP）的雌激素撤退小鼠（GFP-Withdrawn）在闭合臂停留时间显著更长，表现出高焦虑；而接受ΔJUND病毒抑制ΔFOSB转录的撤退小鼠（JUND-Withdrawn）在开放臂停留时间显著多于GFP-Withdrawn组，其焦虑水平显著降低。维持高雌激素组间无显著差异。
3. 3.
   旷场实验：同样观察到病毒与激素条件的显著交互作用。JUND-Withdrawn组在场地中心区域停留时间显著多于GFP-Withdrawn组，表明抑制ΔFOSB转录缓解了撤退诱导的焦虑。两组间的平均速度及移动距离无统计学差异，排除了运动能力干扰。
4. 4.
   社交动机实验：在大多数指标上，包括社交探究偏好、在社交侧或非社交侧停留时间、在社交刺激附近停留时间，病毒与激素条件均无显著交互作用或主效应。唯一的显著交互作用出现在“非社交刺激附近停留时间”：GFP-Withdrawn组比GFP-Sustained组花费更多时间在非社交刺激附近，而JUND-Withdrawn组则比GFP-Withdrawn组花费更少时间在此区域。

讨论部分指出，本研究首次证明NAcC中ΔFOSB的增加与产后雌激素撤退模型中的焦虑样行为增加存在因果关系。通过在HSP期间阻断NAcC中的ΔFOSB介导转录，逆转了雌激素撤退雌性小鼠的高焦虑表型，这表明ΔFOSB介导的转录对于产后雌激素撤退后焦虑样行为的长期神经可塑性改变是必要的。值得注意的是，这种效应具有特异性，因为操纵ΔFOSB并未显著影响社交动机，这提示雌激素撤退导致的社交动机降低可能由NAcC之外的其他神经环路或分子机制介导。此外，研究讨论了ΔFOSB在适应性与病理性焦虑中的双重角色，以及实验中社交刺激的新颖性可能对结果产生的影响。结论重申：产后雌激素撤退导致NAcC内ΔFOSB积累，这一过程是诱发焦虑样行为的关键神经机制，但并非社交动机改变的原因。