当部分加起来并不等于整体时：血管状态评分及其成分在高血压识别中的作用——非洲PREDICT研究

《Journal of Human Hypertension》：When the sum isn’t the whole - The vascular status score and its components in hypertension identification: The African PREDICT study

　　摘要
血管健康状况评分（VSS）是一种新兴的综合指标，通过整合脉波速度（PWV）、增强指数（AIx）和颈动脉内中膜厚度（cIMT）来研究早期血管变化。尽管先前的研究已经将VSS与炎症和代谢功能障碍联系起来，但其与高血压的关联尚未得到充分探讨。本研究比较了VSS及其各个组成部分在识别高血压方面的能力，无论患者的表型如何。我们纳入了1,019名20至30岁的南非成年人作为研究对象。这些参与者来自一个社区为基础的队列。研究人员测量了他们的办公室血压和动态血压，并根据2024年欧洲心脏病学会（ESC）指南定义了高血压的表型。随后评估了颈动脉-股动脉脉波速度、AIx和cIMT，并将这些指标结合起来计算出综合的VSS评分。通过接收者操作特征（ROC）分析确定了VSS及其各个组成部分在正常血压和高血压分类中的最佳临界值，并调整了相关协变量的影响。在所研究的指标中，只有PWV在识别不同类型高血压时表现出了一致的敏感性和特异性。VSS评分高于某个阈值时，显著增加了隐匿性高血压、持续性高血压和白大衣高血压的风险（比值比在1.74到2.35之间，所有P值均小于0.05），而仅有PWV能够准确识别出隐匿性和持续性高血压（比值比为2.25至2.70，所有P值均小于0.01）。AIx和cIMT并未达到类似的诊断效用。尽管综合血管指数具有潜力，但在检测年轻人高血压方面，PWV的表现优于VSS及其其他组成部分。这些发现表明，PWV可能是识别年轻人早期高血压最可靠的生物标志物。

引言
心血管疾病（CVD）仍然是全球早死的主要原因，也是南非死亡率的主要因素[1, 2]。高血压（HT）是最常见且可改变的心血管疾病风险因素，在南非年轻人中越来越普遍，许多人在出现血管功能障碍或器官损害之前并未被诊断出来[3, 4, 5]。因此，早期和准确地识别高血压前的血管改变是一个重要的临床优先事项[6]。
尽管传统的风险模型（如弗雷明汉风险评分和汇总队列方程）被广泛使用，但它们主要估计长期动脉粥样硬化疾病的风险，在非洲人群中的预测效果往往不佳。这些模型的有限通用性和预测准确性凸显了需要直接评估血管健康状况并捕捉高血压潜在病理生理变化的替代或补充工具的必要性[7]，特别是那些能够识别年轻人中最为普遍且可改变的心血管危险因素——高血压的工具。
高血压被认为是一种异质性疾病，包括不同的表型：持续性高血压（SHT）、隐匿性高血压（MHT）和白大衣高血压（WCHT），每种表型都由不同的办公室血压和动态血压模式定义[8]。这些表型不仅在血压表现上有所不同，而且在血管特征和心血管结局方面也有所差异：持续性和隐匿性高血压与更高的血管风险相关，而白大衣高血压的血管负担相对较轻但呈进行性发展趋势。这种异质性强调了血管标志物和/或生物标志物在全面风险分层和识别中的重要性[9]。
高血压表型的异质性凸显了需要针对这一人群特点改进风险分层策略的必要性。非侵入性的血管生物标志物（如脉波速度（PWV）、增强指数（AIx）和颈动脉内中膜厚度（cIMT）分别反映了动脉硬度的关键病理生理方面[10, 11, 12, 13, 14, 15, 16]。然而，每个标志物仅能捕捉血管健康的单一维度，将它们结合起来可能提供更全面的诊断和表型分析。
一项基于斯堪的纳维亚队列的研究提出了一种综合血管健康状况评分（VSS），将PWV、AIx和cIMT的测量结果整合为一个统一的指标[17, 18, 19]。Petterson-Pablo及其同事报告称，VSS可能能够在代谢变化之前检测到血管的功能性改变[17, 18, 19]。这表明有可能通过非侵入性方法早期识别高血压，而无需使用传统的血脂、血糖和炎症指标。来自该斯堪的纳维亚队列的初步证据表明，VSS可能能够在代谢或炎症变化之前检测到亚临床血管功能障碍，使其成为一种有前景的非侵入性血管风险检测工具，无论患者的表型如何。鉴于南非多样的人口背景下影响心血管风险的独特遗传、环境和社会经济因素，评估这种综合指标既及时又具有临床意义。然而，目前尚不清楚VSS是否比其各个组成部分能更准确地识别南非年轻人的高血压及其表型。

方法
本研究是“非洲心血管疾病和高血压早期检测与识别前瞻性研究”（African-PREDICT）的一部分[20]。参与者招募来自南非西北省的Potchefstroom地区及其周边地区。研究人员筛选了20至30岁、看似健康的年轻人，以确定他们是否符合研究纳入标准。具体的排除标准包括平均收缩压达到140毫米汞柱和/或舒张压达到90毫米汞柱及以上，以及人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、既往慢性疾病诊断、怀孕或哺乳等情况[20, 21]。
本研究纳入了African-PREDICT研究基线阶段收集的横断面数据（n=1,202）。排除了那些办公室血压数据不完整或缺失、24小时血压数据不完整、PWV数据不完整或cIMT数据不完整的参与者（n=183），因此最终共有1,019名参与者纳入后续分析。本研究符合《赫尔辛基宣言》（2008年）、南非卫生研究人类参与者文件（2024年修订版）以及西北大学（NWU-00001-12-A1）的卫生研究伦理委员会要求。African-PREDICT研究已注册在临床试验注册库中（NCT03292094）。所有程序均向参与者进行了详细解释，并在测量前获得了书面同意[20]。

问卷调查和一般人口统计信息
参与者在经过培训的研究人员的帮助下完成了人口统计和健康问卷调查，收集了年龄、性别、种族、吸烟习惯、饮酒情况以及药物使用情况等数据。由于该人群中大量年轻女性使用避孕措施[22]（这已知会影响血管健康和血压[23]），因此在统计分析中考虑了避孕情况。参与者的社会经济地位（SES）根据一般健康问卷中的三个类别确定：技能水平、教育和家庭收入。每个类别都被赋予了特定的分数，总分数用于将参与者分类为低SES、中等SES或高SES[21]。重要的是，SES被视为一个协变量，因为它通过压力、不良饮食、肥胖和有限的医疗保健等因素影响血管健康，尤其是在南非这种不平等和流行病转变的情况下[24]。

人体测量
所有人体测量均由经过培训的研究助理按照ISAK（国际人体测量学促进协会）制定的指南[25]进行三次测量。身高（米）使用SECA 213测高仪（SECA，德国汉堡），体重（千克）使用SECA 813电子秤（SECA，德国汉堡），腰围（厘米）使用Lufkin钢制测量带（W606PM；Lufkin，美国Apex）。体质量指数（BMI）计算公式为：体重（千克）/ 身高（米2）[20]。

心血管测量
办公室血压
使用Dinamap? Procare 100设备（GE Medical Systems，美国密尔沃基）和GE Critikon无乳胶袖带（中号和大号）测量血压。参与者保持坐姿，分别在两条手臂上以5分钟间隔进行两次测量。测量收缩压（SBP）和舒张压（DBP），随后计算平均动脉压（MAP）和脉压（PP）[20]。所有后续分析均使用两次测量的平均值。

24小时动态血压
使用CardioXplore设备（Meditech，匈牙利布达佩斯）收集24小时血压数据，设定在白天每30分钟测量一次（从06:00到22:00），夜间每小时测量一次（从22:00到06:00），未成功的测量会自动重复。将ABPM袖带佩戴在参与者的非主导手臂上，并确保袖带尺寸合适。只有24小时血压测量有效率超过70%的参与者才被纳入分析，以确保有足够的数据进行分析。

定义血压表型
虽然参与者在随访前一周至十天内被筛查为正常血压，但进一步的血压和临床检测显示有多例未被诊断的高血压病例。高血压的ABPM血压状态定义如下：24小时ABPM血压状态（SBP≥130毫米汞柱；DBP≥80毫米汞柱），夜间ABPM血压状态（SBP≥120毫米汞柱；DBP≥70毫米汞柱），以及日间ABPM血压状态（SBP≥135毫米汞柱；DBP≥85毫米汞柱）[8]。如果参与者在办公室血压（SBP≥140毫米汞柱；DBP≥90毫米汞柱）且总体ABPM血压状态也符合高血压标准（如上所述），则被诊断为持续性高血压（SHT）；如果参与者在办公室血压正常（SBP≤129毫米汞柱；DBP≤79毫米汞柱），但在24小时ABPM中血压升高（SBP≥140毫米汞柱；DBP≥90毫米汞柱），则被诊断为白大衣高血压（WCHT）；如果参与者在办公室血压正常（SBP≤139毫米汞柱；DBP≤89毫米汞柱），但在24小时ABPM中血压升高（SBP≥140毫米汞柱；DBP≥90毫米汞柱），则被诊断为隐匿性高血压（MHT）。对于本研究，如果参与者在办公室血压和24小时ABPM测量中均处于高血压范围内，也将他们归类为全因性高血压。

脉波速度和增强指数
使用Sphygmocor? XCEL设备（AtCor Medical Pty. Ltd.，澳大利亚悉尼）进行脉波分析，并在参与者仰卧状态下测量颈动脉-股动脉脉波速度（PWV）。通过将上臂袖带放置在右臂上来进行脉波分析，并通过通用传递函数估计AIx[20]。对于颈动脉-股动脉PWV的测量，将袖带环绕参与者的右大腿以捕捉股动脉波形，同时通过压平法测量右颈动脉波形。测量从颈动脉脉搏到上股动脉袖带的直接距离（传输距离法），然后使用该距离的80%来表示脉波传播距离[26]。如果两次测量结果相差超过0.5米/秒，则重复测量[20]。分析中使用两次最接近的结果的平均值。

颈动脉内中膜厚度
使用通用电气Vivid E9超声设备（GE Vingmed Ultrasound A/S，挪威Horten）进行测量，操作由经过培训的超声技师完成。使用专用软件（Carotid Analyzer for Research v.6，Medical Imaging Applications，美国Coralville）离线处理图像。测量了左右两侧颈动脉内中膜的厚度[27]。记录了每侧颈动脉的三个最佳角度，并据此计算平均厚度[20]。在本研究中，使用了左右两侧近端和远端壁测量的平均值。

VSS评分的合成
将PWV、AIx和cIMT的数据转换为z分数，即为每个变量生成一个z分数。然后根据PWV、AIx和cIMT测量值的三分位数将这些z分数分类到VSS中[19]。每个类别分配了一个数字，0对应最低类别，每增加一个类别增加1分。将VSS分为三个三分位数，以便观察动脉树变化过程中的血管状况变化以及每个三分位数中的血压表型分布。评分范围因此为0-3分（基于中位数的评分）和0-6分（基于三分位的评分），其中第三三分位表示血管状况最差（表现为较高的脉搏波速度（PWV）、颈动脉内径（AIx）和颈动脉内膜中层厚度（cIMT）[19]。Blood and/or serum sampling and biochemical analysis Basic serum analyses were done to determine the levels of C-reactive protein (high sensitivity), γ-glutamyl transferase (GGT), triglycerides, high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and total cholesterol (TC) by using the Cobas Integra 400plus (Roche, Basel Switzerland). Glucose levels were determined in sodium fluoride plasma samples using the Cobas Integra 400plus (Roche, Basel Switzerland). Serum Cotinine levels were determined by applying the Chemiluminescence method to the Immulite (Siemens, Erlangen, Germany). Serum Insulin levels were determined by means of the Electrochemiluminescence method on the E411 (Roche, Basel Switzerland). The homeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), indicating sub-clinical insulin resistance, was determined by using the following calculation method: \(\frac{{Glucose}\left(\frac{{mmol}}{L}\right)\times {Insulin}\left(\right.\frac{\mu U}{{l}^{-8}}}{22.5}\) [20].Statistical analysis All statistical analyses were performed by using IBM? SPSS? Statistics version 28 software (IBM Corporation; Armonk, New York, USA. Descriptive comparisons were expressed across tertiles of the VSS to enable stratification of subclinical vascular changes that may precede overt hypertension and to maintain balanced baseline group sizes. Categorical variables were summarized as frequencies and percentages and compared using the Chi-square test. Continuous variables were presented as mean?±?standard deviation for normally distributed data or as median (interquartile range) for skewed data, with distributional normality assessed using the Shapiro-Wilk test. Between-group comparisons were performed using one-way analysis of variance (ANOVA) or the Kruskal-Wallis test, as appropriate. Bonferroni post hoc corrections were applied to account for multiple comparisons. Nonparametric receiver operating characteristic (ROC) analyses were used to determine optimal cut points for the composite VSS and its components (PWV, AIx, and cIMT) in identifying each hypertension phenotype. Adjusted odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) were derived from logistic regression models to evaluate the likelihood of detecting hypertension at each estimated cut point. Covariates entered into all regression models included age, sex, ethnicity, SES, WC, MAP (supine, SphygmoCor), hs-CRP, total cholesterol, and self-reported smoking and alcohol use. As the primary vascular measures (PWV, AIx, cIMT and the combined VSS) are influenced by demographic, socioeconomic, and cardiometabolic factors, and controlling for these parameters ensures more accurate effect estimates [28]. Adjusting logistic regression PWV, AIX, cIMT, and VSS is standard to isolate their unique associations while minimizing confounding bias. These vascular measures are influenced by demographic, socioeconomic, and cardiometabolic factors, and controlling for them ensures more accurate effect estimates. Age strongly predicts arterial stiffening (PWV/AIX) and cIMT via collagen deposition and elastin loss; sex differences arise from hormonal effects (estrogen protects pre-menopause), while ethnicity captures genetic/environmental variations, like higher PWV in Black South Africans [29,30,31]. These are non-modifiable but potent confounders. As mentioned, we also adjusted for SES, as lower socioeconomic status correlates with higher hypertension/PWV through stress, poor diet, and healthcare access disparities, prominent in South Africa [24, 32]. Anthropometric/hemodynamic (WC, MAP supine SphygmoCor) were included, as WC reflects visceral adiposity driving endothelial dysfunction/cIMT; mean arterial pressure directly affects shear stress and PWV, requiring adjustment to avoid overestimation. Inflammatory/lipid (hs-CRP, total cholesterol), specifically hs-CRP indicated low-grade inflammation promoting atherosclerosis/cIMT, while cholesterol contributes to plaque formation, confounding vascular scores, therefore justifying baseline adjustment [33, 34]. Lifestyle factors especially smoking and alcohol use were included as smoking accelerates PWV/cIMT via oxidative stress/vasoconstriction, and alcohol has dose-dependent vascular effects, both needing control for residual confounding [35, 36]. Sensitivity analysis was conducted to assess the influence of contraceptive use among women (n?=?226) on model outcomes; inclusion of this variable showed no significant effect, and these participants were therefore retained in all analyses. Two-tailed tests were applied throughout, with statistical significance set at P?**优势与局限性**：
这一针对年轻人的无创高血压风险预测模型具有高度创新性，据我们所知，这是首次在南非人群中探索使用VSS来识别新发高血压的研究。此外，南非人群的生活方式特征与瑞典人群存在差异（VSS评分的最初开发背景即为瑞典人群）。我们相对较大的样本规模以及可靠的测量指标（尤其是测量血压和定义高血压表型的金标准——动态血压监测ABPM）和动脉硬度指标（PWV），为未来的研究奠定了基础。尽管PWV在识别这一年轻人群的高血压表型方面展示了出色的无创诊断能力，但其临床应用可能会受到设备成本和可获取性的限制，尤其是在资源有限的地区（如南非）。虽然无创颈动脉-股动脉PWV设备越来越普及，但需要专门的培训和投入，这可能会限制其在初级保健中的常规使用。未来的研究应评估更具成本效益的替代方案或实施策略，以拓宽PWV作为高血压和心血管疾病（CVD）风险早期指标的应用范围。
横截面研究设计限制了确定因果关系的能力，研究结果可能无法代表整个南非人群，因为参与者仅来自西北省的一个特定地区。此外，由于当前研究是横截面的，我们无法对得出的临界值提出任何临床建议或认可。不过，“African-PREDICT”是一项正在进行的纵向研究，后续调查可以验证这些发现，并在不同人群中评估这些临界值和观察结果——由于我们的研究仅包括了南非某一特定地区的两个种族群体，因此无法进行外推。不过，我们的PWV发现可能适用于其他具有类似心血管代谢风险的年轻人群（20-30岁），尤其是那些正处于流行病学转变阶段的群体（如城市化的非洲和南亚人群[53]）。我们的社区基础队列与类似“DAWN-Japan”研究（PWV能够预测年轻成人高血压的研究[54]）的人口统计特征相似。不过，普遍性可能受到区域因素的影响，例如黑人非洲人与白人或亚洲人相比基线PWV较高，这可能是由遗传/环境因素、城市生活方式和医疗设施的可及性造成的。因此，我们的发现对撒哈拉以南非洲和全球移民群体具有高度相关性，但在更偏远的/低社会经济地位（SES）和/或非撒哈拉以南非洲人群中仍需进一步验证。在可进行动态血压监测的情况下（即血压测得可行的情况下），特定表型（如持续型/隐匿型高血压）的表现应具有普遍性，因为PWV能够普遍反映成年早期的动脉硬化状况。未来的研究应评估VSS在临床状况较差的人群（如已患有CVD的个体）中的有效性，因为在这些人群中，PWV可能更能识别血管的结构和/或功能异常，并对心血管风险进行分层。

**结论**：
颈动脉-股动脉脉搏波速度（PWV）在识别未诊断的高血压方面优于综合VSS评分，无论属于哪种高血压类型。鉴于高血压前的血管变化可能是功能性而非结构性的，PWV是评估年轻人血管状况时的一个有价值的指标。在我们的研究中，PWV作为动脉硬度的指标优于AIx、cIMT或综合VSS评分，在早期识别年轻人高血压表型方面表现更佳。其作为直接测量动脉硬度的生理基础支持了其作为预测性生物标志物的临床价值，应优先用于高血压筛查和心血管风险评估。然而，在假设综合评分（如VSS）必然能提高预测准确性时需谨慎。未经严格验证的情况下，综合评分可能不会优于其各个独立组成部分，尤其是在更健康的人群中。

**总结表**：
- **关于该主题的已知信息**：
- 血管状态评分（VSS）结合了脉搏波速度（PWV）、增强指数（AIx）和颈动脉内膜-中层厚度（cIMT）来评估血管变化。VSS可以检测代谢变化中的亚临床血管功能障碍，但其在高血压中的作用尚不明确。
- 不同类型的高血压（持续型、隐匿型、白大衣型）具有不同的血管风险，需要依赖PWV（动脉硬度）、AIx（波反射）和cIMT（动脉粥样硬化）等早期生物标志物。
- PWV、AIx和cIMT分别与高血压和CVD风险相关，但它们之间存在相互依赖性。
- **本研究的新发现**：
- 单独使用PWV在检测南非年轻成年人所有类型高血压的敏感性/特异性方面均优于VSS、AIx和cIMT，因为它能够直接捕捉到早期血管功能硬化和综合评分无法识别的累积性动脉应力。
- PWV水平升高会轻微增加患病风险，但PWV能够独立识别持续型、隐匿型和白大衣型高血压，有助于在出现明显心血管损伤之前检测出这些类型的高血压，从而突出PWV在年轻人中的临床应用价值，减少长期并发症风险。
- 建议在年轻人中优先考虑使用PWV而非综合评分，并通过未来的纵向研究来验证其在表型转变和CVD预测中的效果。