《Journal of Medical Virology》：Hepatitis C Virus and Type 2 Diabetes: Mechanisms, Clinical Impact, and Post-DAA Management
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尽管直接抗病毒药物（DAA）疗法取得了进展，丙型肝炎病毒（HCV）感染仍然是全球主要的健康负担。除肝硬化、肝细胞癌（HCC）等肝脏并发症外，HCV已被证实与代谢紊乱，特别是2型糖尿病（T2DM）密切相关。流行病学证据表明，HCV感染者的糖尿病患病率更高，且存在
尽管直接抗病毒药物（DAA）疗法取得了进展，丙型肝炎病毒（HCV）感染仍然是全球主要的健康负担。除肝硬化、肝细胞癌（HCC）等肝脏并发症外，HCV已被证实与代谢紊乱，特别是2型糖尿病（T2DM）密切相关。流行病学证据表明，HCV感染者的糖尿病患病率更高，且存在地区和人群差异。从机制上看，HCV通过多种途径诱导胰岛素抵抗（IR），包括病毒蛋白直接干扰胰岛素信号传导、氧化应激、细胞因子失衡、脂质代谢紊乱以及胰腺β细胞功能障碍。T2DM又通过加速纤维化进程、增加HCC风险、提高全因死亡率，进一步恶化HCV感染者的预后。重要的是，通过DAA清除HCV可改善IR、降低糖尿病发病率、减少心血管风险。针对病毒清除和血糖控制采取综合预防和管理策略，对于优化患者结局至关重要。本综述旨在将机制见解与临床证据联系起来，为改善HCV相关代谢性疾病的临床结局提供策略参考。
1 引言
丙型肝炎病毒（HCV）是一种有包膜的正链RNA病毒。尽管2014年以来直接抗病毒药物（DAA）获批及全球消除肝炎目标的设立推动了进展，但HCV感染及其相关疾病（包括代谢紊乱）的负担仍然存在。大量证据表明，HCV感染者，特别是慢性感染者的2型糖尿病（T2DM）发病率显著高于非感染者，并且在不同地域和人种中存在差异。同时，T2DM患者中HCV感染的患病率也更高。这种双向关联提示两者之间存在复杂的相互作用。本综述旨在探讨HCV感染与糖尿病之间的相互关系，审视HCV如何诱导IR的潜在机制，分析DAA改善丙型肝炎患者代谢并发症的相关数据，并提出综合预防和管理策略。
2 T2DM对丙型肝炎疾病结局的影响
2型糖尿病对慢性丙型肝炎的疾病进展有不利影响。T2DM本身是代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）和代谢性脂肪性肝炎（MASH）的已知风险因素，可导致肝纤维化、肝硬化和HCC。在HCV感染中，糖尿病会加速肝纤维化和肝硬化的进程，从感染早期即开始，导致氧化应激、炎症和肿瘤发生。与非糖尿病慢性丙型肝炎患者相比，合并糖尿病的患者发生失代偿性肝硬化的风险增加。糖尿病的存在还与更晚期的肝纤维化、肝硬化阶段显著相关。此外，糖尿病独立于肝硬化、饮酒等其他主要风险因素，将HCC风险提高2-3倍。大型回顾性研究显示，在HCV感染后接受DAA治疗的肝硬化患者中，糖尿病会增加新发HCC和HCC复发的风险。更重要的是，糖尿病不仅增加HCV感染者发生HCC的风险，也增加伴有或不伴有HCC患者的全因死亡率。图1展示了HCV感染、IR、T2DM和肝病进展之间的双向关系与恶性循环。
3 丙型肝炎患者发生T2DM的风险因素
已识别出若干预测丙型肝炎患者发生糖尿病的风险因素，包括年龄较大、男性、种族、糖尿病家族史、特定基因型、肝硬化、抗病毒治疗无应答以及低白蛋白水平。美国的一项基于人群的研究表明，40岁或以上的HCV感染者发生T2DM的几率是非感染者的三倍以上。在慢性病毒性肝炎患者中，男性和肝硬化是发生T2DM的独立风险因素。此外，有糖尿病家族史的HCV患者，糖尿病患病率更高。HCV基因型与IR的关联较为复杂，存在相互矛盾的研究结果。日本队列显示基因2型比基因1型的糖尿病患病率更高，而意大利队列则相反，认为基因1型与更频繁的代谢综合征和更高的细胞因子信号抑制因子3（SOCS-3）基因表达相关。澳大利亚队列则发现基因3型患者的稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）值显著低于其他基因型。抗病毒治疗无应答者更可能发生T2DM和IR。反之，达到持续病毒学应答（SVR）可降低发生糖尿病的风险，美国一项大型队列研究显示，在平均随访3.7年后，达到SVR的患者发生T2DM的风险显著低于治疗失败者。一项随机对照试验也表明，通过HCV治疗达到SVR可预防非糖尿病的慢性HCV患者发生新发IR。
4 胰岛素信号通路概述
胰岛素信号通路始于同源二聚体酪氨酸激酶胰岛素受体的激活，其磷酸化胰岛素受体底物（IRS），进而激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT通路。该通路促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT-4）囊泡向质膜转运，从而增强葡萄糖摄取。胰岛素抵抗是胰岛素信号通路的紊乱，已被证明会降低肝脏、骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖摄取。
5 HCV诱导IR的机制见解
IR水平升高是HCV感染相关糖尿病发生的关键因素。HCV引发的剧烈炎症反应被认为是慢性HCV感染者发生肝脏和外周IR的关键因素，这主要归因于其对胰岛素信号通路的破坏和对胰腺β细胞的直接影响。清除HCV感染已被证明可改善IR和β细胞功能，并恢复胰岛素受体底物-1（IRS-1）和IRS-2的肝脏表达。现有文献表明，HCV感染的肝脏可能产生增强IR的介质，影响包括骨骼肌和脂肪组织在内的肝外部位。图2展示了HCV感染破坏胰岛素信号通路的几种机制。
5.1 HCV蛋白的直接作用
在HCV感染的肝细胞中，HCV蛋白，主要是NS5A和核心蛋白，可直接破坏胰岛素信号。NS5A诱导IRS-1在抑制性丝氨酸307位点（Ser307）发生磷酸化，导致下游靶点如Akt、FoxO1和糖原合酶激酶3β（GSK3β）的活化减少。而HCV核心蛋白则通过多种机制驱动IR：增加SOCS-3表达，引发IRS-1和IRS-2的泛素化和蛋白酶体降解；通过下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和上调SOCS-7（基因3a型）或激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路（基因1b型）促进IRS-1降解；以及激活JNK和PI3K通路，导致IRS-1 Ser312和Akt Ser473的磷酸化增加，从而抑制肝细胞的葡萄糖摄取。同时，HCV核心蛋白阻断Akt介导的FoxO1 Ser256磷酸化及其核输出，损害FoxO1与14-3-3的相互作用，减少叉头框蛋白A2（FoxA2）的核积聚，从而增加葡萄糖-6-磷酸酶表达，同时降低脂质处理功能如微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）活性和载脂蛋白B（ApoB）分泌。
5.2 氧化应激
氧化应激是HCV相关IR的主要贡献者之一。HCV感染中，包括核心、E1、E2、NS3、NS4B和NS5A在内的几种病毒蛋白通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶和破坏线粒体功能来增强氧化应激，导致活性氧（ROS）和活性氮（RNS）产生增加以及抗氧化反应改变。这些氧化变化激活应激反应信号通路，如核因子-κB（NF-κB）通路，上调感染肝细胞中炎症细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-8（IL-8）的表达。此外，NS5A驱动的线粒体ROS也激活JNK，增加FoxO1的核积聚，并增强糖异生基因的转录。
5.3 干扰素
在HCV感染期间，I型和III型干扰素（IFN）在先天免疫应答早期产生，激活JAK-STAT通路并诱导干扰素刺激基因（ISG）。随后是II型IFN驱动的适应性免疫应答，其特征是HCV特异性T细胞介导的细胞毒性。当病毒清除失败时，持续的I型和III型IFN信号传导导致慢性肝脏炎症和肝炎。IFN，特别是IFN-α、IFN-β和IFN-γ，也影响代谢调节。JAK-STAT通路的激活诱导SOCS蛋白，干扰IRS-1信号传导并损害胰岛素作用，从而导致IR。此外，I型IFN可损害胰腺β细胞功能，减少胰岛素产生，并促进炎症反应，而IFN-γ则进一步放大炎症信号和代谢功能障碍。在DAA引入之前，基于IFN的治疗是HCV感染的标准疗法。IR与对IFN治疗的反应性降低有关，尽管其潜在机制尚未完全阐明。IFN疗法也与自身免疫并发症相关，包括T1DM、甲状腺疾病和类风湿关节炎。相比之下，基于IFN的治疗在达到SVR时已被证明可改善IR并降低T2DM风险，这可能是由于病毒清除和慢性炎症减少，而非IFN本身的直接代谢效应。DAA治疗也观察到类似的代谢改善，并与炎症细胞因子和免疫激活减少相关。值得注意的是，单独使用DAA治疗的患者中T1DM罕见报道，表明与基于IFN的方案相比，自身免疫并发症的风险较低。
5.4 促炎细胞因子
HCV感染诱导肝细胞产生先天免疫反应，其特征是促炎细胞因子如TNF-α、白介素-6（IL-6）和白介素-1β（IL-1β）的表达升高。此外，在慢性丙型肝炎患者中观察到血清TNF-α和IL-6水平升高。这些细胞因子在肝脏和外周组织IR的发展中起关键作用。在肝细胞中，TNF-α增加IRS-1的丝氨酸磷酸化，从而干扰胰岛素诱导的IRS-1酪氨酸磷酸化。另一方面，IL-6通过mTOR诱导肝细胞中SOCS-3的表达；SOCS-3随后抑制胰岛素依赖性受体自身磷酸化和IRS-1酪氨酸磷酸化，从而阻止IRS-1与PI3K的p85亚基结合。在脂肪细胞中，IL-6通过下调关键代谢基因如IRS-1、GLUT-4和PPAR-γ的转录来损害胰岛素信号传导，导致葡萄糖摄取减少，而不激活JNK或增加IRS-1丝氨酸磷酸化。相比之下，TNF-α不仅抑制类似的基因靶点，还激活JNK并增加IRS-1 Ser307的磷酸化，直接破坏脂肪细胞中的早期胰岛素信号传导。慢性IL-1β暴露通过ERK依赖和非依赖机制降低IRS-1表达，导致Akt/AS160信号受损，GLUT4转运减少，以及胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少。此外，研究表明，与未感染组相比，慢性丙型肝炎患者表现出显著更高的肝脏IL-17（来自Th17细胞）产生和血清IL-17水平，导致白色脂肪组织中的IR以及肝脏脂肪变性和HCC的发展。另外，血清脂联素水平降低与慢性HCV感染中更严重的脂肪变性独立相关，进一步加剧了丙型肝炎患者所见的代谢功能障碍。
5.5 抗炎细胞因子
与促炎介质相反，白介素-10（IL-10）是一种由多种免疫细胞分泌的抗炎细胞因子，被认为是HCV诱导IR的潜在调节因子。临床研究表明，2型糖尿病患者中脂多糖（LPS）刺激的IL-10产生显著低于健康个体，提示IL-10缺乏可能有助于糖尿病的发展。有趣的是，在早期HCV感染患者中观察到血清IL-10水平升高，但在进展性肝纤维化患者中水平下降。从机制上讲，IL-10抵消促炎信号，并已被证明支持胰岛素通路激活。具体而言，IL-10增加IRS-2的酪氨酸磷酸化，激活PI3K-Akt信号通路。实验证据也表明，IL-10在接受IL-6挑战的小鼠中保持了胰岛素敏感性，临床研究将IL-10水平与健康个体的胰岛素敏感性联系起来。然而，在HCV感染患者中，IL-10的表达随疾病严重程度而变化，一些研究报告IL-10或TNF-α水平与HCV诱导的IR之间没有显著相关性。尽管如此，HCV感染中促炎与抗炎细胞因子比值（如TNF-α/IL-10和IL-6/IL-10）的升高已被一致记录。这种矛盾性突显了需要进一步研究HCV相关疾病不同阶段的细胞因子谱，以阐明IL-10在IR中的确切作用。
5.6 脂质代谢
在慢性丙型肝炎中，IR、肝脏脂肪变性和病毒基因型密切相关。一项包含500名慢性丙型肝炎患者的队列中，基因1型和4型在有IR的患者中更常见，而基因2型和3型则在无IR的患者中更常见。尽管如此，基因3型与更严重的肝脏脂肪变性相关，可能是由于HCV核心蛋白基因型特异性差异促进了脂质积累。在细胞水平上，HCV破坏脂质代谢，为其复制创造富含脂质的环境。HCV蛋白，包括核心蛋白，通过激活甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）诱导肝脏脂肪变性，SREBP是胆固醇和脂肪酸生物合成的关键调节因子。HCV通过降低MTP活性和引起脂滴聚集来抑制极低密度脂蛋白（VLDL）分泌。线粒体功能障碍和ROS产生进一步损害VLDL组装，导致脂滴积聚和脂肪变性，这是HCV的关键病理。HCV感染细胞中脂肪细胞分化相关蛋白（ADRP）的过表达增加了脂滴表面积，增强了细胞中性脂质含量，并增加了HCV颗粒的释放。此外，最近的一项研究揭示，在HCV感染中，增强的CD2相关蛋白（CD2AP）通过增加IRS-1的泛素化和降解来破坏胰岛素信号传导，最终通过IRS1-Akt-AMPK-激素敏感性脂肪酶（HSL）轴增加脂滴积聚。HCV感染增加感染肝细胞以及外周血中的游离脂肪酸（FFA）。在肝脏中，FFA长期升高不仅抑制胰岛素对糖原分解的抑制作用，还增加糖异生。从机制上讲，FFA升高肝脏二酰甘油（DAG）水平，从而激活蛋白激酶C（PKC）-δ，进而诱导NADPH氧化酶衍生的ROS，随后激活IKK-β和JNK，导致IRS-1/2的酪氨酸磷酸化减少和丝氨酸磷酸化增加。此外，FFA触发NF-κB驱动的炎性细胞因子产生，包括TNF-α、IL-1β和IL-6，这可能进一步增强IR。肝细胞中FFA诱导的PKC-δ激活也触发p38 MAPK通路，从而增加关键糖异生基因如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）的转录。血管生成素样蛋白（ANGPTL），特别是ANGPTL3和ANGPTL4，通过抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶活性来调节甘油三酯代谢。在HCV感染期间，ANGPTL3水平随纤维化进展而降低，而ANGPTL4水平在向肝硬化和HCC进展过程中增加。值得注意的是，DAA治疗未能恢复ANGPTL3水平，表明持续的脂质代谢失调可能有助于治疗后的HCC风险。在慢性丙型肝炎中，肝脏ANGPTL4表达与HCV RNA水平和HOMA-IR相关。从机制上讲，HCV-3a核心蛋白通过部分PPARγ依赖性途径诱导ANGPTL4表达，并促进肝细胞和肌管中的IR。循环ANGPTL4升高与HOMA-IR、糖尿病前期和糖尿病独立相关。PTEN是一种双重脂质和蛋白磷酸酶，在HCV感染期间被下调。在肝细胞中，HCV核心蛋白下调PTEN表达，以PTEN依赖性方式导致IRS-1减少和Ser307磷酸化。在小鼠中，肝细胞特异性PTEN缺乏通过增加脂肪酸摄取和从头脂肪生成促进脂肪变性，但同时改善了骨骼肌胰岛素敏感性和葡萄糖摄取，并减少了白色脂肪组织沉积。相反，一项体外研究报告称，HCV核心蛋白与PTEN相互作用并增加其脂质磷酸酶活性，导致HCV复制肝瘤细胞中的脂质水平降低。因此，HCV相关的肝脏PTEN失调对脂肪变性和全身胰岛素敏感性的影响有待进一步阐明。
5.7 胰腺β细胞功能障碍
除了前述IFN对胰腺β细胞功能的影响外，已在HCV阳性个体的胰腺β细胞中发现HCV感染，并与体外葡萄糖刺激的胰岛素释放减少相关。从机制上讲，HCV感染的β细胞中上调的p38δ使蛋白激酶D（PKD）失活，导致胰腺β细胞的胰岛素分泌能力受损。该病毒还通过内质网（ER）应激相关的caspase-3依赖性途径引发胰腺β细胞的凋亡样死亡。此外，最近的一项研究表明，HCV感染可通过下调N-乙酰葡糖胺转移酶IVa（GnT-IVa）的表达来破坏胰腺β细胞表面葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）的N-糖基化，随后激活三磷酸腺苷敏感性钾（K+/ATP）通路并损害胰岛素分泌。这些过程减少了功能性β细胞的数量，损害胰岛素分泌，并导致高血糖和糖尿病的发展。图3展示了HCV诱导的胰腺β细胞功能障碍。
6 DAA对HCV相关代谢性疾病结局的治疗影响
慢性HCV感染与糖尿病患者因IR而导致的血糖控制恶化相关。多项研究表明，通过DAA清除HCV不仅能改善或逆转IR，还能显著降低糖尿病的发病率。在无糖尿病的HCV感染者中，DAA诱导的病毒根除显著改善了IR，甚至在肝硬化患者中也是如此，尽管在达到SVR后，特别是在高体重指数（BMI）个体中，残留的IR可能持续存在。美国一项大型ERCHIVES队列研究证实了这些发现。研究表明，DAA治疗和达到SVR均与发生糖尿病的风险显著降低相关。此外，与未接受治疗或接受聚乙二醇化干扰素和利巴韦林方案治疗的患者相比，接受DAA治疗的个体表现出更长的无糖尿病生存期。DAA治疗的这种优势可能反映了其更高的病毒根除率，以及没有IFN的有害促炎和抗胰岛素作用。然而，应考虑潜在的混杂因素，因为IR和肝脏脂肪变性都会降低基于IFN治疗达到SVR的可能性，并独立增加糖尿病风险。另一方面，HCV被认为是心血管疾病的独立风险因素，主要原因是其与IR、糖尿病和脂肪变性的关联。许多综述文章强调了HCV感染与动脉粥样硬化过程发展之间的显著关联。这些研究表明，HCV感染者患冠心病、颈动脉粥样硬化、外周动脉疾病以及最终心血管疾病相关死亡的风险增加。HCV感染的DAA治疗与各种心血管疾病事件风险的显著降低相关。
7 综合预防和管理策略
与不合并糖尿病的HCV阳性患者相比，合并糖尿病的患者HCC患病率更高。荟萃分析已将糖尿病确定为丙型肝炎患者接受DAA治疗后发生新发HCC的风险因素。此外，糖尿病发病早和肝硬化的存在可能进一步增强发生HCC的风险。因此，为降低肝纤维化进展和HCC发生的风险，在DAA治疗前后进行适当的糖尿病控制至关重要。这包括实施预防糖尿病的生活方式改变，如常规体育锻炼、戒烟、肥胖控制，以及饮食调整和药物降糖管理。即使在成功用DAA根除病毒后，晚期肝硬化和糖尿病患者发生HCC的风险仍然升高。因此，有必要在治疗后通过FibroScan检测或超声进行密切监测，以监测HCC的发展并及时干预。根据当前美国肝病研究协会（AASLD）指南，对于HCV相关代偿期肝硬化患者，如果证据显示存在与肥胖或饮酒相关的活动性肝损伤，应每2年进行一次监测性内镜检查。然而，如果肝损伤静止，例如在戒酒一段时间后，则建议每3年进行一次监测性内镜检查。另一方面，患者可能因再感染或晚期复发而经历HCV复发，尽管达到了SVR。因此，建议对存在持续HCV传播风险因素（如注射吸毒或高风险性暴露）的患者至少每年进行一次HCV再感染检测。然而，关于HCV合并糖尿病的监测具体指南尚未明确。IR和糖尿病会恶化肝硬化合并慢性HCV感染患者的临床结局。胰岛素增敏疗法或抗糖尿病药物可能在减少HCV进展为HCC的相关并发症方面带来益处。台湾一项大规模、多中心研究表明，二甲双胍可降低合并慢性丙型肝炎和糖尿病的个体在达到SVR后的HCC发病率。作者指出，在平均随访5.9年期间，非二甲双胍使用者的5年累积HCC发病率为10.9%，而二甲双胍使用者为2.6%，相比之下，无糖尿病个体为3.0%。此外，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽被发现通过AMPK/TORC2依赖性途径以剂量依赖性方式降低HCV蛋白和复制子RNA水平。最近一项利用美国SEER-Medicare全国数据库的研究表明，接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗的、已存在T2DM的HCC患者，与未接受SGLT2i治疗的患者相比，死亡风险较低。与此同时，另一项使用韩国全国性队列的研究表明，SGLT2i治疗与并发慢性病毒性肝炎和糖尿病的患者发生肝硬化和HCC的风险降低相关。通过DAA治疗清除HCV可逆转IR和β细胞功能障碍。研究还表明，基于DAA的HCV根除与糖尿病患者血糖控制的改善相关，表现为平均糖化血红蛋白（HbA1c）水平降低和胰岛素使用减少。因此，使用DAA治疗合并糖尿病的HCV感染患者的临床医生应意识到，在HCV清除后，血糖控制可能会改善。临床医生需要密切监测血糖水平，特别是在接受胰岛素、磺脲类药物或格列奈类药物治疗的患者中，因为随着血糖控制的改善，可能发生低血糖
