综述：铁死亡作为肥胖相关代谢疾病的潜在治疗靶点：综述

《Obesity Medicine》：Ferroptosis as a potential therapeutic target for obesity-related metabolic diseases: A review

　　

阿姆贾德·马哈茂德·卡迪尔 | 雷巴兹·安瓦尔·奥马尔

伊拉克哈尔拉比亚大学基础教育学院普通科学系，哈尔拉比亚，46018

摘要

肥胖及其相关的代谢紊乱影响了全球超过10亿人，根据世界卫生组织（WHO）的估计，到2025年成人患病率预计将达到13%。这些疾病通过慢性炎症、胰岛素抵抗和器官功能障碍等机制导致2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和心血管疾病等并发症，因此需要超越生活方式改变的创新疗法。铁死亡（Ferroptosis）是一种依赖于铁的受控细胞死亡方式，它与细胞凋亡（Apoptosis）不同——其特征包括铁积累、多不饱和脂肪酸的脂质过氧化（通过芬顿反应发生）、GPX4酶的耗竭以及线粒体缩小。铁死亡在肥胖的病理生理学中起着重要作用。在肥胖的脂肪组织、肝脏和胰腺中，铁稳态受损会导致铁浓度升高，通过p53和ACSL4信号通路引发铁死亡信号，同时抑制GPX4和NRF2活性，从而加重代谢炎症、脂毒性以及β细胞功能障碍；临床前研究表明，抑制剂可以减轻脂肪变性并改善葡萄糖耐受性，而在肥大脂肪细胞中诱导铁死亡可以减少脂肪积累。这种双重作用——在器官损伤中具有破坏性，但在对抗脂肪生成方面具有保护性——使铁死亡调节剂（如铁螯合剂、ferrostatin-1、GPX4激动剂）成为潜在的氧化还原平衡疗法。本综述整合了相关过程、临床前发现和转化医学上的不足，以促进针对肥胖流行的针对性策略。

引言

根据最新估计（Abad-Jiménez等人，2025年），肥胖及相关代谢紊乱是全球重大的健康挑战，影响了大约10亿人。这一流行病的根源在于能量摄入与消耗的长期不平衡，主要由过度摄入热量和久坐行为引起，导致2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）等并发症。2025年，世界卫生组织报告称全球成人肥胖患病率已超过13%，预计到2030年这一比例将翻倍，低收入和中等收入地区受影响尤为严重，因为这些地区的发病率和死亡率上升，医疗支出每年超过3万亿美元。这些疾病加剧了全身炎症、胰岛素抵抗和器官功能障碍，凸显了超越传统生活方式改变的创新治疗手段的迫切需求（Fatoye等人，2025年）。

铁死亡是一种依赖于铁的、受调控的细胞死亡形式，不同于细胞凋亡、坏死（Necroptosis）或自噬（Autophagy），首次在2012年被描述（Hirschhorn等人，2019年）。其特征包括铁过量促进芬顿反应、多不饱和脂肪酸（PUFAs）在膜上的过度脂质过氧化，以及脂质过氧化修复机制（特别是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性）的耗竭（Zheng等人，2023年）。从形态学上看，铁死亡表现为线粒体缩小、膜浓缩且嵴减少，但没有细胞凋亡典型的核碎片化；从生化角度来看，其特征是活性氧（ROS）的积累以及对铁螯合剂（如去铁胺）或亲脂性抗氧化剂（如ferrostatin-1）的敏感性（Zheng等人，2023年）。这一过程依赖于谷胱甘肽生物合成、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）介导的PUFAs掺入磷脂，以及铁死亡抑制因子（如FSP1）（Ye等人，2025年）的调节。

针对铁死亡有望治疗由于脂肪组织、肝脏和胰腺中铁稳态紊乱和氧化应激引起的肥胖相关疾病（Zhang等人，2022a）。肥胖导致脂肪细胞增大和巨噬细胞浸润，增加易变铁水平，通过p53激活和GPX4抑制触发铁死亡信号通路，从而维持代谢炎症和胰岛素抵抗（Wu等人，2026a）。在NAFLD和2型糖尿病模型中，铁死亡加剧了脂毒性和β细胞损伤，而抑制剂可改善肝脏脂肪变性和葡萄糖耐受性；相反，在肥大脂肪细胞中刺激铁死亡可能减少脂肪积累（Yu等人，2024年；Li等人，2025a）。这种双重作用——在抑制脂肪生成时具有保护性，但在导致器官损伤时具有破坏性——使铁死亡调节剂成为恢复代谢氧化还原平衡的潜在治疗手段（Zhang等人，2022a）。

本综述旨在全面整合关于肥胖和代谢紊乱中铁死亡机制的现有知识，阐明分子机制、临床前结果和转化医学意义。该分析结合了流行病学数据、铁死亡特征和治疗依据，以评估关键调节因子（如GPX4、ACSL4、NRF2）和干预技术（如铁螯合剂或GPX4激动剂）。最终，它指出了研究上的不足，并提倡使用精确的方法来利用铁死亡应对肥胖流行.

部分摘录

铁代谢失调

铁死亡是一种依赖于铁的受调控的细胞死亡形式，主要由铁代谢失调引起，导致易变铁的积累并通过芬顿反应促进脂质过氧化。当通过转铁蛋白受体1（TfR1）和二价金属转运蛋白1（DMT1）吸收的铁超过铁蛋白的储存能力时，细胞铁稳态会被破坏，释放出游离亚铁（Fe²⁺），产生羟基自由基（-OH）和其他活性物质。

肥胖的病理生理学

肥胖通过基于慢性能量不平衡和脂肪组织功能障碍的复杂病理生理学过程引起代谢紊乱。热量摄入超过消耗导致脂肪细胞尤其是内脏区域的肥大，引发机械应力、缺氧和内质网（ER）应激，从而激活NF-κB和JNK等炎症通路（Kong等人，2025年）。这导致巨噬细胞浸润和向……的转变

临床前模型的证据

临床前研究表明，铁死亡在脂肪组织动态中具有双重作用，既影响病理性的脂肪细胞增大，也影响肥胖的治疗策略。在高脂饮食（HFD）喂养的小鼠模型中，铁死亡信号通路可促进脂肪组织扩张，同时 paradoxically 促进棕色脂肪细胞的适应性产热，因为铁死亡相关的脂质过氧化有助于……

2型糖尿病和胰岛素抵抗

铁死亡对胰岛素抵抗和2型糖尿病有显著影响，这是一种涉及铁、脂质过氧化和GPX4功能障碍的受调控的细胞死亡过程（Li等人，2025c）。在胰腺β细胞中，铁死亡通过Erasstin诱导的ROS积累、线粒体铁过载和内质网应激等机制损害葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），甚至在细胞死亡之前就阻碍胰岛素生物合成（Jin等人，……）

铁死亡诱导剂和抑制剂

针对铁死亡的治疗策略利用诱导剂和抑制剂来管理这种依赖于铁的受调控的细胞死亡，其特征是脂质过氧化，可用于癌症治疗和其他应用（Chen等人，2025a）。铁死亡诱导剂包括Erasstin（它抑制半胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白xCT，导致谷胱甘肽耗竭并激活GPX4敏感的脂质过氧化）和RSL3（直接抑制GPX4的抑制剂）

未来展望

将铁死亡作为肥胖相关代谢紊乱治疗靶点的未来方向应侧重于将临床前发现转化为临床试验，重点关注安全的调节剂，如GPX4激动剂、铁螯合剂（如去铁胺）和选择性铁死亡诱导剂，以协调其双重作用——对脂肪细胞肥大有益，但对β细胞和肝细胞可能有害。主要目标包括识别生物标志物等。

结论

铁死亡是一种关键的依赖于铁的细胞死亡机制，与肥胖相关代谢紊乱（如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病（MAFLD）、高血压和多囊卵巢综合征（PCOS）的发展有关，这些疾病通过铁稳态紊乱、脂质过氧化和GPX4/SLC7A11的抑制而加剧。临床前证据表明，它在β细胞和肝细胞中具有致病作用，但通过可控方式可能具有治疗潜力

CRediT作者贡献声明

阿姆贾德·马哈茂德·卡迪尔：撰写——原始草稿。雷巴兹·安瓦尔·奥马尔：撰写——审阅与编辑。

利益冲突声明

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