综述：纳米技术助力肥胖治疗：综述

《Obesity Medicine》：Nano-enabled therapeutics for obesity: A review

　　谢塔尔·夏尔马
纳米技术卓越中心，研发单元，洛维利专业大学，法格瓦拉-144411，旁遮普邦，印度

**摘要**
肥胖是一种复杂的、多因素的代谢紊乱，其特征是脂肪组织过度积累，从而导致严重的并发症，包括2型糖尿病、心血管疾病和慢性全身性炎症。传统的治疗方法包括生活方式调整、药物治疗和减肥手术，但这些方法受到长期依从性差、全身性副作用以及组织特异性不足的制约。纳米技术作为一种变革性策略应运而生，能够将治疗剂精确、可控且高效地直接递送到脂肪组织。本文全面总结了基于纳米技术的肥胖治疗方法，特别强调了针对脂肪组织的调节和代谢重编程。首先探讨了白色、棕色和米色脂肪细胞的生物学特性，以建立治疗靶向的机制框架。随后，对主要纳米载药平台（包括基于脂质的系统、聚合物纳米颗粒、无机纳米材料、仿生载体和响应刺激的智能纳米载体）以及主动和被动靶向策略进行了深入评估。文章还讨论了纳米载体在递送小分子药物、基因疗法、营养保健品和联合治疗方案中的作用。此外，还讨论了安全性问题、转化障碍以及包括精准纳米医学和人工智能整合在内的未来发展方向。

**引言**
21世纪，肥胖已成为全球最大的健康挑战之一，影响着所有年龄段、社会经济地位和地理区域的个体（Chung等人，2025年）。肥胖定义为由于长期能量不平衡而导致的异常或过量脂肪积累，它已从一种生活方式疾病演变为一种最复杂的多因素疾病，具有严重的代谢、生理和社会后果（Tang等人，2025年）。过去四十年来，全球肥胖发病率几乎增加了两倍，其原因包括久坐不动的生活方式、高能量密度饮食的消费增加、城市化、遗传易感性和环境影响（Mohamed等人，2026年；Sibuyi等人，2022年；Naik等人，2024年）。最重要的是，肥胖是许多慢性疾病（如2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝病、多种癌症和肌肉骨骼疾病）的风险因素，导致高昂的发病率、死亡率和医疗成本（Mishra等人，2026年）。肥胖的根本在于能量稳态的紊乱，其中正能量平衡是通过持续摄入超过消耗的热量来维持的。然而，肥胖的病理生理机制并不仅由热量不平衡解释（Meshram等人，2026年）。长期以来被视为被动能量储存库的脂肪组织，现已被证明是一个高度活跃的内分泌器官，在代谢调节中起核心作用（Alshammari等人，2023年）。脂肪组织分泌多种生物活性物质，如瘦素、脂联素、抵抗素和促炎细胞因子，这些物质参与食欲调节、胰岛素抵抗（对胰岛素的敏感性降低）和炎症反应，尽管对代谢稳态的完整理解仍不完全清楚（Ostadhossein等人，2015年；Walke等人，2024年；Sibuyi等人，2019年）。在肥胖个体中，脂肪组织会发生显著的结构和功能变化，包括脂肪细胞肥大和增生、缺氧、纤维化以及巨噬细胞等免疫细胞的浸润（Chang等人，2025年）。这些变化导致了慢性低度炎症状态，这是肥胖的标志性特征，也是胰岛素抵抗和代谢功能障碍的关键驱动因素。肥胖的另一个重要方面是脂肪组织的异质性（Sibuyi等人，2018年）。脂肪组织大致分为白色脂肪组织（WAT）、棕色脂肪组织（BAT）和米色脂肪组织。WAT主要作为能量储存库，以甘油三酯的形式储存多余热量，而BAT则通过解偶联蛋白-1（UCP1）介导的非颤抖产热来专门消耗能量（Subramaniyan等人，2026年；Pearson等人，2026年）。在某些生理或药理刺激下，WAT中的米色脂肪细胞可以表现出类似于BAT的产热特性。WAT（储存能量）与BAT（消耗能量）之间的不平衡在肥胖的发生和发展中起着关键作用（Trandafir等人，2022年）。因此，减少WAT质量或促进WAT向产热活性米色脂肪细胞转化的策略引起了广泛关注，被视为潜在的治疗方法（Uti等人，2025年）。尽管对肥胖生物学机制的理解有所进展，但目前的治疗选项仍然不尽理想。生活方式干预（如饮食调整和增加体力活动）是肥胖管理的基础，但往往存在长期依从性差和疗效有限的问题（Padhy等人，2023年；Zhou等人，2025年；Rocca等人，2015年）。药物治疗（如食欲抑制剂和代谢调节剂）伴随全身性副作用和患者反应不一。减肥手术虽然对严重肥胖非常有效，但具有侵入性、成本较高，并不适合所有患者（Rathod等人，2024年）。此外，传统的药物递送系统缺乏特异性，导致脱靶效应和治疗效果降低。这些局限性凸显了迫切需要创新、靶向和更有效的治疗策略（Zan等人，2022年；Mohaghegh等人，2025b）。

在这种情况下，纳米技术成为生物医学研究中的变革性方法，为肥胖的诊断、预防和治疗提供了前所未有的机会。纳米材料通常大小在1到100纳米之间，具有诸如高表面积与体积比、可调表面化学性质以及封装多种治疗剂的能力（Chen等人，2021年）。这些特性使得能够设计出先进的药物递送系统，从而提高治疗化合物的溶解度、稳定性和靶向递送效果。更重要的是，纳米载体可以被设计成选择性地积聚在特定组织或细胞类型中，从而增强治疗效果同时最小化全身毒性（Salomone等人，2025年）。纳米技术在肥胖治疗中的应用尤其具有前景，因为它可以直接针对脂肪组织并在分子和细胞水平上调节其功能。将药物靶向递送到脂肪组织可以克服传统疗法的局限性，确保更高的局部药物浓度并减少脱靶效应（Mukherjee等人，2023年）。已经探索了多种纳米载药系统（如脂质体、聚合物纳米颗粒、固体脂质纳米颗粒和无机纳米材料），用于递送抗肥胖药物、肽和生物活性化合物（Uti等人，2025年）。这些系统还可以进一步功能化，添加抗体、肽或小分子等配体，以识别脂肪细胞或脂肪血管上表达的特定受体，实现主动靶向。纳米技术治疗最具兴奋性的方面之一是它们能够诱导脂肪组织的代谢重编程，即改变脂肪细胞内的代谢途径，使其从能量储存转向能量消耗（Subramaniyan等人，2026年）。例如，纳米载体可用于递送促进白色脂肪组织褐变的物质，从而增强产热作用并增加能量消耗（Ahmed等人，2026年）。类似地，纳米颗粒可以设计用于调节脂肪生成、脂肪合成和脂肪分解的关键信号通路，从而减少脂肪积累并改善代谢健康。此外，纳米技术还为基因治疗提供了创新方法，能够递送小干扰RNA（siRNA）、微RNA（miRNA）和基于CRISPR的系统，以调节与肥胖和代谢紊乱相关的基因表达（Zheng等人，2025年）。纳米技术的另一个重要优势是其能够解决与肥胖相关的炎症问题。脂肪组织中的慢性炎症是胰岛素抵抗和代谢功能障碍的主要因素（Hong等人，2022年）。纳米颗粒可以被设计成将抗炎剂递送到发炎的脂肪组织，从而减少细胞因子的产生并提高胰岛素敏感性。此外，具有内在抗炎或抗氧化特性的纳米材料可以直接调节炎症微环境（Luo等人，2025年）。尽管纳米技术治疗具有巨大潜力，但仍需解决若干挑战以实现临床转化，包括纳米毒性、免疫原性、长期安全性和生物降解性等问题。纳米材料与生物系统的相互作用复杂，可能导致意外的效果，因此需要进行彻底的临床前和临床评估（Ma等人，2016年）。此外，大规模生产、监管批准和成本效益仍是纳米医学在肥胖治疗中广泛应用的关键障碍（Hull和Segall，1966年）。总之，将纳米技术与肥胖研究相结合代表了开发靶向和有效治疗策略的范式转变。通过实现治疗剂的精确递送和调节脂肪组织功能，基于纳米的技术有望克服传统治疗的局限性并改善患者预后。

**综述内容**
本文全面总结了基于纳米技术的肥胖治疗方法，特别关注脂肪组织的靶向调节和代谢重编程。文章讨论了脂肪组织的生物学基础、各种纳米技术平台、靶向策略和作用机制，同时强调了当前的挑战、安全问题以及临床转化的前景。近年来已发表了几篇关于基于纳米技术的肥胖管理方法的综述。Ash等人（2019年）初步概述了纳米技术在肥胖治疗中的潜力，重点介绍了新兴平台；Sibuyi等人（2019年）研究了针对肥胖治疗的纳米技术进展，特别是血管靶向；Luo等人（2025年）集中讨论了脂肪组织靶向药物递送的机会和挑战；Alanazi等人（2025年）从广泛的角度探讨了纳米医学作为肥胖治疗方法。Chang等人（2025年）结合了先进科学发展，讨论了肥胖治疗的纳米技术策略。虽然这些贡献都有价值，但它们大多侧重于特定平台、单一递送策略或特定治疗靶点。据我们所知，尚未有综述同时涵盖：
(i) 脂肪组织生物学的机制基础，包括白色、棕色和米色脂肪细胞的异质性及分子失调；
(ii) 五种主要纳米载药平台（基于脂质的载体、聚合物纳米颗粒、无机纳米材料、仿生系统和响应刺激的智能纳米载体）的全面比较；
(iii) 覆盖被动积累、主动配体靶向、脂肪微环境利用和肥胖药代动力学的靶向递送策略的统一讨论；
(iv) 基于纳米技术的脂肪组织功能调节，包括褐变、脂质代谢调节、线粒体激活和抗炎干预；
(v) 通过纳米载体递送全谱小分子药物、基因疗法（siRNA、miRNA、CRISPR）和营养保健品及其联合策略；
(vi) 安全性、纳米毒理学、可扩展性、监管路径和临床转化前景的批判性评估，以及与当前标准治疗的比较。

因此，本文以其综合性、基于机制的临床导向框架而脱颖而出。它旨在为材料科学、药理学和临床医学的研究人员提供服务，通过将脂肪生物学与纳米载体设计和临床可行性相结合，提供全面的参考。为了确保透明性和可重复性，本综述采用了在四个主要电子数据库（PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Google Scholar）中的明确搜索策略。此外还查阅了ClinicalTrials.gov，以识别相关的正在进行或已完成的临床研究。搜索使用以下关键词：脂肪组织；纳米材料；纳米载体；纳米技术；肥胖；抗肥胖；纳米医学；纳米毒理学。主要纳入时间范围为2015年1月至2026年4月，反映了纳米技术驱动的肥胖研究最快速发展的时期。2015年之前发表的标志性研究被选择性保留，因为它们在脂肪组织生物学、纳米载体配方科学或代谢失调机制理解方面具有基础性参考价值。纳入标准包括：
(i) 以英语发表的同行评审原创研究文章、综述文章和荟萃分析；
(ii) 直接涉及纳米载体设计、靶向递送或纳米技术驱动的脂肪组织或相关代谢紊乱调节的研究；
(iii) 使用体外、体内或临床实验设计的研究；
(iv) 报告与物理化学特性、药代动力学、治疗效果或安全性相关可测量结果的研究。排除标准包括：
(i) 会议摘要、预印本和非同行评审的出版物；
(iii) 与肥胖、脂肪生物学或代谢疾病无关的研究；
(iv) 无法获取全文的文章。此外，还手工检索了关键参考文章和综述的参考列表，以捕获数据库查询未识别的相关研究。图1展示了2016年至2026年纳米技术驱动的肥胖治疗方法的发展路径。

脂肪组织是一个高度动态且代谢活跃的器官，在能量稳态、内分泌信号传导和全身代谢中起核心作用。脂肪组织大致分为白色脂肪组织（WAT）、棕色脂肪组织（BAT）和米色（brite）脂肪组织，每种组织都具有独特的结构、功能和分子特征（Luo等人，2025年）。脂肪组织分类为白色脂肪组织、棕色脂肪组织和米色脂肪组织的示意图如图2所示。白色脂肪组织是人类中最主要的形式，主要作为能量储存库，以甘油三酯的形式将多余的热量储存在大的单房脂滴中。除了能量储存外，WAT还通过分泌脂联素、脂联素受体、抵抗素和炎症介质等脂联素来发挥内分泌器官的作用，从而影响食欲、胰岛素敏感性和免疫反应（Sharbati等人，2010年）。相比之下，棕色脂肪组织专门通过非颤抖性产热来消耗能量。BAT含有多房脂滴，并富含线粒体，这些线粒体表达解偶联蛋白-1（UCP1）。这种蛋白质将氧化磷酸化与ATP的产生解耦，将能量以热的形式释放。BAT具有高度的血管化和神经支配，能够在寒冷暴露或交感神经刺激下迅速 mobilize substrate 并激活（Frigolet 和 Gutiérrez-Aguilar，2020年）。尽管曾经认为棕色脂肪组织仅存在于婴儿中，但在成年人中也发现了具有代谢活性的BAT，尤其是在锁骨上区和脊柱旁区域，这突显了其在肥胖管理中的治疗意义。米色脂肪细胞是一种独特的、可诱导的亚型，在特定刺激下（如寒冷暴露、运动或药物作用）会在 WAT 库中出现（Sharbati等人，2010年）。这些细胞表现出介于 WAT 和 BAT 之间的特征，包括表达 UCP1 和进行产热的能力。“褐色化”或“米色化”白色脂肪组织的过程现在被认为是增强能量消耗和对抗肥胖的有希望的策略。然而，在肥胖个体中，这种适应性产热能力常常受损，导致能量耗散减少和脂肪积累增加。因此，了解脂肪组织的功能异质性和可塑性对于开发针对性的治疗干预措施至关重要（Cinti，2001年）。脂肪发生过程，即前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞的过程，受到复杂的转录因子和信号通路网络的严格调控。其中，过氧化物酶体增殖激活受体 γ（PPARγ）和 CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBPα、C/EBPβ 和 C/EBPδ）被认为是脂肪细胞分化的关键调节因子（Saely等人，2011年）。调控脂肪发生和肥胖进展的完整分子机制如图3所示。在脂肪发生的早期阶段，C/EBPβ 和 C/EBPδ 被激活，随后诱导 PPARγ 和 C/EBPα 的表达。这些转录因子协同作用，促进参与脂质摄取、合成和储存的基因表达，从而形成成熟的脂肪细胞。除了转录调控外，胰岛素信号通路、Wnt/β-连环蛋白通路和 AMP-激活的蛋白激酶（AMPK）通路也在调节脂肪发生和脂质代谢中起关键作用（Ghesmati等人，2024年）。例如，胰岛素信号通路增强葡萄糖摄取和脂质生成，而 AMPK 作为能量传感器抑制脂质合成并促进脂肪酸氧化。这些通路在肥胖中的失调会导致脂质积累过多、脂肪细胞肥大和代谢失衡。此外，线粒体功能障碍越来越多地被认为是与肥胖相关的代谢失调的关键因素。线粒体生物发生和功能的受损降低了氧化能力和能量消耗，导致脂肪积累和胰岛素抵抗。此外，与产热、脂质代谢和氧化应激相关的基因表达变化进一步加剧了代谢紊乱。这些分子异常共同破坏了能量储存和消耗之间的平衡，促进了肥胖的发展（Cedikova等人，2016年）。线粒体功能障碍是糖尿病肾病的核心和早期病理驱动因素，其机制包括氧化磷酸化受损、通过 DRP1 上调导致的线粒体碎裂、电子传递链产生的过多活性氧以及肾小管细胞和足细胞的线粒体自噬缺陷（Czajka等人，2022年）。这种机制差异可能解释了不同降糖药物类别之间的肾脏结果差异。肥胖的一个标志性特征是慢性低度炎症的存在，它在代谢并发症的发展中起着关键作用。随着肥胖期间脂肪组织的扩张，它会经历结构和功能变化，包括缺氧、脂肪细胞死亡和细胞外基质重塑（Sharbati等人，2010年）。这些变化触发免疫细胞（特别是巨噬细胞）在脂肪组织中的招募和激活。在瘦人中，脂肪组织巨噬细胞主要表现出抗炎（M2）表型，有助于组织稳态。然而，在肥胖中，向促炎（M1）表型转变，其特征是产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等细胞因子的增加（Hull等人，1966年）。这些细胞因子干扰胰岛素信号通路，导致脂肪组织、肝脏和骨骼肌中的胰岛素抵抗。此外，其他免疫细胞（包括 T 细胞、B 细胞和中性粒细胞）也参与了炎症过程。脂肪细胞和免疫细胞之间的相互作用放大了炎症信号，形成了一个恶性循环，持续加重代谢紊乱。炎症还促进脂肪分解，导致游离脂肪酸释放到循环中，进一步损害胰岛素敏感性并促进非脂肪组织中的异位脂肪沉积（Luo等人，2025年）。这种炎症状态不仅影响代谢调节，还增加了肥胖相关并发症（如心血管疾病和2型糖尿病）的风险。因此，针对脂肪组织中的炎症已成为肥胖管理中的关键治疗策略，特别是在基于纳米技术的干预中（Ma等人，2016年）。Mima等人研究了糖尿病和肥胖大鼠模型中肾小球特异性蛋白激酶 C-β 诱导的胰岛素受体底物-1 功能障碍和胰岛素抵抗。这项研究提供了重要的机制证据，表明与肥胖相关的高胰岛素血症和肾小球 PKC-β 激活直接损害足细胞中的 IRS-1 信号传导，导致独立于全身血糖控制的肾小球胰岛素抵抗。这在机制上不同于糖尿病肾病（DKD）文献中更常提到的血流动力学途径（高滤过、肾小球内高血压）。这对我们的论文具有重要意义：即使在心血管风险中等且血糖控制良好的患者中，由肥胖驱动的肾小球内在胰岛素抵抗也可能独立导致白蛋白尿和足细胞损伤，这是磺脲类降糖药可能无法充分解决的途径（Mima等人，2011年）。在另一项研究中，研究了与肥胖相关的肾小球炎症如何在没有肾脏组织学变化的情况下增加白蛋白尿，这表明肥胖可以通过肾小球 microenvironment 中的炎症机制提高尿白蛋白排泄，而不会在肾活检中产生可检测的组织学损伤。这一发现具有直接的临床意义：2型糖尿病肥胖患者的白蛋白尿可能反映的是炎症性肾小球功能障碍，而不是结构性肾单位丢失，这意味着传统的组织学评估和 eGFR 监测可能会低估这一人群的早期肾脏损伤。这一发现还意味着抗炎策略（包括减重、具有抗炎特性的 SGLT2 抑制剂和潜在的靶向纳米疗法）即使在 eGFR 保持正常且活检结果正常的患者中也可能具有肾保护作用（Katsuya等人，2018年）。脂肪组织通过分泌多种激素和生物活性分子来发挥内分泌器官的作用，这些激素和分子调节能量平衡、食欲和代谢过程。其中，脂联素和脂联素受体是研究最广泛的两种脂联素，在肥胖和代谢健康中起着关键作用（Sharbati等人，2010年）。脂联素主要由脂肪细胞产生，作用于下丘脑以抑制食欲并增加能量消耗。在正常生理条件下，脂联素水平与脂肪质量相关，提供了一种维持能量平衡的反馈机制。然而，在肥胖中，尽管循环中的脂联素水平升高，个体通常会出现脂联素抵抗，其中中枢神经系统无法适当响应脂联素信号。这导致持续的食物摄入和能量消耗减少，从而加剧体重增加。相比之下，脂联素受体是一种抗炎和增强胰岛素敏感性的激素，可促进葡萄糖摄取和脂肪酸氧化。与脂联素不同，脂联素受体水平与脂肪量呈负相关，即随着脂肪量的增加而减少。肥胖中脂联素受体的减少导致胰岛素抵抗、炎症和代谢综合征风险增加（Saely等人，2011年）。除了脂联素和脂联素受体外，抵抗素、胃饥饿素和炎症细胞因子等其他激素也在代谢调节中发挥重要作用。这些激素信号在肥胖中的失衡破坏了食欲控制、葡萄糖代谢和脂质稳态。这种内分泌功能障碍，结合炎症和分子失调，形成了驱动肥胖及其相关并发症发展的复杂病理网络。总体而言，肥胖中的脂肪组织生物学特征是组织组成、分子信号、免疫反应和激素调节的显著变化。这些相互关联的机制共同导致代谢失调，并突显了针对脂肪组织进行有效治疗干预的重要性（Rosenwald 和 Wolfrum，2014年）。