在非酒精性脂肪肝病患者中，类Meteorin蛋白的循环水平与胰岛素抵抗和颈动脉内膜中层厚度之间存在独立相关性

《Obesity Research & Clinical Practice》：Circulating levels of Meteorin-like protein are independently linked to insulin resistance and carotid intima-media thickness in individuals with nonalcoholic fatty liver disease

　　萨玛内·莫哈塞尔·阿扎迪（Samaneh Mohassel Azadi）、雷扎·法达伊（Reza Fadaei）、法塔内·伊斯梅埃利（Fataneh Esmaeili）、侯赛因·普什奇（Hossein Poustchi）、阿米尔·雷扎·拉德马德（Amir Reza Radmard）、阿马内·沙扬拉德（Amaneh Shayanrad）、索拉莱·埃马姆戈利普尔（Solaleh Emamgholipour）、马哈茂德·杜斯蒂（Mahmood Doosti）
伊朗德黑兰医科大学医学院临床生物化学系

**摘要**
陨星蛋白样物质（Metrnl）是一种新发现的脂联素，它影响脂质和葡萄糖代谢以及胰岛素信号传导。本研究旨在测量非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者（无论是否患有2型糖尿病（T2DM）的血清Metrnl水平，并探讨其与颈动脉内膜-中层厚度（cIMT）的关联，后者是动脉粥样硬化的临床标志物。

**方法**
本研究纳入了NAFLD患者（n=66）、NAFLD+T2DM患者（n=66）和健康个体（n=65）作为病例对照组。通过ELISA检测血清Metrnl和脂联素的水平。同时评估了所有参与者的cIMT和肝脏硬度（LS）。

**结果**
与对照组相比，NAFLD+T2DM患者的脂联素水平较低，相应的Metrnl水平也较低（P<0.001）。多项逻辑回归分析显示，血清Metrnl与NAFLD和NAFLD+T2DM相关。即使调整了体重指数（BMI）或胰岛素抵抗评估模型（HOMA-IR），这种关联仍然具有统计学意义。患者组中的皮尔逊相关性分析显示，Metrnl水平与BMI、cIMT、胰岛素和HOMA-IR之间存在显著的负相关。在调整相关因素后，多重线性回归表明BMI、颈动脉内膜-中层厚度（cIMT）和HOMA-IR与血清Metrnl水平独立相关。此外，cIMT≥0.8 mm的个体其Metrnl水平低于cIMT<0.8 mm的个体。

**结论**
研究结果表明，Metrnl水平降低与NAFLD和T2DM之间的关联可能与肥胖和胰岛素抵抗有关。然而，需要进一步的研究来确认这一结论。

**引言**
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是最常见和最普遍的慢性 liver disease，其范围从单纯的脂肪变性（SS）到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）不等。这种状况可能导致肝硬化和肝细胞癌（HCC）的发展[1],[2],[3],[4],[5]。实际上，NAFLD被视为代谢综合征的肝脏表现，并与其他代谢综合征特征（如肥胖、胰岛素抵抗（IR）和2型糖尿病（T2DM）密切相关[6]。大量证据表明，肥胖引起的脂肪组织功能障碍会导致脂联素的变化，而这些脂联素是胰岛素抵抗和NAFLD发生和发展的重要因素[7],[8]。
陨星蛋白样物质（Metrnl），也称为Cometin或Subfatin，是一种新发现的脂联素，其名称类似于神经营养因子Metrnl。该脂联素主要在白色脂肪组织和骨骼肌中合成[9],[10],[11]。研究表明，寒冷环境和体力活动会刺激Metrnl的分泌，从而促进白色脂肪组织中与产热和棕色化相关的基因表达[11],[12]。进一步的研究发现Metrnl具有抗炎特性，并能增加IL-13和IL-14的表达[13],[14]。此外，Metrnl的一个显著作用是它可以抑制胰岛素抵抗（IR），而IR是T2DM和NAFLD发展的主要因素[7],[15]。具体来说，Metrnl通过自分泌和旁分泌方式激活过氧化物酶体增殖激活受体（PPARγ），从而改善脂肪组织功能和胰岛素作用[2],[16]。
基于细胞系研究和动物模型的结果证明了Metrnl在调节能量平衡方面的作用及其与相关参数的关系[11],[17],[18]。然而，关于代谢性疾病中Metrnl水平变化的临床研究相对较少，且结果存在分歧[18],[19],[20]。例如，一些研究表明Metrnl与多囊卵巢综合征、冠状动脉疾病（CAD）和T2DM存在独立关联，并与胰岛素抵抗和炎症介质呈负相关[2],[21]。
最近的实验和临床研究表明，Metrnl影响肝功能和血管炎症，这些都是NAFLD和颈动脉内膜-中层厚度的关键过程。在NAFLD的小鼠模型中，重组Metrnl通过增强甘油三酯分泌和脂肪酸氧化来改善肝脂肪变性[22]。在人类和动物肝脏纤维化模型中，Metrnl在纤维化肝组织中的表达显著降低，补充或过度表达Metrnl可以通过旁分泌信号通路调节肝星状细胞的激活，从而减轻纤维化[22],[23]。在血管背景下，Metrnl的缺失会加速动脉粥样硬化的进程，而Metrnl则能抑制平滑肌衍生的泡沫细胞形成并降低血管应激标志物[24]。临床观察还发现，运动后Metrnl水平的升高与冠状动脉疾病患者的内皮炎症减少和炎症细胞因子表达降低相关[25]。这些发现为研究循环中的Metrnl与NAFLD的肝脏损伤和血管结构变化及其的心血管代谢并发症提供了生物学依据。

**研究设计**
本研究获得了德黑兰医科大学伦理委员会的批准（IR.TUMS.EMRI.REC.1402.098）。所有参与者在研究前均签署了知情同意书。研究对象（n=197）包括NAFLD患者（n=66）、NAFLD+T2DM患者（n=66）和健康个体（n=65），年龄介于42至81岁之间，均来自伊朗德黑兰Shariati医院的门诊患者。

**研究人群的统计特征**
各组在年龄方面无明显差异，但NAFLD组的BMI和腰臀比（WHR）高于对照组。NAFLD患者和NAFLD+T2DM患者的空腹血糖（FBG）水平高于对照组。NAFLD+T2DM组的FBG水平高于NAFLD组。NAFLD组和NAFLD+T2DM组的胰岛素和HOMA-IR水平也较高。

**讨论**
在众多脂联素中，Metrnl在调节能量代谢和胰岛素信号传导中的作用日益受到关注[11],[16]。然而，Metrnl在NAFLD和其他糖尿病相关疾病中的临床意义尚未完全明确。本研究显示，无论年龄、性别或BMI如何，NAFLD+T2DM和NAFLD患者的血清Metrnl水平均显著低于对照组。值得注意的是，BMI、颈动脉内膜-中层厚度（cIMT）和HOMA-IR也与Metrnl水平相关。

**研究的优点与局限性**
本研究的优势在于同时评估了新发现的脂联素Metrnl在复杂代谢状况（NAFLD、糖尿病和肥胖）中的作用及其与cIMT和肝脏硬度的关联。但本研究存在一些局限性：首先，该研究为横断面设计，无法直接推断Metrnl水平与胰岛素抵抗和颈动脉内膜-中层厚度之间的因果关系。

**结论**
总体而言，本研究结果表明Metrnl水平降低与NAFLD和NAFLD+T2DM的风险增加有关。血清Metrnl水平与BMI、颈动脉内膜-中层厚度和HOMA-IR独立相关，这可能反映了Metrnl这种新兴脂联素与糖尿病和冠状动脉疾病等代谢障碍之间的联系。尽管目前的研究及其他研究为理解Metrnl的作用开辟了新途径，但仍需进一步验证。

**缩写说明**
NAFLD：非酒精性脂肪肝病
Metrnl：陨星蛋白样物质
T2DM：2型糖尿病
BMI：体重指数
NASH：非酒精性脂肪性肝炎
HCN：肝细胞癌
IR：胰岛素抵抗
PPARγ：过氧化物酶体增殖激活受体
CAD：冠状动脉疾病
FBG：空腹血糖
OGTT：口服葡萄糖耐量试验
BP：血压
WC：腰围
WHR：腰臀比
ELISA：酶联免疫吸附测定
TG：甘油三酯
TCT：总胆固醇
LDL-C：低密度脂蛋白

**作者声明**
我们声明本文为原创，未曾发表于其他期刊，也未被其他机构考虑发表。所有作者均已阅读并批准本文内容，未列出的作者也符合作者资格标准。通讯作者负责整个研究过程中的伦理审批和参与者同意书的获取。

**作者贡献**
SMA负责实验测试；SE、MD和RF参与研究设计、结果解读和初稿撰写；ARR负责FibroScan检测；SE和FE对文本进行彻底修订和编辑；HP协助方法论制定和监督。所有作者均阅读并批准了最终版本。

**致谢**
感谢Shariati医院在患者招募中的合作与支持。