在一组超过1400名患者中，遗传性眼疾的遗传检测完成情况与疾病及参与者相关因素的研究

《Ophthalmology Science》：Disease and Participant-Related Correlates of Genetic Testing Completion for Hereditary Eye Disorders in a Cohort of Over 1400 Patients

　　多萝西·T·王 | 巴尼·安东尼奥-阿吉雷 | 玛丽亚·L·鲁杰里 | 克里斯蒂·H·史密斯 | 凯尔西·S·古思里 | 卡罗琳·阿普尔盖特 | 安娜贝尔·潘 | 塞图·P·梅塔 | 库尔特·A·德雷格 | 伊什拉特·艾哈迈德 | 杰斐逊·J·多伊尔 | 曼迪普·S·辛格
约翰霍普金斯大学医学院，美国马里兰州巴尔的摩

**摘要**
**目的**
确定在美国大型三级学术中心中，患有遗传性眼病（GED）的患者完成基因检测（GT）的临床和人口统计学预测因素，以及基因检测的诊断效果。

**方法**
回顾性队列研究。

**参与者**
2002至2025年间在威尔默眼科研究所遗传性眼病（GEDi）中心接受评估的临床确诊为GED的患者。

**数据收集**
提取了患者的 demographic（人口统计学）、clinical（临床）和 GT（基因检测）数据。通过双变量分析和多变量逻辑回归确定与GT完成和分子诊断相关的因素。亚组分析探讨了黑人、非西班牙裔白人及其他种族参与者之间的差异。

**主要结果指标**
完成GT的患者比例、分子诊断的达成率，以及各组的临床/人口统计学预测因素。

**结果**
在1466名参与者中（就诊时中位年龄44岁，症状发作中位时间为28年；中位随访时间为6年），74%（1088人）完成了基因检测，其中62%得到了可能的分子诊断结果，22%的结果不确定，16%未能确诊。年轻患者、症状发作较早的患者以及随访时间较长的患者更有可能完成GT。症状发作较早、视力较差（VA）、男性以及具有综合征或X连锁表型的患者更有可能获得可能的分子诊断结果。黑人和其他种族参与者完成GT的概率显著较低（黑人：OR [95% CI] 0.40 [0.30-0.53]；其他种族：0.57 [0.36-0.92]），并且获得可能分子诊断的概率也较低（黑人：0.37 [0.26-0.51]；其他种族：0.58 [0.35-0.98]），并且在基线和随访时视力始终较差。值得注意的是，尽管从就诊到完成GT的时间相同或更短，黑人和其他种族参与者在GT完成和视觉结果方面的差异仍然存在，这表明存在独立于医疗服务参与延迟的障碍。在获得可能分子诊断结果的参与者中，我们发现了118个致病基因，其中ABCA4、USH2A、PRPH2、RHO和BEST1占病例的47%。

**结论**
这是美国报告的最大规模的单中心GED基因检测队列研究，揭示了基因检测完成率和诊断效果存在显著的种族、年龄、性别和疾病相关差异。我们的发现强调了扩大早期基因检测可及性、多样化基因组数据库以及解决系统性障碍的必要性，以确保GED诊断、临床试验参与和新兴疗法提供的公平性。

**附加说明**
本文包含仅在线提供的额外材料：补充图1、补充表1-11。

**引言**
遗传性眼病（GED）曾经被认为无法治疗，但由于基因治疗、分子诊断和个性化护理的进步，现在已成为精准医疗的前沿。2017年美国食品药品监督管理局（FDA）批准voretigene neparvovec-rzyl（Luxturna）用于RPE65相关视网膜营养不良，标志着GED管理的范式转变，并促成了对基于基因疗法的投资。尽管正在出现不依赖基因的方法，但大多数已批准和正在研究的GED治疗方法仍依赖于精确的分子诊断和详细的表型特征来确定适应症和指导预后。尽管个别病例较为罕见，但全球约有千分之一的人口受到GED的影响，其中遗传性视网膜疾病（IRD）影响约三千四百五十分之一的人口。超过400个基因与GED相关，遗传模式包括常染色体隐性（最常见）、常染色体显性、X连锁和线粒体遗传。这种广泛的基因和表型异质性——加上表达程度和渗透率的差异以及临床特征的交叉——突显了准确基因型-表型关联对于诊断、临床试验纳入和治疗开发的重要性。

**全球范围内的研究**
全球范围内进行了许多基于人群的GED研究，涵盖欧洲、亚洲、美洲、非洲和大洋洲等地。 fighting Blindness基金会（FFB）的IRD基因调查是迄今为止最大的跨国IRD倡议，汇集了来自13个国家41个临床中心的超过33,000人的数据，提供了IRD相关基因和诊断的全面全球概览。一些国家通过国家登记系统（如葡萄牙的IRD-PT、荷兰的RD5000和日本的眼遗传学联盟）推进了GED护理的进展，实现了临床和遗传数据的系统收集和共享。相比之下，美国缺乏统一的登记系统；大多数数据来自多中心联盟或特定疾病的研究，这限制了对各个中心基因检测模式和差异的详细了解。美国很少有研究针对单一三级医疗机构的大型真实世界GED队列进行评估。

**意义**
基因检测是GED护理的核心，可指导诊断、预后、家庭规划和临床试验资格评估。了解检测完成模式及未进行检测的人群所面临的障碍对于推进新兴疗法的公平获取至关重要。值得注意的是，即使进行了检测，由于检测panel的敏感性有限、变异分类不确定或与非遗传性疾病的表型重叠，结果也可能不确定。然而，与基因检测完成相关的因素仍知之甚少，这阻碍了提高检测率和改善治疗效果的有效策略的发展。鉴于这一知识空白，本研究旨在描述在约翰霍普金斯医院威尔默眼科研究所遗传性眼病（GEDi）中心评估的GED患者的临床和遗传特征，该中心服务于大规模且人口多样化的GED患者群体。我们的研究探讨了人口统计学和分子模式、基因检测的采用情况、诊断效果以及潜在的获取和结果差异，旨在促进更公平的精准眼科护理提供。

**伦理声明**
这项回顾性研究在约翰霍普金斯医院威尔默眼科研究所进行，获得了约翰霍普金斯大学机构审查委员会（IRB00213488）的批准。研究符合免除知情同意的要求（作为回顾性病历审查）。所有研究程序均遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并遵守《健康保险可移植性和责任法案》（HIPAA）的隐私规定。

**研究人群和数据收集**
2002年4月至2025年4月期间，在威尔默眼科研究所GEDi中心接受评估的可能具有遗传病因的眼部疾病患者通过电子医疗记录确定（图1）。

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**图1. 患者选择流程图**
在1809名接受可能具有遗传病因评估的患者中，1466人符合最终分析队列的纳入标准。缩写：GED（遗传性眼病）；AZOOR（急性环状隐匿性外层视网膜病变）；MEWDS（多灶性消解性白点综合征）；npAIR（非肿瘤相关性自身免疫性视网膜病变）；CAR（癌症相关性视网膜病变）；MAR（黑色素瘤相关性视网膜病变）；BCVA（最佳矫正视力）。

**纳入标准**
由经过专门培训的GED专家根据临床病史、家系分析、眼科检查和多模态成像（包括眼底荧光、光学相干断层扫描、电视网膜图、Goldmann视野测试和显微视野测量[如可用]）怀疑GED的临床迹象。综合征性GED（如Usher综合征[USH]、Bardet-Biedl综合征和Alstrom综合征）需要记录额外的眼部表现。USH类别仅限于同时患有视网膜色素变性（RP）和感觉神经性听力损失的病例；疑似常染色体隐性RP（arRP）或单纯非综合征性视网膜营养不良的个体相应分类。相关个体作为独立观察对象纳入。

**排除标准**
(1) 非遗传性病因（炎症性疾病、肿瘤相关性视网膜病变、2型黄斑毛细血管扩张症、中央浆液性脉络膜视网膜病变、脉络膜视网膜缺损）；
(2) 在我们机构初次评估前已完成基因检测（以确保基线临床特征和基因检测时间反映在我们机构进行的评估）；
(3) 临床资料不足，无法支持GED诊断；
(4) 人口统计学或临床数据不完整。因先前进行过基因检测而被排除的参与者在补充表1中单独报告。

**数据解释**
尽管IRD占多数诊断，但我们使用“GED”这一更宽泛的术语来涵盖遗传性视神经病变、眼皮肤白化病、角膜视网膜营养不良以及具有显著眼部表现的综合征性疾病。补充表2提供了所有纳入的临床诊断的完整列表。

**补充说明**
收集的人口统计学变量包括性别、当前年龄、种族和西班牙裔/拉丁裔身份（HLE）。种族根据美国国立卫生研究院的分类记录：美洲原住民或阿拉斯加原住民、亚洲人、黑人或非裔美国人、夏威夷原住民或其他太平洋岛民、白人或其他。对于预定义的亚组分析，我们比较了黑人、非西班牙裔白人及其他种族类别的参与者；自认为是其他种族或族群的个体被纳入总体分析，但不包括在这些比较中。

**临床数据提取**
提取的临床数据包括推定的GED临床诊断、症状发作和就诊时的年龄、症状持续时间、随访时间和基线及随访时的最佳矫正视力（BCVA）。BCVA从医疗记录中提取，并转换为最小分辨角的对数（logMAR）用于分析。较好视力的眼睛定义为logMAR值较低的眼睛，较差视力的眼睛定义为logMAR值较高的眼睛；如果两只眼睛的BCVA相同，则两个类别均分配相同的值。

**基因检测和变异分类**
基因检测作为临床护理的一部分，在经过临床试验改进修正案（CLIA）认证的实验室中进行了基因组检测；根据可用性和临床判断，检测内容包括不同的基因panel。对于接受基因检测的参与者，我们记录了发现的基因和特定变异、完成检测的时间以及根据提供者记录、家族史或分子发现确定的遗传模式。

**变异分类**
初始变异分类基于美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）/分子病理学协会（AMP）指南提供的分类。为了纳入最新证据，所有意义不明确的变异（VUS）均根据2026年4月的ClinVar注释进行了重新评估，并相应更新了分类：将VUS重新分类为致病性或可能致病性（P/LP）的纳入诊断分类，将VUS重新分类为良性或可能良性（B/LB）的从考虑中移除。无更新ClinVar条目的变异保持其原始实验室分类。

**遗传检测结果分类**
根据表1中规定的标准，将基因检测结果分类为可能分子诊断（阳性）、阴性或不确定。分类依据是将这些标准应用于参与者的临床表型和家系背景。与临床表型不符的P/LP变异体不被视为致病因素，被归类为阴性。在具有可能的分子诊断结果的参与者中，致病基因按照出现频率进行排名。

**统计分析**
去识别化的数据使用R版本4.5.1（R核心团队，2025年）进行分析。生成了人口统计学、临床特征和遗传特征的描述性统计量。对于分类变量，使用卡方检验或Fisher精确检验进行双变量分析；对于非参数连续变量，使用Mann-Whitney U检验进行分析。分析按以下因素分层：（1）基因检测状态（已完成基因检测与未检测），（2）诊断结果（可能的分子诊断与阴性/不确定的基因检测结果），以及（3）种族/民族（黑人 vs. 非西班牙裔白人；其他 vs. 非西班牙裔白人）。为了解决每个分层分析中的多重比较问题，我们应用了Holm-Bonferroni校正方法，该方法产生的调整后p值可以控制家族误差率。调整后的p值<0.05被认为具有统计学意义。原始p值和调整后的p值均报告在补充表中；正文中报告的p值代表调整后的值。

构建了多变量逻辑回归模型，以识别与（a）基因检测完成情况和（b）诊断结果独立相关的因素。预测因子选择使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归，并进行了10折交叉验证。对于分类预测因子，参考组定义为最常见的类别，以确保模型稳定性和效应估计的可解释性。

为了评估临床表型与诊断结果之间的关系，我们对完成基因检测的参与者进行了单变量回归。纳入了占检测队列≥2%的诊断结果。

**结果**
**GED队列的人口统计学、临床特征和遗传特征**
共有1809名患者接受了眼部疾病可能遗传原因的评估（图1）。排除非遗传原因（n=73名）、在就诊前已完成基因检测的患者（n=111名；在补充表1中单独报告）以及数据不完整的患者（n=159名）后，最终的分析队列包括1466名临床怀疑患有GED的参与者。中位年龄为53岁（四分位数范围[IQR]：37-68岁；范围：3-99岁），男性和女性比例大致相等。大多数（62%；902名）参与者自认为是白人，其次是黑人或非裔美国人（24%；350名），少数为亚洲人（7%；101名）、其他种族或HLER（5%；66名）。症状出现到威尔默眼科研究所就诊的中位时间分别为28岁（IQR 12-47岁）和44岁（IQR 27-57岁）。症状出现到就诊的中位时间为6年（IQR 1-20年），在威尔默眼科研究所的中位随访时间为6年（IQR 2-12年）。基线时，较好眼的最佳矫正视力（BCVA）约为20/40 Snellen，较差眼的BCVA约为20/60；随访时，相应值约为20/50和20/100（表2）。

**表2. 遗传性眼病队列的人口统计学、临床特征和遗传特征（n=1,466）。数据以中位数（IQR）或百分比（n）表示。**

| 参数 | 总数（N=1466） |
|--------------|-------------|
| 性别 | 男性 | 48% (704) |
| | 女性 | 52% (762) |
| 年龄 | 53岁 | (IQR 37-68) |
| 种族 | 白人 | 62% (902) |
| | 黑人或非裔美国人 | 24% (350) |
| | 夏威夷原住民或其他太平洋岛民 | <1% (2) |
| | 亚洲人 | 7% (101) |
| | 美洲印第安人或阿拉斯加原住民 | <1% (5) |
| | 其他 | 7% (106) |
| 种族/民族 | 西班牙裔或拉丁裔 | 5% (66) |
| | 非西班牙裔或拉丁裔 | 95% (1400) |
| 症状出现年龄 | 28岁 | (IQR 12-47) |
| 就诊年龄 | 44岁 | (IQR 27-57) |
| 症状出现前的持续时间 | 6年 | (IQR 1-20) |
| 在威尔默的随访时间 | 6年 | (IQR 2-12) |
| 基线时较好眼的BCVA | 20/40 Snellen | |
| | 基线时较差眼的BCVA | 20/60 Snellen |
| 随访时较好眼的BCVA | 20/50 Snellen | |
| | 随访时较差眼的BCVA | 20/100 Snellen |

**基因检测情况**
74%（1088名）的队列完成了基因检测。在检测者中，62%（676名）得到了能够解释临床表型的可能分子诊断结果，22%（237名）的结果不确定，16%（175名）的结果为阴性。在整个队列中，最常怀疑的遗传方式是常染色体隐性遗传（32%；465名），其次是常染色体显性遗传（9%；131名）和X连锁隐性遗传（4%；59名）；51%（748名）的遗传方式未知，这可能是由于未完成基因检测或检测结果为阴性/不确定（表2）。基因检测的中位年龄为46岁（IQR 29-61岁），症状出现到完成基因检测的中位时间为11年（IQR 4-23年）。补充图1显示了按遗传方式划分的基因检测年龄分布。

**与基因检测完成情况相关的因素**
完成基因检测的参与者（n=1088）显著比未完成的参与者（n=378；中位年龄50岁 vs. 60岁，调整后p<0.001）年龄更年轻，症状出现时间更早（中位时间25岁 vs. 37岁，调整后p<0.001），就诊年龄也更早（41岁 vs. 49岁，调整后p<0.001）。基因检测完成情况在不同种族间存在显著差异：在白人（704/902）和亚洲人（84/101）参与者中，约80%完成了基因检测，而黑人或非裔美国人参与者中只有63%（219/350）完成检测（图2，补充表3）。

**与临床诊断结果相关的因素**
在至少占队列1%的诊断类别中，脉络膜视网膜炎（100%）、USH（90%）、全色盲（86%）、Leber先天性黑蒙/严重早发性视网膜营养不良（LCA/SEORD；82%）、视锥杆营养不良（CRD；81%）和遗传性视神经病变（HON；76%）的完成率最高。pattern营养不良（PD）（44%）、L-ORD（50%）和未指明的黄斑营养不良（56%）的完成率最低，这些疾病主要在成年后发病，与其他视网膜疾病有显著的临床重叠或进展缓慢。诊断的详细分解——包括相关症状出现/就诊年龄、基因检测状态和结果——提供在补充表2中。检测组的随访时间更长（6岁 vs. 5岁，调整后p<0.05）（图2，补充表3）。

在多变量逻辑回归中，黑人或非裔美国人种族（比值比[OR] 0.40；95%置信区间[CI] 0.30-0.53；p<0.001）和其他种族（OR 0.57；95% CI 0.36-0.92；p<0.05）与白人种族相比，完成基因检测的概率较低。症状出现较晚（70岁以上）与完成基因检测的概率较低（OR 0.23；95% CI 0.12-0.43；p<0.001）相关，而症状出现较早（0-9岁）则显示出完成基因检测的概率较高，但未达到统计学显著性（OR 1.53；95% CI 1-2.37；p=0.05）。与RP相比，诊断为STGD的参与者完成基因检测的概率更高（OR 2.00；95% CI 1.32-3.08；p=0.001），而诊断为PD的参与者完成基因检测的概率较低（OR 0.35；95% CI 0.21-0.57；p<0.001）（图3，补充表4）。

在完成基因检测的参与者中，与分子诊断相关的因素通过比较可能分子诊断结果（n=676）与阴性或不确定结果（n=412）的参与者进行了评估。男性性别的诊断率更高（67% [349/524] vs. 58% [327/564]；调整后p<0.05）。较年轻的年龄（中位数46岁 vs. 56.5岁）、症状出现较早（中位数20岁 vs. 36岁）和就诊年龄较早（中位数37岁 vs. 48岁）都与更可能的分子诊断相关（所有调整后p<0.001）。症状出现前的持续时间较长（8岁 vs. 4岁；调整后p<0.001）和基因检测完成前的持续时间较长（13岁 vs. 9岁；调整后p<0.01）也与更可能的分子诊断相关（表3）。

**完成基因检测的参与者中与分子诊断相关的因素**
在1088名完成基因检测的参与者中，与诊断结果相关的因素通过比较可能分子诊断的结果（n=676）与阴性或不确定结果（n=412）的参与者进行了评估。男性性别的诊断率更高（67% [349/524] vs. 58% [327/564]；调整后p<0.05）。较年轻的年龄（中位数46岁 vs. 56.5岁）、症状出现较早（中位数20岁 vs. 36岁）和就诊年龄较早（中位数37岁 vs. 48岁）都与更可能的分子诊断相关（所有调整后p<0.001）。症状出现前的持续时间较长（8岁 vs. 4岁；调整后p<0.001）和基因检测完成前的持续时间较长（13岁 vs. 9岁；调整后p<0.01）也都与更可能的分子诊断相关（表3）。

**完成基因检测的参与者中与分子诊断相关的因素**
**表3. 在完成基因检测的参与者中与分子诊断相关的因素（n=1,088）。数据以百分比（n）或中位数（IQR）表示。**
| 参数 | 可能的分子诊断（N=676） | 阴性或不确定结果（N=412） |
|--------------|-----------------|-----------------|
| 性别 | χ2 | p=0.004 | ? |
| | 男性 | 52% | 42% |
| | 女性 | 48% | 58% |
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| 年龄 | 46岁 (IQR 31-63) | 56.5岁 (IQR 38-69) | |
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| | χ2 | p=2.7e-07 | |
| | 46% | |
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| 种族 | 白人 | 70% (471) | 57% (233) |
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| | χ2 | p=1.9e-05 | |
| | 24% | |
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| | 黑人或非裔美国人 | 15% (100) | 29% (119) |
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| | χ2 | p=2.9e-08 | |
| | 8% | |
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| | | 7% | |
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| | 美洲印第安人或阿拉斯加原住民 | <1% (1) | 0% |
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| | 其他 | 7% | 7% |
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分类变量的参考组被设定为最常见的类别（女性性别、白人种族、发病年龄0-9岁）。确切的p值列在补充表5中。模型拟合度通过多种指标进行评估（AUC=0.71，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验p=0.79，广义VIF范围在1.00到1.03之间，表明预测因子之间没有多重共线性）。注意：由于样本量较小（n=1），排除了夏威夷原住民/其他太平洋岛民种族，因此模型中包括的总人数为n=1086。缩写：LASSO是最小绝对收缩和选择运算符；BCVA是最佳校正视力；logMAR是最小分辨角的对数；OR是比值比；CI是置信区间。

GED队列中的临床诊断和遗传病因谱
最常见的假定性临床诊断包括RP（32.3%）、STGD（17.4%）、PD（7.2%）、锥体营养不良（CD；6.9%）、CRD（6.8%）、USH（4.6%）、HON（2.9%）、未指明的黄斑营养不良（2.7%）和眼皮肤白化病（OCA；2.3%），这些诊断总计占队列的85%（1466例中的1240例）。图5展示了至少占队列1%的诊断类别的基因检测完成率和阳性诊断率。不同表型的诊断率差异显著，其中USH（93%；56/60）和BEST（91%；21/23）的诊断率最高，其次是脉络膜视网膜炎（89%；16/18）、STGD（83%；182/220）和视网膜裂孔（77%；10/13）。RP（58%；207/354）、OCA（53%；8/15）、CRD（49%；39/80）、HON（41%；13/32）、PD（34%；16/47）、CD（28%；18/65）、L-ORD（25%；3/12）以及未指明的黄斑（18%）和视网膜（15%）营养不良的诊断率较低（补充表2，图5）。

单变量逻辑回归（图6）证实，与RP相比，STGD（OR 3.40，95% CI 2.28-5.17）和USH（OR 9.94，95% CI 3.97-33.3）与更可能的分子诊断 odds 相关（p<0.001），而CD（OR 0.27，95% CI 0.15-0.48，p<0.001）和PD（OR 0.37，95% CI 0.19-0.69，p<0.01）与显著较低的 odds 相关。

在673名具有分子诊断和完整变异数据的参与者中，最常见的致病基因是ABCA4（26.2%）、USH2A（9.5%）、PRPH2（4.7%）和BEST1（3.1%），这些基因共同占了具有可能分子诊断病例的47%（319/676）（表4）。总共识别出118个不同的致病基因（图7，补充表6），其中有11个基因在至少10名参与者中发现，28个基因在至少5名参与者中发现。最常见的变异发生在ABCA4基因上，尤其是c.5603A>T（p.Asn1868Ile；n=49）、c.5882G>A（p.Gly1961Glu；n=38）和c.5461-10T>C（n=27）。补充表7总结了完成基因检测的参与者中最常见的变异。新的变异正在整理和验证中，将在另一篇论文中报告。

表4. 按最常见致病基因分类的累计患者数量。

在我们的队列中，673名参与者中有673名具有可能的分子诊断和完整的变异数据，共识别出675个基因水平的诊断。有2名参与者同时具有ABCA4和PRPH2的分子诊断。为了避免重复计数，按基因组别（例如前5名、前20名、前100名和前118名）统计的患者数量是基于独特参与者。相比之下，单独列出的基因数量可能会因诊断重叠而超过总数。该队列的基因统计与Foundation Fighting Blindness（FFB）基因调查报告的数据（PMID：39908130）进行了比较，包括所有站点（n=33,834）和仅美国站点（n=13,445）。

在亚组分析中，我们比较了黑人或非裔美国人（n=350）和非西班牙裔白人（n=902）参与者。症状出现年龄、就诊年龄、就诊前的症状持续时间、在Wilmer的随访持续时间以及从就诊到基因检测的时间没有显著差异。调整多重比较后，黑人在所有时间点的BCVA显著更差（调整后p<0.001）（表5）。

表5. 黑人和非西班牙裔白人遗传性眼病患者之间的临床和基因检测特征比较。数据以中位数（IQR）表示。基因检测完成率和分子诊断率按种族分别报告在补充表3和表3中。

种族差异在临床特征、基因检测模式和分子诊断方面也存在。在黑人（n=350）和非西班牙裔白人（n=902）参与者之间，RP在黑人中的发病率更高（37% vs 31%）。非西班牙裔白人中的其他主要假定性诊断包括STGD（17%）、PD（10%）、CD（7%）、CRD（6%）和USH（5%），而在黑人中，STGD（17%）、CD（8%）、CRD（8%）、PD（4%）和HON（4%）是接下来最常见的（补充表8）。在具有分子诊断的参与者中，ABCA4是两组中最常见的基因（白人：23.9%，黑人：29%）。在白人参与者（n=468）中，其他常见基因包括USH2A（11.7%）、PRPH2（5.3%）、RHO（5.1%）和BEST1（3.9%）。在黑人参与者（n=100）中，比白人更常见的基因包括SCA7（6.1%）、CRB1（4.0%）、RP1（4.0%）、CNGA3（3.0%）和RPGR（3.0%）（补充表9）。

值得注意的是，其他种族（n=106）组在基线时的BCVA明显更差（双眼调整后p<0.01），随访期间也是如此（较好眼睛调整后p<0.05；较差眼睛的趋势相似，但统计上不显著，调整后p=0.06）。其他种族的参与者在症状出现年龄（中位数19.5岁 vs 30岁；调整后p<0.001）和就诊年龄（中位数36岁 vs 46岁；调整后p<0.001）也更年轻。从就诊到基因检测完成的时间在其他种族组中也较短（中位数1岁 vs 2岁；调整后p<0.05）。这些参与者中约有17%（18/106）是国际转诊患者，主要来自中东地区，这可能解释了该组随访时间较短的原因（中位数2.5岁 vs 6岁；调整后p<0.001）。这些差异，尤其是有限的随访时间，在解释视觉结果时应予以考虑，并可能进一步加剧这一亚组中观察到的差异。

据我们所知，这项研究是迄今为止美国最大的单中心GED患者分析，表明临床和人口统计因素——包括症状出现的较早年龄、黑人/非裔美国人或其他种族以及较差的视觉功能——是基因检测完成率和分子诊断率的关键预测因素。这些发现突出了推进遗传性眼病护理中的精准医疗和公平性的可行动且之前未被充分重视的机会。重要的是，症状出现的较早年龄作为一个新的独立预测因素出现。就诊年龄较年轻和随访时间较长的患者完成基因检测的比率也更高，这表明疾病的严重性和持续的护理参与可能会促使他们追求基因诊断。

在完成基因检测的参与者中，就诊前的症状持续时间和从就诊到基因检测完成的时间较长与更高的分子诊断概率相关。这一发现可能反映了许多GED患者所经历的“基因旅程”，其中疾病进展缓慢和诊断不确定性导致评估和基因检测的延迟。一种可能的解释是，随着时间的推移，临床特征可能会促进更准确的基因型-表型关联和变异解释。或者，病程较长的患者可能经历了多次评估或检测迭代，从而增加了最终诊断的可能性。无论机制如何，这些延迟都会推迟获得咨询、试验资格和知情护理决策的机会，尤其是在已经面临系统性护理障碍的代表性不足的群体中。在诊断时扩大基因检测的覆盖范围仍然至关重要。

在综合征或特征明确的单基因表型（如USH、BEST、STGD）和X连锁隐性条件（如视网膜裂孔、脉络膜视网膜炎）中，诊断率最高；在LCA/SEORD、全色盲、RP、OCA和CRD中中等；而在PD、HON、CD、L-ORD和未指明的黄斑及视网膜营养不良等异质性或晚发型条件中较低。这些结果与先前报道的USH和STGD的高诊断率（83-94%）以及RP的中等诊断率（46-67%）一致，强调了基于表型的咨询和持续基因发现的需要，特别是在遗传复杂或晚发性的GED中。某些表型类别中观察到的较低诊断率可能反映了更大的位点异质性、基因发现不完全或表型重叠（例如CD/CRD类似RP，或PD类似STGD、其他黄斑营养不良或年龄相关性黄斑变性）。此外，较年轻的年龄、男性性别、较早的症状出现和较差的BCVA都与较高的诊断率相关。我们观察到随着发病年龄的增加，诊断率呈逐步下降趋势，这与先前的研究一致，表明可遗传解决的GED倾向于更早出现和进展更快。男性中的较高诊断率可能部分反映了包含X连锁隐性条件如RPGR和CHM相关GED的影响。总体而言，我们的诊断率62%与先前研究报道的范围（52-76%）相符。

我们发现，黑人和其他种族参与者完成基因检测、获得分子诊断或实现良好视觉结果的可能性低于非西班牙裔白人参与者。我们的研究结果验证了赵等人的发现，他们报告称黑人和其他种族的遗传性眼病（IRD）患者的基因检测完成率低于白人患者。值得注意的是，我们的研究首次表明，除了黑人种族外，其他种族的参与者在分子诊断方面的效率也显著较低。重要的是，从临床就诊到完成基因检测的时间，在黑人和其他种族的参与者中与白人参与者没有显著差异，这表明一旦患者开始接受基因服务，工作流程是相似的，尽管最初参与基因服务的障碍可能仍然存在。这些差异可能是多因素造成的，源于医疗保健的可及性、信任度、健康素养以及非欧洲血统在基因组数据库中的代表性不足。在人群层面，也有类似的研究结果：一项针对超过23,000名IRD患者的研究发现，欧洲血统患者的诊断效率（62.9%）高于东亚血统患者（54.9%），并且不同种族之间的致病性基因变异重叠程度很小。目前基因组资源的这些局限性导致假阴性结果的比例较高，从而降低了检测结果在多样化人群中的普遍适用性。这些差异可能会进一步加剧临床试验的可及性不平等；虽然缺乏关于特定种族的临床试验数据，但在其他环境中，种族少数群体在临床试验中的代表性不足问题已被充分记录。如果不采取积极的包容措施，新兴疗法可能会加剧现有的不平等现象。解决这些问题需要共同努力，以多样化参考数据库、支持文化敏感的咨询模式，并确保研究中的公平参与。

与 international queues 相比，我们研究的人群中症状出现的中位年龄较高（28岁；报告的平均值为8-20岁），基线评估的中位年龄也较高（44岁；报告的平均值为31-53岁）。这种差异可能反映了我们诊所主要接诊成年人群的特点，以及成人发病的视网膜变性（L-ORD）和成人发病的卵黄状黄斑营养不良等疾病的较高发病率。相比之下，全球的儿童患者群体中早发型、综合征性和隐性遗传性眼病的比例更高，这强调了根据患者人口统计特征和临床环境来考虑遗传流行病学的必要性。我们队列中的遗传学特征与国际登记数据一致，ABCA4、USH2A、PRPH2、RHO 和 BEST1 占到已确诊病例的47.2%，总共检测到了118个基因。与 FFB IRD Gene Poll 的数据相比（ABCA4、USH2A、RPGR、PRPH2 和 RHO 占分子诊断的40.9%），RPGR 在我们的队列中相对较少见，这可能反映了在以成人显性遗传模式为主的样本中，早发型X连锁病例的代表性不足。大多数分子诊断属于常染色体隐性遗传，其中21%的隐性病例（占所有确诊病例的14%）为致病基因的纯合子，这一比例低于近亲结婚或遗传隔离人群中的报道值。

值得注意的是，基因检测经常修正了临床诊断结果，尤其是在黄斑营养不良病例中。例如，被初步诊断为STGD或BEST的参与者实际上携带PRPH2和PRDM13等基因的变异。同样，Parkinson病（PD）与PRPH2和ARMS2的关联表明其表型可能与年龄相关的黄斑病变有重叠。这些发现强调了仅依靠临床诊断的局限性，以及基因检测在预后、咨询和治疗计划中的重要性。

本研究有几个局限性。首先，作为来自单一三级转诊中心的回顾性分析，我们的结果可能受到转诊和选择偏倚的影响，即病情更严重或对基因检测兴趣更大的参与者比例较高。其次，我们没有考虑参与者之间的亲属关系，也没有系统地收集社会经济地位或保险覆盖情况等可能影响检测采用的因素。第三，基因检测的类型和时间在研究期间有所变化，我们没有评估检测采用的时间趋势，而这可能随着技术的进步和可及性的提高而发生变化。第四，尽管我们使用了2026年4月的ClinVar注释重新分类了基因检测结果，但变异的解释仍是一个不断发展的过程。例如，有19例携带一个P/LP变异和一个常染色体隐性基因VUS的病例，按照严格的ACMG标准被归类为无法确诊，尽管在我们的实践中这些病例被认为已临床确诊（因为阶段和表型一致）。这些病例可能代表了需要通过进一步VUS验证的真正分子诊断结果，突显了严格分子诊断标准与临床实践之间的差距。第五，我们使用了“可能的分子诊断”这一术语，因为对于在常染色体隐性基因中携带两个P/LP变异的表型一致患者，并没有统一获得阶段确认；如果部分变异位于顺式而非反式结构中，这可能会高估常染色体隐性疾病的诊断效率。第六，我们的数据库中没有系统记录基因咨询的情况；虽然基因咨询是我们实践的核心部分，且基因结果通常由机构内的三名基因咨询师之一提供，但我们没有评估基因咨询对基因检测完成率的影响。第七，我们没有系统收集患者未完成基因检测的原因，这应在未来的研究中加以探讨。最后，本研究的一个重要局限性是我们没有系统收集每位患者具体的基因检测信息，包括检测面板版本、基因内容或覆盖范围（如RPGR的ORF15区域）。由于研究期间检测技术发生了显著变化，早期或针对性的检测面板可能错过了当前方法能够检测到的变异，尤其是在早期接受检测的参与者中可能低估了诊断效率。这种差异性反映了实际遗传性眼病诊疗中的挑战，因为患者可能在不同的平台和时间点接受过检测。我们的中心正在努力使用更新的方法重新检测之前得到阴性或不确定结果的患者；然而，这一过程需要多年时间才能完成，这也反映了美国当前遗传性眼病基因检测的实际情况。

我们的数据提供了关于基因检测实践、结果以及遗传性眼病中持续存在的不平等现象的关键见解。作为美国规模最大的单中心GED患者研究，我们强调了疾病特征和患者特征（包括发病年龄、种族、性别、视力功能和症状持续时间）如何影响基因检测的完成率和分子诊断的效率。尽管我们中心的基因检测完成率和分子诊断率较高，但在不同群体之间仍存在明显的差异，特别是在代表性不足的群体中。随着遗传性眼病患者治疗领域的不断发展，公平和系统地整合基因检测对于指导诊断、咨询和治疗资格将至关重要，以确保所有患者能够从精准医疗中受益。