在温和的反应条件下，利用重氮化合物在可见光作用下对双键进行C–H官能化

《Organic Chemistry Frontiers》：Visible-light-driven C–H functionalization of double bonds with diazo compounds under mild reaction conditions

　　米格尔·A·瓦列-阿莫雷斯|贝内德塔·卡尔利|伊恩·麦克莱恩|拉拉·马丁内斯-费尔南德斯|劳尔·佩雷斯-鲁伊斯|莱雷·马尔佐|阿尔贝托·弗莱尔|何塞·阿莱曼
马德里自治大学有机化学系（模块1）
弗朗西斯科·托马斯·伊·瓦连特街7号，马德里28049，西班牙
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扩展现有C-H功能化反应的工具箱，以用于药物化学中复杂分子的后期修饰，是药物开发的关键策略。本文报道了一种利用Ir(III)光催化剂在可见光诱导下对烯烃进行C(sp2)-H功能化的方法。该方法展示了针对双键（如烯醇醚中的双键）的潜力，并已进一步应用于1,1-取代烯烃。这种高效的方法能够在温和条件下以良好的产率获得Heck型产物。对最终产物的进一步衍生化证明了该方法的稳健性。通过电化学和光物理实验以及计算研究验证了反应路径。

引言
由于氮化芳基化合物具有高反应性和在温和条件下容易整合到多种化学转化中，因此它们被广泛用于有机化学中的合成构建块。这些氮化结构被视为环境友好的烷基化试剂，其优点在于在中性条件下N2作为离去基团且唯一的副产物。从合成角度来看，氮化芳基化合物可以视为卡宾的合成等价物，其反应性已被用于多种应用，包括环加成、重排、插入反应、酰亚胺形成以及C-H功能化反应。传统上，过渡金属催化剂常用于控制和调控卡宾中间体的反应性。然而，在过去几十年中，基于紫外/可见光的策略已成为直接活化氮化芳基化合物的关键工具。2018年，Jurberg和Davies的开创性工作揭示了芳香族氮化酰亚胺酯能够吸收可见光，通过直接光解产生单线态卡宾。这项工作为许多应用打开了大门，并改进了现有反应。2019年，描述了一种在蓝光LED（470 nm）照射下无催化剂进行的供体/受体氮化芳基化合物与炔烃的环丙烷化反应，该过程操作非常简单。然而，氮化芳基化合物的直接光解存在固有限制，即其应用受到该化合物光化学性质的限制（见图1a）。为拓宽应用范围并克服这些限制，光催化成为一种强大的合成工具。一方面，氮化芳基化合物可以通过能量转移（EnT）激活形成三线态卡宾，从而能够使用那些不吸收可见光的氮化芳基化合物。例如，这种方法用于α-三氟甲基（苯乙烯）的偕二氟烯化反应，其中DABCO促进了卡宾与双键之间的[2+1]环加成。此外，通过钴复合物成功稳定了光化学生成的卡宾。另一方面，氮化芳基化合物的还原可以促进碳中心自由基的形成。

**图1. 本研究的背景和概述。**
(a) 光驱动的氮化芳基化合物活化。
(b) 环丙烷化反应。
(c) 自由基介导的策略。
(d) 本研究：光催化双键的C-H功能化。

这种活化可以通过质子耦合电子转移（PCET）过程或通过单电子转移（SET）事件实现，其中通过直接还原受体型氮化芳基化合物来生成碳中心自由基（见图1c）。这些自由基随后被添加到富电子杂环分子中，从而建立了用于吲哚和吡咯烷基烷基化的新型光催化方法。尽管这种方法有效，但它仅限于受体型氮化芳基烷烃。另一方面，受体/受体氮化芳基烷烃在光化学条件下的反应仍大部分未被探索。考虑到文献中关于氮化芳基烷烃与烯烃的C-H功能化的例子很少，以及受体/受体氮化芳基化合物的使用，我们设想了一种在可见光照射下使用氮代马来酸酯作为碳中心自由基前体的温和策略，并辅以外部光催化剂。此外，马来酸酯的安装非常宝贵，因为可以使用这一官能团进行多种进一步的转化，如合成取代酸衍生物。本文报告了我们对受体/受体氮化芳基化合物的研究，能够在温和反应条件下以良好的产率和优异的基团耐受性实现对多种烯烃的C(sp2)-H功能化（见图1d）。这种方法避免了氮化芳基化合物与烯烃光反应时主要产生的环丙烷衍生物的形成。

**结果与讨论**
我们的研究从选择不易吸收可见光的氮代马来酸酯和富电子烯烃（TBDMS被选为保护基团，因其 在硅胶下稳定性更高）作为模型底物开始（表1）。在室温下，使用fac-Ir(ppy)3作为光催化剂，在蓝光LED（460 nm）照射和氮气氛围下进行反应。反应混合物在二氯甲烷中搅拌16小时。令人满意的是，所需产物以40%的1H NMR产率作为异构体混合物（E:Z = 40:60）获得（表1，条目1）。

表1. 反应条件优化
| 序号 | 比例 | 溶剂 | 光催化剂（mol%） | 时间（h） | 产率（%） |
|------|------------|------------|------------|----------------------------------------------------------------------------------------|
| 1 | 1:2 | CH2Cl2 | fac-Ir(ppy)3 | 16 | 40 |
| 2 | 1:3 | CH2Cl2 | fac-Ir(ppy)3 | 16 | 56 |
| 3 | 1:4 | CH2Cl2 | fac-Ir(ppy)3 | 16 | 86 |
| 4 | 1:4 | CH2Cl2 | — | 16 | |
| 5 | 1:4 | CH2Cl2 | fac-Ir(ppy)3 | nr | |
| 6 | 1:4 | CH2Cl2 | fac-Ir(ppy)3 | nr | |
| 7 | 1:4 | CH2Cl2 | [Ir{dF[CF3(ppy)2(dtbpy)]] | PF6 | 17 |
| 8 | 1:4 | CH2Cl2 | [Ir(dF-ppy)3] | PF6 | 18 |
| 9 | 1:4 | CH2Cl2 | [Ru(bpy)3] | Cl2 | nr |
| 10 | 1:4 | 4CzIPN | | nr | |
| 11 | 1:4 | [Ir(ppy)2(dtbpy)] | PF6 | 12 | |
| 12 | 1:4 | fac-Ir(ppy)3 | 18 | 7 |
| 13 | 1:4 | 4DCE | fac-Ir(ppy)3 | 18 | |
| 14 | 1:4 | MeCN | fac-Ir(ppy)3 | nr | |
| 15 | 1:4 | MeOH | fac-Ir(ppy)3 | nr | |
| 16 | 1:4 | CH2Cl2 | fac-Ir(ppy)3 | 16 | |
| 17 | 1:4 | CH2Cl2 | fac-Ir(ppy)3 | 2.5 | |
| 18 | 1:4 | CH2Cl2 | fac-Ir(ppy)3 | 15 | |
| 19 | 1:4 | CH2Cl2 | fac-Ir(ppy)3 | 1 | |
注：
a. 反应条件：(1.0当量，0.1 mmol)和指定光催化剂（0.1 mol%）在指定溶剂（0.1 M）中，用蓝光LED在空气中照射指定时间，除非另有说明。波浪线表示产物以Z和E异构体混合物的形式分离。
b. 通过使用1,3,5-三甲氧基苯作为内标剂通过1H NMR分析确定。
c. 在氮气氛围下进行实验。
d. 本例中未使用光照。
e. 本例中使用了0.2 M的抑制剂。

这一结果令人鼓舞，我们测试了更多的氮化芳基化合物当量（条目2和3），将反应效率提高到了86%的1H NMR产率。对照实验确认光照和光催化剂在此过程中是必需的（条目4和5）。反应动力学（图S8）显示在仅1小时的反应时间内即可获得87%的1H NMR产率，这被进一步确定为后续研究的最佳时间（条目6）。接下来我们研究了光催化剂的影响，发现fac-Ir(ppy)3是最佳候选者，因为其他光催化剂效率较低或未产生产物（条目7-11和表S1）。令人惊讶的是，在非氮气氛围下进行反应时，获得了与惰性氛围下相似的结果（条目12）。通过筛选多种反应溶剂（如1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈和甲醇），甚至在没有溶剂的情况下也进行了优化，但都未获得满意的结果，除了1,2-DCE，它能够以略微降低的产率生成目标产物（条目13-15和表S2）。重要的是，反应浓度的改变对产率有显著影响。因此，增加（0.2 M）或减少（0.05 M）浓度并未改善使用0.1 M时获得的产率，后者是最佳浓度。最后，尝试减少催化剂用量导致Heck型产物的产率降低（条目17和18）。值得注意的是，所有实验中E/Z比（E:-Z = 40:60）几乎保持不变。

在确定了这种转化的最佳条件（条目12，表1）之后，我们进一步探讨了底物的范围和过程的局限性（图2）。首先，在优化条件下，不同的氮化芳基化合物结构表明甲基2-二氮基-2-（二乙氧基磷酰）乙酸酯和二-叔丁基2-氮代马来酸酯与本方案完全兼容，能够以有用的产率生成目标产物。其他类型的氮化芳基化合物（具有不同吸电子基团如酮和酰胺）也被测试，但发现它们对C-H功能化无效，显示出对氮化芳基结构的高度依赖性。然后，我们研究了不同双键的反应。

**图2. 硅基烯醇醚的反应范围。**
反应条件：(0.1 mmol), (4当量) fac-Ir(ppy)3 (5 mol%), CH2Cl2 (1 mL)，在空气中使用蓝光LED。闪蒸柱色谱法分离产物。波浪线表示产物以Z和E异构体混合物的形式分离（详见补充信息）。
a. 括号内的数值表示在较大规模下使用1.0 mmol和4.0 mmol时获得的产率。
b. 与TBAF（2当量）反应后以相应酮的形式分离（详见补充信息）。

在芳香环的邻位、间位和对位引入卤素可以生成相应的产物，产率良好至优秀（产率71-93%），这比其他研究中的脱卤产物更有优势。对位和间位吸电子基团（如甲基和甲氧基）也与系统兼容，能够以中等产率生成目标产物。此外，引入对位CF3基团（产率79%）比对位CN基团（产率64%）效果更好。令人欣喜的是，吡啶、吡嗪和萘衍生物的评估也获得了良好的产率（产率56-82%）。有趣的是，可以在较大规模（1.0 mmol）下获得目标产物，但产率略有下降。另外，在双键中引入α-取代基团（如甲基、乙基和苯基）也可以生成C-H功能化产物，产率中等至良好（产率52-62%）。正如预期的那样，脂肪族环状结构（如五元环、六元环和四酮衍生物）与系统高度兼容，产率非常好（产率66-73%）。最后，为了展示这种新方法的稳健性，我们在实验条件下测试了雌激素衍生物。令人高兴的是，所需的C-H功能化产物以43%的产率顺利获得。尽管在烯醇中形成这些Z-E混合物最初可能看似不利，但在功能化或后续合成转化后不影响最终结果。

在评估了硅基烯醇醚的C-H功能化范围后（图2），我们试图将我们的方法应用于马来酸酯的不同双键的功能化，强调了烯烃C-H功能化的实用性。在这方面，我们设想将相同的光催化系统应用于二芳基乙烯衍生物（图3）。作为起点，对称的1,1-二苯乙烯在优化条件下处理（条目12，表1），以70%的产率获得了Heck型产物。在对位引入对称的给电子基团（如甲基、甲氧基和二甲基胺）可以以中等至优秀的产率获得C-H功能化产物。在对位引入卤素（如氟）时，可以获得最终的功能化产物。

**图3. 1,1-取代烯烃的反应范围。**
反应条件：(0.1 mmol), (4当量) fac-Ir(ppy)3 (5 mol%), CH2Cl2 (1 mL)，在空气中使用蓝光LED。闪蒸柱色谱法分离产物。波浪线表示产物以Z和E异构体混合物的形式分离。在这种意义上，非对称的1-甲氧基-4-(1-苯基乙烯基)苯在光催化反应条件下进行了测试，最终产物的产率为47%。然而，像1-甲氧基-2-(1-苯基乙烯基)苯和1-溴-4-(1-苯基乙烯基)苯中存在的非对称双键能够以中等产率生成相应的加合物（分别为9%和12%的产率），因为在这些情况下观察到了环丙烷化加合物的形成（见补充信息第6.3节，产率分别为62%和69%）。除了上述结果外，我们还对1-烷基-1-苯基苯和单取代苯衍生物进行了光催化反应，仅得到了相应的环丙烷产物（见补充信息第6.3节）。另一方面，含有烷基取代基的烯烃（如环己烷和二环己基乙烯）的反应只产生了一种复杂的混合物。这些结果突显了C–H官能化过程不仅依赖于二氮基的模式，还依赖于双键的电子性质和空间位阻。

此外，为了展示所开发过程的实用性和可行性，进一步对产物进行了应用（方案4）。首先，Mukaiyama醛缩合反应在苯甲醛上成功获得了相应的醛缩合产物，产率为50%（方案4a）。另外，通过CAN氧化异芳香族化反应制备了α-吡唑酮衍生物，产率良好（70%）。另一方面，去除保护基团后，使用过量的NaBH4对酮和酯基团进行过度还原，并通过酸介导的亲核取代（SN1）反应，以55%的产率获得了相应的四氢呋喃衍生物（方案4c）。

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方案4. 赫克型产物的进一步应用。(a) Mukaiyama醛缩合反应在苯甲醛上。(b) 氧化异芳香族化，合成α-吡唑酮衍生物。(c) 三步反应，分子内取代：合成四氢呋喃衍生物。

机制研究
在完成了对所开发过程的范围、限制和实用性的研究后，我们认为有必要根据文献报道和机制研究提出一个机制。我们的初步假设涉及一个单电子转移事件，该事件将还原，产生一个自由基中间体，根据双键的空间位阻，生成所需的C–H官能化产物或环丙烷化产物。由于反应是在空气中进行的，因此排除了另一种三重态敏化过程（见方案5c）。首先，我们在标准光催化条件下研究了双键的不同取代情况，从单取代到双取代的双键以及硅烯醇醚（方案5a）。与苯衍生物的反应主要生成环丙烷，而受阻较小的TBDMS保护的硅烯醇醚或1,1-二苯乙烯则生成了相应的C–H官能化产物。在这种情况下，形成环丙烷的环闭合反应是不利的。这可能是由于第二个取代基的空间位阻，倾向于C–H官能化，从而生成赫克型产物（见方案5a和补充信息第6.3节，涵盖了所有测试的双键）。接下来，我们进行了机制研究，如添加自由基捕获剂、发光猝灭实验、热力学分析和DFT计算（方案5b–c和6b，以及补充信息第6.4和6.5节）。为了揭示自由基中间体在反应途径中的参与，我们在存在自由基捕获剂（如丁基化羟基甲苯（BHT）或(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧杂烷基（TEMPO）的情况下进行了实验。在这两种情况下，我们都观察到非常少量的生成，表明发生了单电子转移活化事件。此外，通过EIS-HRMS分析反应粗产物检测到了被TEMPO捕获的加合物（见补充信息中的图S10）。这些事实表明发生了单电子转移活化事件。另外，时间分辨发光猝灭研究揭示了激发态催化剂与之间的有效相互作用，其速率常数为2.67 × 10^9 M^-1 s^-1，表明几乎以扩散控制的速度猝灭了fac-Ir(ppy)3的发光发射（见方案5c和补充信息第6.5节）。此外，我们还使用Rehm–Weller方程（公式（1）计算了与电子转移相关的自由能变化（ΔGET）。

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方案5. 机制研究。(a) 对环丙烷或双键的选择性。(b) 使用BHT或TEMPO作为自由基捕获剂进行的反应。(c) 在作为捕获剂存在的情况下，对光激发的fac-Ir(ppy)3进行的时间分辨发光猝灭实验。

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方案6. 机制提出和DFT计算。(a) 实现光催化赫克型产物（ 和 ）和环丙烷化产物（）的机制提出。(b) 与此处提出的主要机制相关的DFT和TD-DFT势能面。能量单位为eV，括号中的数值分别对应于Ir(iii)基态以及反应中的第二步。

因此，考虑到fac-Ir(ppy)3复合物的氧化电位（Eox）、的还原电位（Ered）、激发态能量（E*(T1)）和二氯甲烷的介电常数（ε）分别为0.77 V vs. SCE、-1.40 V vs. SCE、2.50 eV和8.93 eV，我们估计ΔGET值为-0.22 eV。因此，从激发态光催化剂的发光发射到电子的初级转移是一个放能过程。另一方面，与其他和相关的还原峰电位都太正（见补充信息第6.1节），因此这些物质不能猝灭fac-Ir(ppy)3的激发态。这些结果表明，二氮马隆酸盐与光催化剂激发态之间的SET是光氧化还原循环的关键步骤。

图6a中的示意图描述了光催化反应的一个合理机制。在蓝光LED照射下，Ir(iii)复合物被光激发到其激发态Ir(iii)*，然后通过SET被氧化猝灭为二氮马隆酸盐两性离子物种（E1/2red = -1.40 V vs. SCE），生成Ir(iv)和马来酸酯的关键两性自由基阴离子，并伴有N2的释放。随后，自由基与烯烃伴侣相连，生成稳定的两性苯基自由基阴离子，进一步被Ir(iv)氧化，再生fac-Ir(ppy)3的基态和两性碳正离子中间体。此时，根据烯烃部分中基团的空间位阻，可以描述两种可能的路径。一方面（粗箭头），如果大体积基团处于光催化条件下（如OTBDMS或二芳基取代的乙烯），会发生原宠式互变异构，生成赫克型产物。然而，如果空间位阻减小，则更有利于生成环丙烷（见方案5a和补充信息第6.3节），在与苯衍生物的反应中环丙烷是唯一的产物（虚线箭头）。环丙烷化反应是通过亲核碳直接添加到中间体的碳正离子上实现的，生成相应的环丙烷。此外，测得的高量子产率（? = 1.2）表明发生了自由基链传播，其中中间体可以被氧化，从而启动传播过程。由于中间体两性自由基阴离子的形成是一个关键步骤，我们决定使用DFT和TD-DFT计算（采用两种不同的泛函）来研究其结构、稳定性和从Ir(iii)到Ir(iv)的电子转移机制（见补充信息第8节）。

由于铱(iv)是阳离子而物种是阴离子，我们也考虑了它们之间可能的相互作用。Ir(iii)复合物的光激发导致激发态的填充，其性质已经得到表征（表S6）。详细来说，大多数最低能量的激发态具有某种电荷转移特性。在松弛过程中，S1态通过无障碍路径到达与基态的交叉区域（S1/S0），其中NN部分显著扭曲。另一方面，Ir(iii)的S2优化导致一个发射最小值（Smin）。在这个势能表面区域，第二个三重态（T2）在能量上是简并的。我们表征了其在被填充情况下的演变过程，它直接到达与基态的交叉区域（T1/S0），在能量和几何结构上类似于(S1/S0)态。当不考虑的介导时，也发现了一个潜在的发光三重态最小值（见补充信息第8节，以进一步证明激发态的三重态特性）。

一旦处于S0态（来自S1/S0和/或T1/S0），最稳定的情况会导致Ir(iv)和物种的形成（见方案6b和图S15及S16），它们表现出静电相互作用。在下一步中，与反应，形成中间体，该过程无需能量障碍，直接生成最终产物或。

结论
总之，开发了一种温和的光催化C(sp2)–H官能化烯烃的方法，使用二氮马隆酸盐。这种新的合成策略能够官能化多种双键。赫克型产物的产率总体上非常好，并且进一步的应用展示了该过程的实用性。这种新颖策略以其温和的条件适用于复杂目标分子的后期官能化。最可行的机制基于二氮化合物的光催化还原，随后与双键反应形成相应的自由基中间体。经过氧化生成碳正离子后，双键被再生。该反应路径已通过电化学和光物理实验以及计算研究得到证实。

作者贡献
M. A. V.-A.、B. C.、I. M.、R. P.-R.、L. M.、A. F.和J. A.设计了实验并分析了数据。M. A. V.-A.、B. C.和I. M.进行了实验并准备了补充信息。L. M.-F.进行了计算并撰写了文章的理论部分。L. M.、A. F.和J. A.撰写了手稿。所有作者都参与了结果的讨论。所有作者都同意最终版手稿的内容。

利益冲突
没有需要声明的利益冲突。

数据可用性
支持本文的数据已包含在补充信息（SI）中。补充信息包括实验细节、通用程序、反应条件的优化、产物表征、所有产物的NMR光谱副本以及机制和计算细节。详见DOI: https://doi.org/10.1039/d5qo01537e。