钴催化的脂肪族酰胺与马来酰亚胺的C–H环化反应：化学多样性（4 + 1）和（3 + 2）途径

《Organic Chemistry Frontiers》：Cobalt-catalyzed C–H annulation of aliphatic amides with maleimides: chemodivergent (4 + 1) and (3 + 2) pathways

　　塞莉亚·桑切斯-冈萨雷斯（Celia Sánchez-González）、胡安·C·卡雷特罗（Juan C. Carretero）、伊内斯·阿隆索（Inés Alonso）、努里亚·罗德里格斯（Nuria Rodríguez）和哈维尔·阿德里奥（Javier Adrio）来自西班牙马德里自治大学（Universidad Autónoma de Madrid，UAM）科学学院的有机化学系。联系方式：[e-mail], [e-mail], [e-mail]。

在钴催化剂的作用下，已经实现了脂肪酰胺与马来酰亚胺的C–H键化学歧化消环反应，从而可以分别获得（4 + 1）和（3 + 2）两种产物。这些利用易获得的CoII催化剂的方法为合成多种螺环γ-内酰胺（spiropyrrolidin-2-ones）和双环吡咯烷-2,5-二酮提供了强大的策略。密度泛函理论（DFT）与实验研究的结合揭示了这两个过程的机理，阐明了它们的立体选择性和化学选择性的起源。

**引言**
传统上，复杂有机化合物的合成依赖于控制底物结构中不同官能团的反应性。将这一概念扩展到对不活跃的C–H键的选择性直接官能化已成为现代合成化学的核心任务。特别是化学歧化C–H转化的发展，这是一种从常见起始材料快速生成分子多样性的有前途的策略。然而，由于需要同时控制多个竞争反应途径，这种模块化方法仍然具有很高的挑战性。在C–H官能化策略中，过渡金属催化的C(sp3)–H键消环反应作为一种构建饱和碳环和杂环骨架的特别有效的平台而脱颖而出。这一方法的成功在很大程度上取决于设计合适的导向基团（DG），以促进原本惰性的C(sp3)–H键的选择性活化，通常是通过形成关键的金属环中间体实现的。随后从这个中间体进行消环反应可以直接从易获得的烷基底物中获得复杂的环状结构。当这种机理框架与催化剂和条件的精心调节相结合时，为实现C(sp3)–H官能化的化学歧化结果打开了令人兴奋的机会。

**传统方法**
传统上，C(sp3)–H键消环反应使用贵金属催化剂进行，其中钯（Palladium）是最常用的催化剂。然而，人们对丰富的3d金属（如钴）的兴趣日益增加，因为钴提供了独特的反应性和位点选择性。钴配合物多样的配位几何结构和电子构型使其能够实现贵金属系统通常无法实现的活化模式和键形成途径，从而为扩展C(sp3)–H官能化的应用范围和战略效用提供了宝贵的补充平台。特别是高价钴配合物，由于其独特的电子特性和氧化还原灵活性，在导向基团辅助的C(sp3)–H活化中受到了越来越多的关注。值得注意的是，简单的CoII前体与8-氨基喹啉（8-AQ）作为双齿导向基团结合使用，已被证明对羰基化合物的β-C(sp3)–H官能化非常有效，能够实现多种氧化消环反应，包括分子内的C–N键形成环化、分子内的烯烃偶联、与炔烃的分子间偶联，以及脂肪酰胺与一氧化碳的氧化C(sp3)–H/N–H羰基化。然而，据我们所知，碳链中的β-C(sp3)–H与烯烃的分子间偶联尚未实现。

**研究动机**
受到这一未解决的挑战的启发，我们将注意力转向了马来酰亚胺，这是一种在过渡金属催化的C–H官能化反应中广泛用作偶联伙伴的高电活性烯烃。然而，马来酰亚胺在消环反应中的应用相对较少。这一限制主要是由于竞争性副反应的存在，包括通过E2型消除的烯基化反应和通过原脱金属作用进行的烷基化反应，这些反应经常会影响反应效率和选择性。尽管如此，人们已经设计了有效的策略来解决这些问题，特别是在C(sp2)–H活化领域。例如，Jeganmohan等人报道了使用8-AQ作为导向基团的CoII催化（4 + 1）螺环化芳香酰胺的反应（方案1a）。多年后，Shi等人开发了一种使用CoII/手性螺磷酸催化系统的不对称变体，能够以良好的产率和优异的对映选择性合成手性螺环γ-内酰胺。最近，钴催化的C(sp2)–H活化与电化学和可见光光催化技术的结合使得相关螺环骨架的合成成为可能。

**研究方法**
相比之下，马来酰亚胺在C(sp3)–H消环反应中的应用仍然不成熟。迄今为止，仅有少数基于钯催化的示例被报道。M. Jeganmohan等人报道了通过β-C(sp3)–H活化实现2,2-二甲基取代的烷基诺酰胺的氧化螺环化（方案1b）。最近，同一团队报道了使用Pd催化的马来酰亚胺与取代氨基酸的γ-C(sp3)–H键活化反应（方案1b），进一步展示了这种转化的潜力。另一种方法是Yu团队描述的Pd催化的（3 + 2）消环反应，该反应通过双重C(sp3)–H键活化实现（方案1b）。在这些研究中，只测试了少数几种次级NH-烷基酰胺。

**研究内容**
基于这些先例，并利用钴催化的独特反应性，我们试图开发一种通过β-C_sp3)–H活化马来酰亚胺来消环次级脂肪酰胺的策略。通过精细调节反应条件，我们发现了两种互补的钴催化途径：（i）依次进行C(sp3)–H活化 followed by 氧化（4 + 1）螺环化；（ii）通过双重C_sp3)–H活化实现（3 + 2）消环（方案1c）。这两种转化均不改变酰胺导向基团的本质，突显了反应设计在扩展钴催化C–H官能化合成用途方面的强大潜力。这种化学歧化促使我们进一步研究了反应参数和潜在的机理特征。

**结果**
为了阐明反应条件，我们选择了N-(quinoline-8-yl)pivalamide和N-phenyl maleimide作为模型体系。在140°C下，使用Co(OAc)2·4H2O（15 mol%）作为催化剂，Ag2CO3（4.0 equiv.）作为氧化剂，NaOPiv（0.5 equiv.）作为碱性添加剂，在DCE介质中进行24小时反应，最终以87%的产率获得了螺环γ-内酰胺（表1，条目1）（详见补充信息中的完整优化研究，包括对多种导向基团的详细评估）。

**优化反应条件**
通过系统变化反应参数，我们评估了不同条件对反应的影响。例如，用NaOPiv替换PivOH降低了产率，并发现了具有优异立体选择性的（3 + 2）消环产物。这一结果激发了我们探索反应参数变化以改变反应方向的可能性。我们对底物进行微妙的结构修饰，发现某些修改可以偏向于（3 + 2）消环途径。使用无水Co(OAc)2并在较低的反应温度（120°C）下进行反应显著提高了产率和选择性。此外，添加吡啶-3-磺酸（0.7 equiv.）提高了（3 + 2）途径的产率和选择性。

**扩展反应范围**
为了进一步探究这两种消环途径的通用性，我们检验了它们在不同结构底物上的适用性。结果表明，这种催化体系对多种底物具有广泛的适用性，包括各种烷基链长度和官能团。此外，我们还测试了多种马来酰亚胺，发现它们的N取代基团对反应影响不大。扩展底物范围后，即使在标准条件下，该体系也能实现各种产物的合成。

**结论**
总的来说，钴催化的C–H官能化方法在化学多样性和反应选择性方面表现出显著的优势。这种化学歧化方法为合成复杂有机化合物提供了新的途径，并为相关领域的研究和应用开辟了新的可能性。尽管这种选择性的起源尚未被理解，但它被预期是支持机械学假设的一个关键特征，因此将在后续的密度泛函理论（DFT）研究中进行探讨。下载：下载高分辨率图像（162KB）下载：下载全尺寸图像

方案5. H/D混淆实验。关于（3 + 2）策略，我们进行了相同的实验，这次使用作为起始材料（方案5b）。对反应混合物在5小时后的分析显示，在或反应产物中都没有检测到氘的掺入。因此，我们假设C–H的活化可能是不可逆的。

为了阐明机制，我们接下来进行了DFT研究（M06-L水平），使用作为模型结构以简化问题。根据先前的报告和我们的经验，我们假设最初与Co(OAc)2配位，形成一个CoII复合物，该复合物在AgI的原位氧化下转化为稳定的单体CoIII物种。随后，通过乙酸盐辅助的协同金属置换脱质子化（CMD）机制实现C(sp3)–H的活化，生成钴环，同时AcOH仍与金属配位（图1）。AcOH被马来酰亚胺取代后形成中间体（9.0 kcal mol?1），这导致马来酰亚胺在C–Co键中的1,2-迁移插入。这一步骤导致形成双环中间体（?10.5 kcal mol?1）。从这一中间体开始，反应路径分裂成多个机械学途径，为观察到的化学多样性反应性提供了可能的解释。

首先，我们关注（4 + 1）环化策略（图1）。与先前提出的机制一致，中间体可以通过乙酸盐辅助的E2型消除生成阴离子型Heck型CoI物种，其单态能量为?24.4 kcal mol?1。计算表明，随后的双键直接1,2-迁移插入N–Co键非常不利[ → （?10.8 kcal mol?1）→ （34.4 kcal mol?1）]。然而，考虑到CoI(d8)倾向于具有三重态基态，特别是在平面四方或扭曲的八面体几何结构中特别稳定，我们决定研究Co中心氧化态从+3变为+1的中间体的单重态和三重态电子态。比较单重态和三重态电子态发现，三重态更加稳定（橘色所示，?27.8 kcal mol?1）。从这一中间体开始，反应可能通过AcOH介导的分子内aza-Michael加成进行，该过程通过（11.2 kcal mol?1）实现，生成（6.2 kcal mol?1）。在这个中间体中，C–N键已经形成，钴中心与酰亚胺部分的另一个羰基的α-碳配位[d(C–Co): 2.25 ?]。作为基准，我们也检查了从这一中间体的路径，但发现能量上不可行，最低的计算过渡态能量为34.8 kcal mol?1。

从这一中间体开始，通过AcOH的的原位脱金属化完成环化，生成CoI复合物（1.5 kcal mol?1），其中生成的（4 + 1）产物仍通过喹啉氮与金属配位。这一步骤的质子化立体选择性解释了早期H/D实验中观察到的选择性（方案5a）。最终，通过AgI复合物的促进，[CoI(OAc)2AgIOAc]?-t被置换，释放出（ΔG = ?14.3 kcal mol?1），其中[Ag2(OAc)2]被用作模型。

然而，由于键形成的顺序以及马来酰亚胺部分在钴复合物内的空间定位，这种机制本身只能解释在含有手性丙酰胺的反应中观察到的一个非对映体的形成。因此，我们寻找另一种机制来解释第二个分离出的非对映体的形成。在这个研究中，我们发现了图2中所示的补充机制路径。这条路径表明乙酸盐有第二个作用：除了促进从生成阴离子型Heck型CoI物种的乙酸盐辅助的E2型消除外，乙酸盐还可以与配位，使其转化为阴离子型CoIII中间体（?14.8 kcal mol?1）。这种双重行为突显了乙酸盐在引导反应沿不同机制途径方面的多功能性。为了解释另一个异构体的形成（考虑spirocyclic碳上的甲基组合相反），提出了一个AcOH介导的原位脱金属化步骤，生成（?6.8 kcal mol?1），其中生成的γ-烷基化丙酰胺仍通过8-AQ DG与钴中心配位。随后，通过过渡态（19.6 kcal mol?1），烷基化丙酰胺的γ-C–H活化生成中间体（?2.8 kcal mol?1），此时AcOH仍与金属结合。这个中间体在释放AcOH单元后容易转化为（?21.2 kcal mol?1）。随后的配体重排（?20.7 kcal mol?1），可能涉及解配位、构象变化和N原子的重新配位，使系统处于最适合C–N键形成的状态，该过程通过过渡态（21.9 kcal mol?1）实现，生成CoI中间体（13.6 kcal mol?1）。计算显示，当考虑CoI物种的三重态基态时，这种还原消除步骤更加有利，降低了还原消除的能量障碍并稳定了还原消除产物（?8.5 kcal mol?1）。

基于上述的机制见解，很明显，应考虑两条反应途径来全面解释两种观察到的异构体的形成。两条途径中关键步骤的计算活化能障碍（分别达到和）是相当的，这解释了使用手性α-取代和α,α′-二取代丙酰胺时观察到的非立体选择性缺失。

接下来，我们研究了（3 + 2）途径，如图3所示，它始于相同的阴离子型CoIII中间体（?14.8 kcal mol?1）。从这一中间体出发，通过构象变化生成（?4.8 kcal mol?1），其中第二个甲基团处于后续C(sp3)–H活化的位置[d(Co–H): 1.89 ?]。这一步骤通过乙酸盐辅助的CMD机制进行，通过过渡态（12.4 kcal mol?1）实现，生成钴环（?1.0 kcal mol?1），同时AcOH保持配位并与酰胺氮形成氢键。

尽管这条路径在化学上似乎合理，并且与涉及连续C–H活化的已知先例一致，但它最终被证明是不太可能的，因为它会导致形成未观察到的非对映体，其特征是酰亚胺和DG之间存在反式关系。关键的是，第二次C–H活化是可逆的，这一关键特征有助于解释为什么反应不通过这条途径进行。进一步推导需要通过（19.4 kcal mol?1）进行C–C键的形成，生成（5.9 kcal mol?1）。然而，这一步的障碍超过了反向C–H活化的障碍，使得整个过程在动力学上不利。即使考虑到钴物种的三重态基态，这种情况也不会改变：虽然C–C键的形成[ （?4.5 kcal mol?1）→ （18.7 kcal mol?1）→ （?11.7 kcal mol?1）]变得不可逆并且在热力学上更有利，但它仍然不如反向反应有利。这些发现强调了这种机制的局限性，并突出了考虑其他途径以解释观察到的立体化学结果的必要性。

如图4所示，另一种情况涉及通过AcOH的配位/解配位导致的配体重排，形成（?5.4 kcal mol?1）。这种重排通过（12.0 kcal mol?1）定位了C(sp3)–H金属化的替代甲基团，生成（?14.2 kcal mol?1），同时AcOH仍与钴中心结合。随后释放AcOH生成更稳定的中间体（?19.9 kcal mol?1）。从这一中间体开始，通过最低能量过渡态（10.0 kcal mol?1）进行C–C键的形成，可逆地生成CoI物种（9.2 kcal mol?1），该物种经历构象重排形成（?1.3 kcal mol?1）。值得注意的是，考虑到这种最后转化的三重态，C–C键形成步骤既是不可逆的又在热力学上更有利：[ （?11.9 kcal mol?1）→ （9.9 kcal mol?1）→ （?16.5 kcal mol?1）→ （?19.6 kcal mol?1）。最后， acid的存在有助于从中间体中释放催化剂，其中催化剂仍与酰胺和喹啉的氮原子配位，这可能支持获得（3 + 2）选择性所需的相对更酸性的条件。因此，这种机制路径解释了实验观察到的异构体的形成，提供了一个在立体化学上一致且在能量上更有利的途径。

为了总结机制信息并便于比较所有竞争过程，下面提出了最终的机制：方案6展示了（4 + 1）过程的两种操作机制，而方案7概述了（3 + 2）加合物的形成途径。

从这一整体图中可以得出以下关键结论：(a) （4 + 1）和（3 + 2）途径都始于CoII配位的羧酸的AQ脱质子化，形成CoII复合物，该复合物在AgI的作用下被氧化为稳定的CoIII物种。通过乙酸盐辅助的CMD机制实现C(sp3)–H活化，生成钴环，随后马来酰亚胺配位并在C–Co键中进行1,2-迁移插入，形成双环中间体。(b) 在（4 + 1）过程中（方案5），要么通过E2-消除后跟随着aza-Michael加成（路径A），要么通过原位脱金属化、γ-C–H活化和C–N键形成（路径B），这两种途径最终都生成环化产物并通过AgI介导的产物置换和再氧化再生催化剂。这两种途径的共存解释了使用手性底物时观察到的非立体选择性缺失。(c) 在（3 + 2）过程中（方案7），从生成的产物的立体选择性形成可以通过配体重排来解释，该重排允许多个C(sp3)–H活化，涉及两个不同的甲基团。(d) 根据图1、图2、图3、图4所示的两个环化过程的关键障碍，可以推断（4 + 1）环化过程所需的高能量需求可以与在这种情况下所需的高温度相关联[140 °C对比（3 + 2）过程的120 °C]。另一方面，水的存在对于促进（4 + 1）环化过程是必要的，它可以增加介质的极性，从而促进该途径中的原位脱金属化反应。因此，温度和水的存在在实现选择性方面起着关键作用，这也受到使用受控酸性条件或某些配体（如吡啶-3-磺酸）的调节，这些配体通过促进质子化/脱质子化和稳定自旋态依赖的中间体来发挥作用。

从这一整体图中可以得出以下关键结论：(a) （4 + 1）和（3 + 2）途径都始于CoII配位的羧酸的AQ脱质子化，形成CoII复合物，该复合物在AgI的作用下被氧化为稳定的CoIII物种。通过乙酸盐辅助的CMD机制实现C(sp3)–H活化，生成钴环，随后马来酰亚胺配位并在C–Co键中进行1,2-迁移插入，形成双环中间体。(b) 在（4 + 1）过程中（方案5），要么通过E2-消除后跟着aza-Michael加成（路径A），要么通过原位脱金属化、γ-C–H活化和C–N键形成（路径B），这两种途径最终都生成环化产物并通过AgI介导的产物置换和再氧化再生催化剂。这两种途径的共存解释了使用手性底物时观察到的非立体选择性缺失。(c) 在（3 + 2）过程中（方案7），产物的立体选择性形成可以通过配体重排来解释，该重排允许多个C(sp3)–H活化，涉及两个不同的甲基团。(d) 根据图1、图2、图3、图4所示的两个环化过程的关键障碍，可以推断（4 + 1）环化过程所需的高能量需求可以与这一过程中所需的高温度相关联[140 °C对比（3 + 2）过程的120 °C]。另一方面，水的存在对于促进（4 + 1）环化过程是必要的，它可以增加介质的极性，从而促进该途径中的原位脱金属化反应。因此，温度和水的存在在实现选择性方面起着关键作用，这也受到使用受控酸性条件或某些配体（如吡啶-3-磺酸）的调节，这些配体通过促进质子化/脱质子化和稳定自旋态依赖的中间体来发挥作用。在298 K下，Co-catalyzed (3 + 2) 联环反应形成所需非对映异构体的能量概况 [M06-LSMD/6-311+G(2df,2p) (C,H,N,O), SDD (Co,Ag) //M06-LSMD/6-31G(d) (C,H,N,O), LANL2DZ(f) (Co,Ag)]。结论：总之，通过使用Co(OAc)2作为简单的CoII催化剂前体，成功实现了化学多样性引导的8-AQ辅助钴催化的脂肪族酰胺与马来酰亚胺的联环反应。通过精细调节反应条件，可以有选择性地控制反应过程，使其要么经过顺序的C(sp3)–H活化后发生(4 + 1)螺旋环化，要么发生涉及不同碳原子上两个不同C(sp3)–H键的(3 + 2)联环作用。所获得的化学选择性和立体选择性可以通过DFT计算识别的中间体来解释。综合考虑这些因素，这项工作展示了钴催化作为一种多功能平台在化学多样性反应中的应用，并提供了新的机制见解，这些见解区分了钴与其他重过渡金属的特性。这些发现为未来更高效和创新的基于钴的催化策略奠定了基础。作者贡献：本手稿由所有作者共同完成撰写，所有作者均同意最终版本的手稿内容。利益冲突：无需要声明的利益冲突。数据可用性：支持本文的数据已作为补充信息（SI）的一部分提供。补充信息包括NMR光谱及进一步的实验和计算细节。详见DOI: https://doi.org/10.1039/d6qo00080k。