综述：重新挖掘基于镓的化合物在肿瘤学中的治疗潜力：从实验室到临床

《Pharmacological Reviews》：Reharnessing the therapeutic potential of gallium-based compounds in oncology: from the laboratory to the clinic

　　克里斯托弗·R·奇塔姆巴尔 | 凯西·J·佐斯 | 莫娜·M·阿尔-吉扎维 | 凯瑟琳·M·施迈恩达 | 詹妮弗·M·康奈利
威斯康星医学院内科血液学与肿瘤科，8701 W. Watertown Plank Road, 密尔沃基, WI, 美国 53226

**摘要**
尽管在某些恶性肿瘤的治疗方面取得了进展，预计2026年美国仍有626,140人死于癌症。因此，亟需开发具有独特作用机制的新抗癌药物，以区别于现有药物。同时，重新审视那些在早期研究中显示出前景的药物也很重要。其中一些药物未能进一步发展，原因包括对其分子靶点理解不完全以及缺乏足够的研发投入。镓化合物最初因作为放射性镓67Ga复合物用于癌症患者的肿瘤成像而受到关注，但后来发现非放射性的硝酸镓在临床试验中对淋巴瘤和尿路上皮恶性肿瘤具有抗癌活性。与此同时，三(8-喹诺林醇)镓(III)（KP46）被证明对实体瘤有效，并以口服剂型AP-002再次进入临床试验。后续研究表明，镓通过干扰癌症生长和发展所必需的铁依赖过程发挥其抗癌作用。最近对口服镓麦芽酸盐的临床前研究表明其对胶质母细胞瘤（一种侵袭性脑肿瘤）有效，这促使FDA批准了一项针对复发性胶质母细胞瘤患者的I期临床试验。本文将重点介绍镓化合物在癌症治疗中的发展历程、对其作用机制和肿瘤耐药性的认识、其与细胞铁稳态及其他靶点的相互作用，以及目前正在开发中的有前景的基于镓的药物。

**引言**
法国化学家保罗-埃米尔·勒科克·德·博瓦博德兰因在1875年研究闪锌矿矿石时通过光谱发现镓而受到赞誉。在此之前，1871年，俄罗斯化学家德米特里·门捷列夫预测镓存在于周期表中铝下方，并将其命名为“eka-aluminum”。镓的名称来源有趣：博瓦博德兰可能从拉丁语“gallia”（指他的祖国高卢）或“gallus”（拉丁语中意为公鸡）中选取了这个名称。

虽然镓在人体内没有已知的生理功能，但它具有与铁相似的化学性质，能够以不同的结合常数与多种无机和有机配体结合。其中最重要的是它与血液中的铁转运蛋白转铁蛋白（Tf）以及其他细胞内铁结合蛋白的亲和力。在医学上，镓化合物已发展为放射性镓用于肿瘤成像，而非放射性镓化合物仍在继续研发和评估其作为癌症和感染治疗剂的应用。关于后者，已有大量关于具有显著抗菌活性的镓化合物开发的文献可供感兴趣的读者参考。本文旨在探讨放射性镓作为肿瘤成像剂的发展历程，以及硝酸镓、三(8-喹诺林醇)镓(III)（KP46）和镓麦芽酸盐从临床前研究到当前临床试验的进展。

**化学性质**
镓位于元素周期表的第13族，是一种三价金属，原子序数为31，地壳中的浓度为5–15毫克/千克，是铝和锌矿提取的副产品。镓是一种有光泽的银白色金属，熔点为28.7646°C（85.5763°F），在室温下接近液态。当手握镓时，可以观察到其从固态到液态的明显视觉变化。

**67Ga扫描在肿瘤成像中的应用**
对镓的兴趣源于1946年的钚项目报告，该报告发现了半衰期分别为14.25小时和5小时的镓同位素72Ga和73Ga。杜德利等人早期的研究报道了注射72Ga柠檬酸盐和非放射性镓在大鼠、狗和兔子体内的组织分布情况。72Ga在骨骼中的积聚促使核医学领域展开了一系列关于放射性镓成像潜力的研究。

**细胞摄取**
分别静脉注射到兔子和人体内的67Ga柠檬酸盐中有98%和90%与转铁蛋白结合。虽然镓和铁都可与转铁蛋白结合，但二者在人体组织中的分布存在显著差异：健康个体的研究表明，67Ga柠檬酸盐的清除速度比59Fe慢50倍，而59Fe从血液中清除得更快。

**细胞摄取**
研究表明，某些细胞可以在没有转铁蛋白-转铁蛋白受体1（TfR1）的情况下摄取镓。在CHO细胞的研究中，TfR1过表达时67Ga的摄取会增加；但作者也指出，即使在没有TfR1过表达的情况下，这些细胞仍具有一定的67Ga柠檬酸盐摄取能力。

**背景：硝酸镓**
哈特和亚当森是最早比较铝、镓、铟和铊盐在小鼠和大鼠体内抗肿瘤作用的研究者之一。镓(III)（以及较小程度的铟(III)）具有抗肿瘤活性，其毒性最低，仅次于铝(III)。在这些研究中，小鼠被腹腔内接种了L1210、K-1964、P388白血病细胞或Ehrlich腹水瘤细胞。

**抗癌作用机制**
20世纪70年代末，硝酸镓作为NCI指定的研究药物（NSC 15200）进入I期和II期临床试验时，对其细胞毒作用机制的了解还很有限，仅知道67Ga在循环中与转铁蛋白结合，在体外与铁共享相同的摄取途径，且非放射性镓的细胞毒性可被铁盐减弱。

**三(8-喹诺林醇)镓(III)（KP46, AP-002）**
一种新型镓化合物KP46利用8-喹诺林的强螯合特性开发而成。该化合物具有高热力学稳定性和3.5×10^-5M的水溶性。KP46与其他镓制剂相比具有独特优势：虽然可口服吸收，但其水溶性表明其在体内以完整形式进入循环系统。

**铁死亡（Ferroptosis）**
铁死亡是由细胞内微环境氧化紊乱引起的调节性细胞死亡形式，受谷胱甘肽过氧化物酶4（GPx4）的调控，可被铁螯合剂和脂质抗氧化剂抑制。

**组合化疗**
使用具有不同作用机制和副作用的多种药物进行联合化疗可以提高抗癌活性，同时降低毒性，减少药物剂量，减轻不良反应，并延缓耐药性的产生。由于镓能抑制RR蛋白M2亚单位的铁依赖性活性，因此研究了其与其它药物的联合应用。

**临床前研究**
本节重点介绍在神经母细胞瘤、肝细胞癌、淋巴瘤和胶质母细胞瘤（GBM）细胞中的临床前研究。尽管这些恶性肿瘤具有不同的组织病理学和病理生物学特征，但它们都对铁有高度依赖性，表现为转铁蛋白受体1的高表达，并对铁螯合剂和镓化合物的抑制作用敏感。

**临床试验**
基于成功的细胞和动物体内抗肿瘤疗效研究及硝酸镓的剂量限制毒性测定，美国国家癌症研究所（NSC 15200）将硝酸镓指定为研究性化疗药物，并供研究人员用于临床试验。

**从II期临床试验到临床应用的启示**
尽管硝酸镓的II期临床试验证实了其在淋巴瘤和尿路上皮恶性肿瘤中的疗效，但其进一步发展受阻。由于硝酸镓对骨代谢的积极作用，该药物获得了FDA批准，用于治疗与恶性肿瘤相关的高钙血症，并由藤泽制药公司进一步开发。

**临床试验经验**
硝酸镓主要通过肾脏排泄。Kelsen等人测量了短暂静脉输注（30分钟）后的血浆镓水平，发现其排泄呈双相过程：T?α为8.3–26分钟，T?β为6.3–196小时。后者较长的排泄阶段可能代表了与转铁蛋白结合的镓，而前者较短的排泄阶段则可能代表了未结合的镓。

**从I期和II期临床试验中获得的经验**
动物中的临床前毒理学研究为临床应用提供了重要参考：初始I期临床试验采用30分钟或更短时间的静脉输注方式，这一方法通常用于新药评估。主要毒性表现为肾功能障碍（血肌酐升高）。由于恶性细胞容易对镓产生耐药性，这成为成功治疗的主要障碍。

**未来研究方向**
尽管镓化合物几十年前就进入了临床试验阶段，但目前对其抗癌治疗的研究兴趣再度升温。这体现在我们对它们抗癌作用机制的理解加深，以及关于新型和创新镓化合物的报告增多。建议继续评估镓化合物在治疗对铁需求高的癌症中的应用潜力。**财务支持：**本研究得到了Musella基金会向CRC提供的资助。

**声明：**CRC、CZ、MMA和JMC没有任何利益冲突需要声明。KMS在Imaging Biometrics公司拥有股权并享有财务利益；同时在Prism Clinical Imaging Inc.公司担任董事并拥有股权。

**数据可用性：**所有数据均可在引用的参考文献中找到。

**作者贡献：**
Chitambar和Zoss：概念构思、研究、数据分析、撰写、审稿及编辑工作。
Al-Gizawiy、Schmainda和Connelly：审稿及编辑工作。

**作者贡献声明：**
Christopher R. Chitambar：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿撰写、数据可视化、方法论设计、实验设计、数据整理、概念构思。
Casey J. Zoss：撰写——审稿与编辑、数据整理、概念构思。
Mona M. Al-Gizawiy：撰写——审稿与编辑。
Kathleen M. Schmainda：撰写——审稿与编辑。
Jennifer M. Connelly：撰写——审稿与编辑。