综述：我们是否低估了降脂疗法的好处？

《Pharmacological Reviews》：ARE WE UNDERESTIMATING THE BENEFITS OF LIPID-LOWERING THERAPIES?

　　**摘要**
心血管疾病仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高被认为是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病因素，也是预防该疾病的主要目标。目前可用的降脂药物，包括他汀类药物、依折麦布、贝哌酮酸和PCSK9抑制剂，能够显著降低多种患者群体的心血管事件风险。正在研究具有新作用机制且可能比生物制剂（包括口服PCSK9抑制剂和新的CETP抑制剂）成本更低的新口服疗法，以扩大降脂药物的应用范围，并使更多患者受益。要充分理解降脂治疗的潜在健康益处，必须考虑LDL-C的累积暴露及其对ASCVD风险的终生影响。遗传学研究、孟德尔随机化和临床试验一致表明，早期降低LDL-C具有心血管保护作用。然而，尽管有这些证据，治疗缺口、处方不足和治疗依从性不佳仍然普遍存在。成本效益比和公共卫生影响凸显了降低LDL-C在预防心血管事件和减轻医疗负担方面的潜力。除了LDL-C外，还需考虑其他风险因素，如脂蛋白(a)、富含甘油三酯的脂蛋白和载脂蛋白B；同时也在探索非脂质基础的动脉保护机制，如炎症调节和抗血栓形成。未来，降脂和ASCVD预防策略需要更加个性化的脂质管理方法，以优化整个生命周期的心血管结局。

**引言**
尽管在预防和治疗策略方面取得了显著进展，心血管疾病仍是全球发病率和死亡率的主要原因，这主要是由于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是动脉粥样硬化发病机制中的主要风险因素。LDL通过液相转运和受体介导的跨细胞转运进入动脉壁后，会与基质蛋白聚糖相互作用而滞留在动脉内膜，并通过氧化和聚集发生改变。这些改变后的LDL颗粒的积累会引发局部炎症反应，吸引免疫细胞，这些细胞会摄取脂质并形成泡沫细胞，从而启动病变形成过程。因此，降低LDL-C水平是预防动脉粥样硬化的关键步骤。随着对动脉粥样硬化理解的深入，血脂异常的治疗也取得了进展。他汀类药物的临床应用是一个重大突破，显著改变了心血管预防的概念，能有效降低LDL-C水平并减少心血管发病率和死亡率，成为降脂治疗的基石。此后，治疗手段不断扩展，例如依折麦布作为一种肠道胆固醇吸收抑制剂，单独使用或与他汀类药物联合使用时均可进一步降低LDL-C水平。针对前蛋白转化酶亚基丝氨酸蛋白酶/kexin 9（PCSK9）的单克隆抗体提供了一种新的药物方法，能够显著降低LDL-C水平并改善心血管结局，尤其是在高风险人群中。正在进行中的inclisiran研究通过RNA干扰机制降低PCSK9水平并显著降低LDL-C水平，其临床效果有待验证。最近，贝哌酮酸作为一种ATP柠檬酸裂解酶抑制剂被批准作为非他汀类降脂药物，特别适用于对他汀类药物不耐受的患者。

**讨论**
除了LDL-C外，还需考虑其他风险因素，如脂蛋白(a)、富含甘油三酯的脂蛋白和载脂蛋白B；同时也在探索非脂质基础的动脉保护机制。未来的降脂和ASCVD预防策略需要更加个性化的脂质管理方法，以优化整个生命周期的心血管结局。

**结论**
尽管降脂策略取得了显著进展，心血管疾病仍然是全球主要的健康问题，这主要是由于动脉粥样硬化性心血管疾病。LDL-C水平升高是动脉粥样硬化的主要致病因素。遗传学研究、随机临床试验和遗传分析一致表明，LDL-C水平在心血管疾病的发展和进展中起核心作用。因此，欧洲心脏病学会（ESC）、美国心脏病学会（ACC）等组织的指南强调降低LDL-C水平是预防心血管疾病的基本策略。随机临床试验显示，每降低1 mmol/L LDL-C，心血管风险可降低约23%；遗传学研究还表明，终生暴露于较低LDL-C水平可显著降低重大冠状动脉事件的风险。尽管通过有效的降脂治疗达到了理想的LDL-C水平，许多患者仍会经历心血管事件，这种现象被称为残余心血管风险。除了LDL-C外，还需关注其他脂质和相关的风险因素。降脂药物（尤其是他汀类药物）除了降低LDL-C外，还具有多种其他作用。尽管存在基于证据的建议和临床实践之间的差距，但缩小这一差距对于改善初级和二级预防效果至关重要。早期降低LDL-C可以为高风险人群带来双重益处，不仅改善心血管结局，还能显著减少医疗成本和资源消耗。尽管已有有效的降脂药物，ASCVD仍然是一个全球性的健康负担。未来，需要更有效、持久和个性化的方法来预防ASCVD。

**作者贡献声明**
AP、EO和SS未披露利益冲突。MC从Chiesi、Sobi和Ultragenyx获得了酬金、演讲费或研究资助。AC从Amgen、Daiichi-Sankyo Europe、Amarin、DOC、MSD、Novartis、Recordati Spa、Sanofi和Viatris获得了研究资助或酬金。ALC从Amarin、Amgen、Astrazeneca、Chiesi、Daiichi Sankyo、Eli Lilly、Esperion、Ionis Pharmaceutical、Menarini、MSD、Novartis、NovoNordisk、Regeneron获得了酬金、演讲费或研究资助。

**数据可用性**
本文未呈现任何数据集。

**致谢**
ALC的工作部分得到了意大利卫生部对IRCCS Multimedica的“Ricerca Corrente”项目的支持。