《Pharmacological Reviews》：International Union of Basic and Clinical Pharmacology xxx: Applying an objective evaluation to the status of Class A orphan G protein-coupled receptors
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在此综述中，研究人员代表国际基础与临床药理学联盟命名与标准委员会（NC?IUPHAR），描述了评估配对受体与内源性/生理性配体证据以进行正式受体去孤儿化（deorphanization）的标准。这一过程通过考察A类G蛋白偶联受体（GPCR）得以阐明，这些受体尚
在此综述中，研究人员代表国际基础与临床药理学联盟命名与标准委员会（NC?IUPHAR），描述了评估配对受体与内源性/生理性配体证据以进行正式受体去孤儿化（deorphanization）的标准。这一过程通过考察A类G蛋白偶联受体（GPCR）得以阐明，这些受体尚未被NC?IUPHAR正式配对内源性/生理性配体。在考虑的67个孤儿A类GPCR中，25个没有任何已确定的内源性激动剂，尽管其中5个（GPR21、GPR27、GPR52、GPR85和GPR88）拥有合成配体，这些配体有潜力用作揭示这些受体生理作用及进一步药理学特性的工具。令人惊讶的是，六个孤儿GPCR（GPR135、GPR152、GPR153、MRGPRF、MRGPRG和MRGPRX3）在基因破坏后未见报道的药理学或表型。32个孤儿GPCR已与至少一个内源性激动剂（主要是脂质及其衍生物、肽和其他代谢物）配对，但需要科学界进一步表征以验证这些结果。研究人员确定了10个具有合理依据考虑去孤儿化的孤儿A类GPCR：GPR4（质子）、GPR15（GPR15L）、GPR31（12S?HETE）、GPR39（二价锌离子，Zn2+）、GPR65（质子）、GPR68（质子）、GPR132（9?HODE）、GPR183（7α,25?二羟基胆固醇）、MRGPRD（β?丙氨酸）和MRGPRX1（牛肾上腺髓质肽，BAM?8?22）。这10个GPCR的命名问题将由NC?IUPHAR的进一步小组委员会审议。研究人员希望本综述能促使对这一目前临床应用最广泛的蛋白质超家族成员的进一步研究。
本研究由国际基础与临床药理学联盟（NC?IUPHAR）的命名与标准委员会发起，聚焦于G蛋白偶联受体（GPCR）领域中最为棘手的“孤儿受体”问题。GPCR是目前临床药物最重要的靶标超家族，然而大量受体虽已被克隆，却缺乏已知的内源性配体和确切生理功能，被称为“孤儿受体”。长期以来，学术界对于哪些孤儿受体真正具备了去孤儿化（deorphanization）的条件缺乏统一、客观的标准，导致命名混乱和研究资源浪费。为此，研究人员在《Pharmacological Reviews》发表此项研究，旨在建立一套系统、可量化的评估标准，并以A类孤儿GPCR为模型，对现有候选受体进行全面梳理，为后续精准研究提供路线图。
为实现上述目标，研究人员采用了多阶段、多维度的研究方法。首先，组建了由地理和性别多元化的专家学者构成的评审团，每位专家被分配作为主评或次评员，对特定受体进行独立评估，以避免偏见。其次，开发了一套详细的评估清单（checklist），涵盖从配体鉴定、实验复现性、生理学合理性到遗传学证据等七个关键维度。评审过程结合了文献深度挖掘与独立实验室数据的交叉验证，最终通过在线研讨会达成共识分级。研究对象涵盖了所有未被NC?IUPHAR正式命名的67个人类A类孤儿GPCR。
研究结果部分清晰地展示了当前A类孤儿GPCR的全景图。在纳入分析的67个受体中，研究人员首先将其分类。第一类是缺乏提议内源性配体的受体。数据显示，26个A类GPCR目前无任何已识别的内源性激动剂。其中，GPR21、GPR27、GPR52、GPR85和GPR88这五个受体虽然拥有合成配体，但缺乏独立验证。特别值得注意的是，GPR135、GPR152、GPR153、MRGPRF、MRGPRG和MRGPRX3这六个受体在公共领域甚至没有报道过药理学数据或基因敲除表型，属于研究极度匮乏的“盲区”。
第二类是具有提议内源性配体但证据不足的受体。研究人员发现32个孤儿GPCR虽有候选激动剂（多为脂质、肽类代谢物），但被评为弱去孤儿化潜力（β或γ级）。主要原因包括缺乏独立实验室的重复验证，以及候选配体在组织微环境中的生理浓度难以达到激活受体的水平。一个关键的“高标准”是未能证明通过调控配体合成或降解酶来改变组织水平时，能显著影响受体反应（Point?6c），这一条成为许多候选者未能晋级的主要障碍。例如，GPR3、GPR6、GPR12虽曾被报道对鞘氨醇?1?磷酸（S1P）有反应，但在β?arrestin实验中未能复现；GPR32被指认为消退素D1（RvD1）的受体，但其基因在小鼠和大鼠中是假基因，严重限制了体内模型验证。
第三类是经严格筛选后确定的强去孤儿化候选受体。经过三角验证和专家讨论，研究人员最终筛选出10个具有充分依据的A类孤儿GPCR，建议进入正式的命名程序。这些受体及其对应的内源性激动剂分别为：GPR4（质子/H+）、GPR15（GPR15L）、GPR31（12S?HETE）、GPR39（锌离子/Zn2+）、GPR65（质子）、GPR68（质子）、GPR132（9?HODE）、GPR183（7α,25?二羟基胆固醇）、MRGPRD（β?丙氨酸）和MRGPRX1（BAM?8?22）。这些配对不仅在生化实验中被观察到，且在遗传学或生理学层面具有一定的合理性。
在讨论与结论部分，研究人员深入剖析了评估标准的制定逻辑。他们强调，鉴定内源性配体与独立验证是基石，但对于配体结合实验（Point?4）并不视为绝对必要条件，因为放射性标记或荧光类似物的合成往往极具挑战性。相反，能够操控组织内源性配体水平并观察受体信号变化（Point?6c）被视为区分体外激活与真实生理激活的“试金石”。此外，论文还指出了17个被视为“寄养子女”的孤儿GPCR，它们已被归入特定的NC?IUPHAR小组委员会管辖之下，预示着这些受体在未来也将接受类似的系统审查。综上所述，本研究不仅为A类孤儿GPCR的现状提供了权威盘点，更重要的是建立了一套普适性的去孤儿化评估框架，这将极大地促进GPCR药理学的规范化发展，并为针对这些“暗物质”受体的新药研发指明方向。
