基于生物引导的放射治疗的自动化治疗计划制定：与头颈部癌症手动治疗的比较

《Physica Medica》：Automated class-solution planning for biologically guided radiotherapy: a comparison with manual planning in head and neck cancer

　　安娜·乌雷巴|雅各布·奥登|安卡·L·格罗苏|玛塔·拉泽罗尼
斯德哥尔摩大学物理系，瑞典斯德哥尔摩

**摘要**
**目的**
开发一种基于FDG和FMISO-PET结合的自动化治疗方案规划工作流程，用于生物引导的剂量绘制，在头颈部癌症（HNC）中应用，并将其性能与手动规划进行比较。

**材料与方法**
该工作流程整合了图像处理和通过模板进行的治疗规划，并在RayStation-10B-R中实现，应用于接受FDG和FMISO-PET/CT成像的患者。该流程将FMISO和FDG-PET的摄取量分别转换为氧分压和克隆生成细胞密度分布。据此，创建了同时集成的强化方案，目标是在TV1、TV2、GTV和缺氧靶区（HTV）实现95%的肿瘤控制概率（TCP），并使用基于轮廓的剂量绘制方法。对于九名患者，通过等效剂量分次（EQD2）的目标指标、器官风险（OAR）剂量、规划复杂度参数、规划时间、TCP和正常组织并发症概率（NTCP）对自动化和手动规划进行了比较。

**结果**
自动化工作流程生成的方案达到了目标覆盖范围；然而，并非所有方案都满足了强制性的OAR约束。在九名患者的比较中，除了右侧腮腺的EQD2平均值外，OAR指标或TCP/NTCP方面没有统计学上的显著差异，右侧腮腺的EQD2平均值更倾向于手动方案。目标结果参差不齐：模板方案在内部体积的表现更好，而手动方案在TV1–TV2和HTV中显示出了更高的EQD2平均值。手动规划需要大约1小时，而自动化规划在无需用户交互的情况下需要大约5小时。

**结论**
基于脚本的生物引导剂量绘制方法在HNC中是可行的，其规划质量和放射生物学结果可与手动规划相媲美，为标准化和适应性放射治疗工作流程提供了平台。

**1. 引言**
现代放射治疗技术，如强度调制放射治疗（IMRT）或容积调制弧治疗（VMAT），能够实现高度适形和异质性的剂量分布，在临床肿瘤体积（CTV）内具有陡峭的剂量梯度[1]，[2]。在头颈部癌症（HNC）中，这些进步通过改善器官风险（OAR）的保护，在多个靶区靠近许多关键结构的情况下减少了放射诱导的毒性[1]。然而，在许多HNC病例中，靶区与OAR之间的复杂几何关系仍然使得设计复杂的剂量分布变得具有挑战性，例如在强化肿瘤亚区的同时避免健康组织受损。因此，治疗规划可能是一个迭代、耗时且依赖规划者的试错过程[3]，[4]。优化相互竞争的临床优先级需要数小时到数天的时间，其质量可能取决于规划者的经验和可用的规划时间[5]，[6]。这些因素促使人们需要自动化规划解决方案，以便以较少的努力实现一致的高质量方案。

**2. 材料与方法**
在这项工作中，我们开发并评估了一种自动化治疗规划方法，该方法回顾性地应用于头颈部癌症（HNC）患者队列。设计了一个固定的模板解决方案，并对其进行了优化和评估。所有方案都是通过RS TPS（研究版本10B-R）中内置的IronPython 2.7环境中的脚本辅助工作流程生成的，广泛使用了RayStation规划树进行数据访问、目标定义和方案优化。流程包括三个主要阶段（图1）：
1. 从PET图像中提取PD（第2.2节）
2. 基于模板的方案优化（第2.3节）
3. 方案评估（第2.5节）

**3. 结论**
自动化工作流程生成的方案实现了目标覆盖；然而，并非所有方案都满足了强制性的OAR约束。在九名患者的比较中，除了右侧腮腺的EQD2平均值外，OAR指标或TCP/NTCP方面没有统计学上的显著差异。目标结果参差不齐：模板方案在内部体积的表现更好，而手动方案在TV1–TV2和HTV中显示出了更高的EQD2平均值。手动规划需要大约1小时，而自动化规划在无需用户交互的情况下需要大约5小时。2.1节中计算出的针对患者的个体化剂量计划（PDs）被用作基于模板的优化的输入数据，同时还有针对患者的器官毒性反应（OAR）命名规则以及类解决方案模板所需的辅助规划参数，如患者ID、目标名称和类型、OAR名称以及等中心位置。为了支持该模板，根据Lee等人的工作[33]，创建了一个包含OAR特定参数和优先级的数据库（详细信息见补充材料中的表S1）。由于目标与周围OAR之间的接近性和重叠性具有挑战性，因此创建了几种辅助结构来控制陡峭的剂量梯度、实现快速的剂量下降并防止不必要的体积交集。这些辅助结构在自动规划优化过程中自动生成，包括：i) 包围TV1的10毫米环形结构；ii) 在内部边界收缩了5毫米的目标环形结构（TV1-TV2、TV2-GTV和GTV-HTV）；以及iii) 位于目标远端的四个环形结构，以减少对非目标组织的剂量。在这些OAR中，脊髓和脑干被赋予了最高的优先级（优先级1），高于目标（优先级2）。因此，脊髓和脑干各自扩展了3毫米的边界，并被排除在所有目标结构之外。相反，目标被排除在优先级为3或4的其余OAR之外。此外，由于TV1的回旋镖形状的几何结构，体积被划分成了两个部分，以便在远端进行更精细的优化。

计划是针对TrueBeam STx直线加速器（Varian公司，美国加州帕洛阿尔托）进行优化的，使用了VMAT技术和6 MV的光子束，以及两个全弧度扫描，准直器角度分别为15度和345度。目标函数结合了患者输入文件和OAR数据库中的信息。优化工作流程包括三个步骤：1) 以目标优先的优化，其中目标覆盖目标被赋予了主要的权重；2) 以OAR为中心的优化，该步骤旨在减少之前解决方案中OAR的剂量，以满足表S1中定义的临床限制；3) 在体素级别应用极小化优化，该步骤模拟了低于剂量限制的OAR剂量以及目标的PDs。在每次优化循环后，如果未能满足TV1的覆盖标准，则会减少具有最高惩罚值的OAR目标函数的权重。

初始的优先级和/或惩罚因子参数作为类解决方案模板的一部分预先定义。然而，步骤1和3中的优化程序会重复进行，直到达到最优解或无法进一步改进为止。因此，整个队列应用了相同的初始优化参数集，无需在优化过程中手动调整每个患者的参数。每次优化运行使用100次迭代。每次运行后，都会评估TV1的覆盖标准（D95% ≥95%PD）。如果未达到该标准，则会自动重复优化运行，并相应减少与显示最高目标函数值的OAR相关的目标函数的权重。

2.4 手动规划
为了评估自动化计划的可行性，选择了9个HTV大于1.2毫升的病例进行手动规划。选择这个阈值是为了确保缺氧亚体积足够大，能够在FMISO-PET上可靠地 delineated[34]，并允许进行临床上有意义的剂量增强。手动规划中使用的直线加速器与自动化工作流程中的相同，采用了两个6 MV光子的全弧度扫描。医学物理师可用于规划的数据包括CT图像和结构DICOM文件、目标体积TV1、TV2、GTV和HTV及其相应的PDs；OAR及其剂量限制（补充材料中的表S1）、直线加速器模型、等中心位置以及弧度数量。手动计划旨在满足目标和OAR的临床目标。目标函数限于RS中可用的标准临床功能，所有计划都是盲生成的，无法访问或了解相应的基于模板的解决方案。

2.5 计划评估和报告
对名义计划进行了剂量指标的评分，包括目标体积的Dmean、D95%、D2%。使用一致性指数（CI）和均匀性指数（HI）评估目标覆盖和均匀性。对于OAR，根据补充材料中的表S1评估了Dmean和Dx%的值与限制的符合情况。CI按照方程（1）[35]计算，其中CIj表示目标j的CI。由于内部亚体积接收的剂量高于其周围壳体，因此对目标环形结构（TV1-TV2、TV2-GTV和GTV-HTV）应用了修改后的CI定义，如方程（2）所述。
(1)CIj = v0.95DP_jj / (v0.95DP_jbody + Vj + Vring_j)
(2)CIring_j = v0.95DP_ring_j / (v0.95DP_ring_jbody + Vring_j) - Vinner
DP_j和DP_ring_j分别表示目标j和环形结构j（TV1-TV2、TV2-GTV或GTV-HTV）的PD。v0.95DP_jj和v0.95DP_ring_jring_j表示接收至少95% PD的目标j和环形结构j的体积分数（即分别为0.95DP_j和DP_ring_j）。Vj、Vring_j和Vinner分别表示目标j、环形结构j和内部目标体积的绝对体积。同样，v0.95DPjbody和Vbody表示接收至少95% PD的相对体积和绝对体积（即0.95DP_j）。目标剂量均匀性使用HI进行量化，HI由方程（3）[36]定义，其中较低的HI表示目标j中的剂量分布更加均匀。
(3)HIj = D0.02j - (D0.98j / D0.5j)

2.1节中得到的pO2和Ncc图被导入RS TPS中，用于规划后的TCP计算。TCP使用体素级的泊松公式计算。对于每个体素，存活分数使用LQ模型和从pO2图和Ncc导出的缺氧修正的放射敏感性来计算。通过结合所有体素的贡献来获得每个目标体积的TCP（详见补充材料S3）[26]。
所有结果都被转换为等效剂量（EQD2，单位为2 Gy分数），以确保队列间的可比性。在自动化和手动计划之间比较了剂量指标、输送效率参数（积分剂量、总监测单位（MU）、段数以及段周长与其面积平方根的比率，以及规划时间。对于自动化工作流程，规划时间定义为从启动RS脚本到批量中最后一个自动计划完成的 wall-clock 时间，包括患者加载、辅助结构生成、优化循环、剂量计算和报告导出。对于手动计划，规划时间定义为专家规划者从初始目标设置到最终临床可接受解决方案创建和优化的实际操作时间。
RS TPS作为端到端工作流程的平台，从其功能图像转换到放射生物学结果评估，得益于其脚本编写能力。考虑了潜在的放射敏感性和克隆生成细胞分布，对自动和手动计划的目标体积的TCP进行了评估，放射生物学肿瘤参数分别设定为α=0.35 Gy^-1和α/β=10 Gy。
使用现象学Lyman-Kutcher-Burman（LKB）模型评估了脊髓、喉部、食管、腮腺（左侧和右侧）、下颌骨、脑干和视神经的正常组织并发症概率（NTCP）。NTCP计算中考虑的放射生物学参数和终点，包括OAR的α/β值范围[1.6, 3.5] Gy，详见补充材料中的表S2。最后，计算并报告了ΔTCP（TCPmanual-TCPtemplate）和ΔNTCP（NTCPmanual-NTCPtemplate）。

2.6 统计分析
使用非参数Wilcoxon符号秩检验对选定的病例的手动和自动化计划进行了统计比较。结果以中位数和范围的形式报告。所有测试都是双边的，p < 0.05被认为是统计学上显著的。统计分析在MedCalc（MedCalc Software Ltd，比利时奥斯坦德）中完成。数据以.csv文件导出，并在MATLAB?（MathWorks，美国马萨诸塞州纳蒂克）中进一步分析和绘图。

2.7 计划质量评估
Hansen等人强调了引入分析技术以确保治疗计划质量的必要性[37]。为了满足这一要求，我们采用了Nelms等人在他们关于前列腺癌患者的跨机构研究中提出的计划质量指标（PQM）[38]。该指标被修改以评估这组头颈部癌症（HNC）患者的治疗计划质量。调整后的PQM包括多个组成部分，评估目标覆盖和OAR保护。每个组成部分的详细评分标准见补充材料中的图S3。整体PQM得分是所有组成部分得分的总和，最大得分标准化为100。应当注意的是，所提出的PQM仅用于评估剂量学质量；计划的可执行性参数没有包含在此评估中。

3. 结果
3.1 功能图像转换
每位患者都被分配了一个个性化的PD图，HTV从功能图像中分割出来。在整个队列中，19例（63%）的HTV相对于GTV的缺氧分数中位数为[范围] 2.21% [0.02, 37.1]。平均Ncc在最外层边缘和内部HTV之间相差一个数量级（表1）。
表1. 患者级别的平均pO2（FMISO-PET，非线性转换）和平均克隆生成细胞密度Ncc（FDG-PET，线性转换），以中位数[最小值, 最大值]的形式总结。HTV定义为TV2内的pO2 < 10 mmHg的体素。
表1. 全部队列的平均pO2（FMISO-PET，非线性转换）和平均克隆生成细胞密度Ncc（FDG-PET，线性转换），以中位数[最小值, 最大值]（mmHg）的形式总结。非缺氧区域的pO2和缺氧区域的pO2分别以中位数[最小值, 最大值]（mmHg）的形式表示。
整个队列的初始Ncc值如下：
| TV2-GTV | 28 [20,41] | 34 [23,38] | 26 [20,41] | 7 [2, 9.8] |
| GTV-HTV* | 19 [15,29] | 26 [19,29] | 18 [15,24] | 1.9 [1.0, 3.6] |
| HTV | 9.4 [7.4, 10.7] | 9.4 [7.4, 10.7] | 3.7 [1.0, 7.3] |
*对于非缺氧患者，GTV-HTV对应于GTV。
图2显示了选定患者的一些轴向图像，展示了pO2、Ncc和基于DPBC的PD图。Ncc和剂量在轮廓区域外的明显扩展是由于TPS中的显示平滑；所有分析和剂量计算都限制在预定义的目标体积内。
为了整个队列的比较，表2报告了物理PD值及其EQD2等效值。表S4（补充材料）提供了按亚体积划分的患者特定PDs。从一个亚体积到下一个亚体积的PD相对增加量，具体来说是从TV1到TV2、TV2到GTV以及GTV到HTV，计算方式为（DTV2-GTV-DTV1-TV2）/（DTV1-TV2）、（DGTV-HTV-DTV2-GTV）/（DTV2-GTV）， respective增加量分别为30%、5%和8%。在整个队列中，GTV-HTV和HTV的平均PD分别为72.5 ± 1.9 Gy和80 ± 3 Gy。最大的HTV体积（66.7 ml）对应于一个单独的患者，该病例被排除在手动规划比较之外。

2.2 手动规划
选定的病例中，HTV高于1.2 ml的9例被选中进行手动规划。选择这个阈值是为了确保缺氧亚体积足够大，能够在FMISO-PET[34]上可靠地界定，并允许进行临床上有意义的剂量增强。手动规划中使用的直线加速器与自动化工作流程中的相同，采用了两个6 MV光子的全弧度扫描。医学物理师用于规划的数据包括CT图像和结构DICOM文件、目标体积TV1、TV2、GTV和HTV及其相应的PDs；OAR及其剂量限制（补充材料中的表S1）、直线加速器模型、等中心位置以及弧度数量。手动计划旨在满足目标和OAR的临床目标。目标函数限制为RS中可用的标准临床功能，所有计划都是盲生成的，无法访问或了解相应的基于模板的解决方案。

2.5 计划评估和报告
对名义计划的剂量指标进行了评分，包括目标体积的Dmean、D95%、D2%。使用一致性指数（CI）和均匀性指数（HI）评估目标覆盖和均匀性。对于OAR，根据补充材料中的表S1评估了Dmean、Dx%的值与限制的符合情况。
CI根据方程（1）[35]计算，其中CIj表示目标j的CI。因为内部亚体积接收的剂量高于其周围壳体，所以对目标环形结构（TV1-TV2、TV2-GTV和GTV-HTV）应用了修改后的CI定义，如方程（2）所示：
(1)CIj = v0.95DP_jj / (v0.95DP_jbody + Vj + Vring_j)
(2)CIring_j = v0.95DP_ring_j / (v0.95DP_ring_jbody + Vring_j) - Vinner
DP_j和DP_ring_j分别表示目标j和环形结构j（TV1-TV2、TV2-GTV或GTV-HTV）的PD。v0.95DP_jj和v0.95DP_ring_jring_j表示目标j和环形结构j接收至少95% PD的体积分数（即分别为0.95DP_j和DP_ring_j）。Vj、Vring_j和Vinner分别表示目标j、环形结构j和内部目标体积的绝对体积。同样，v0.95DPjbody和Vbody表示接收至少95% PD的相对体积和绝对个体积（即0.95DP_j）。目标剂量均匀性使用HI进行量化，HI由方程（3）[36]定义，其中较低的HI表示目标j中的剂量分布更加均匀。
(3)HIj = D0.02j - (D0.98j / D0.5j)

2.6 统计分析
对选定的病例的手动和自动化计划进行了配对观察的统计比较，使用非参数Wilcoxon符号秩检验。结果以中位数和范围的形式报告。所有测试都是双端的，p < 0.05被认为是统计学上显著的。统计分析在MedCalc（MedCalc Software Ltd，比利时奥斯滕德）中完成。数据以.csv文件形式导出，并在MATLAB?（MathWorks，美国马萨诸塞州纳蒂克）中进一步分析和绘图。

2.7 计划质量评估
Hansen等人强调了引入分析技术以确保治疗计划质量[37]的必要性。为此，我们采用了Nelms等人在他们的前列腺癌患者跨机构研究[38]中提出的计划质量指标（PQM）。该指标被修改以评估这组头颈部癌症（HNC）患者的治疗计划质量。调整后的PQM包括多个组成部分，评估目标覆盖和OAR保护。每个组成部分的详细评分标准见补充材料中的图S3。整体PQM得分是所有组成部分得分的总和，最大可得分为100分。应当注意的是，所提出的PQM仅用于评估剂量学质量；计划的可执行性参数没有纳入此评估中。考虑到脊髓、脑干、下颌骨和腮腺的整个集合，63%的患者满足了所有约束条件，这反映了在保护多个相邻器官毒性反应（OARs）时所需增加了的复杂性。所有计划每个弧都由91个段组成，预计的交付时间为150秒。没有高肿瘤体积（HTV）的患者的计划平均需要不到2小时的优化时间，而有HTV的患者的计划则需要更多的优化周期（表3）。正如预期的那样，没有HTV的患者的总MU（剂量单位）和积分剂量较低。TV2的中位数[TCP]范围是94%[87,96]%。脊髓、脑干和腮腺（右侧和左侧）的中位数[NTCP]值分别为0%[0,12]%、0%[0,0]%、14%[0,92]%和11%[0,94]%。

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图3. 盒形图显示了模板计划的EQD2与整个队列目标规定的EQD2之间的比率。从左到右，显示的剂量指标包括相对EQD2平均值、与体积2%的相对EQD2、与体积95%的相对EQD2、一致性指数和均匀性指数。盒子的中心线表示中位数，盒子边缘对应于第2和第3四分位数，圆圈代表异常值。须状边延伸出四分位距的1.5倍，以排除异常值。

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图4. 盒形图显示了整个队列中模板计划的主要OARs指标，以EQD2和体积2%的EQD2的平均值表示。盒子的中心线表示中位数，盒子边缘对应于第2和第3四分位数，圆圈表示异常值。须状边延伸出四分位距的1.5倍，以排除异常值。

表3. 整个队列治疗计划特征的总结。指标包括平均段比率（周长/√面积）、平均段权重、TV1的总MU和身体-TV1的总积分剂量以及总计划时间。

空单元
整个队列
中位数 [最小值, 最大值]
非缺氧区
中位数 [最小值, 最大值]
缺氧区
中位数 [最小值, 最大值]
平均段比率 周长/√面积
14.5 [10.4, 17.4]
15.3 [13.2, 17.4]
14.2 [10.4, 17.4]
平均段权重 (MU)
3.2 [2.1, 4.4]
3.2 [2.6, 3.8]
3.2 [2.1, 4.4]
总MU (Arc1 + Arc2) (MU)
580 [380,800]
590 [480,690]
580 [380,800]
积分剂量 (Gy)
TV1
62 [40,100]
57 [40,77]
69 [53,96]
身体-TV1
5 [2,21]
5 [2,21]
6 [2,11]
总计划时间 (小时)
2.6 [0.3, 17.2]
1.7 [0.3, 6.0]
3.7 [1.1, 17.2]

3. 手动计划比较
对于手动计划，只选择了HTV ≥ 1.2 ml的病例。结果9个病例的缺氧分数中位数[范围]相对于GTV为8.7%[1.4–24.6]%。

图5 展示了一个选定患者的代表性图像，显示了PD、手动计划和模板计划的分布，以物理剂量和EQD2表示。分布是根据GTV PD和相应的EQD2标准化的。行之间的差异源于EQD2图，因为Ncc和pO2的空间分布不均匀，而PD在每个边缘内是均匀的。

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图5. 代表性患者在HTV中心的轴向平面上的物理剂量（上排）和EQD2（下排）分布，根据GTV处方剂量或EQD2标准化。目标体积HTV、GTV、TV2和TV1分别用黑色、红色、深绿色和黄色表示。（关于此图例中颜色的解释，读者请参阅本文的网络版本。）

所有手动计划都满足了TV1覆盖标准D95%。脊髓、脑干、下颌骨和腮腺的手动计划接受率为78%，模板计划的接受率为44%。当排除与TV1或TV2重叠的腮腺区域时，模板方法的接受率上升到78%。两种计划策略的剂量学指标存在统计学上的显著差异（附加的数值细节在补充材料（表S5）中报告）。模板计划在GTV边缘和HTV的EQD22%、GTV-HTV的EQD295%、HTV的CI和TV2-TV1边缘及GTV-HTV边缘的HI方面略优于手动计划（图6）。图7显示了最常见OARs的EQD2平均值和EQD22%。尽管在OAR指标上没有观察到统计学上的显著差异，但在右侧腮腺中，手动计划倾向于实现较低的腮腺剂量。

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图6. 盒形图显示了选定患者的手动计划和模板计划的EQD2之间的相对差异，以目标规定的EQD2标准化。从左到右：相对EQD2平均值、相对EQD22%、相对EQD295%、一致性指数和均匀性指数。中心线表示中位数，盒子边缘对应于第二和第三四分位数，须状边延伸出四分位距的1.5倍，以排除异常值。

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图7. 盒形图显示了选定患者的主要OARs指标（右侧）以及手动计划和模板计划之间的差异（左侧），包括EQD2平均值、EQD22%和EQD295%。中位数由中心线表示，盒子边缘对应于第二和第三四分位数。绿色和蓝色圆圈表示异常值。须状边延伸出四分位距的1.5倍，以排除异常值。（关于此图例中颜色的解释，读者请参阅本文的网络版本。）

所有计划每个弧都由91个段组成，预计的交付时间为150秒。手动计划由计划专家估计的动手时间平均需要大约一小时来生成，这比自动化工作流的实时时长短大约四小时，反映了自动执行的多次优化周期。尽管总积分剂量没有显著差异，但手动计划的段形状参数和总MU在统计上显著高于自动计划（表4，附加的数值细节在补充材料（表S6）中报告）。

表4. 计划复杂性评分、积分剂量、预计交付时间和计划时间（从开始到结束的实时时长），*表示p值<0.05。

空单元
手动计划
中位数 [最小值, 最大值]
模板计划
中位数 [最小值, 最大值]
p值(p < 0.05)
平均段比率 周长/√面积
16.1 [13.0, 17.8]
12.8 [10.4, 17.4]
*
平均段权重 (MU)
3.7 [2.6, 4.3]
3.2 [2.1, 4.4]
*
总MU (Arc1 + Arc2) (MU)
680 [470,780]
540 [380,800]
*
积分剂量 (Gy)
TV1
69 [54,97]
69 [55,96]
身体-TV1
6 [3,11]
5 [2,11]
总计划时间 (小时)
约1小时+5.0 [1.1, 17.2]
*
*手动计划时间由专家计划者报告（动手时间）；自动化时间是实际从开始到结束的时间。

评估了TCP和NTCP值，没有观察到统计学上的显著差异。TV2中TCP（TCP手动-TCP模板）的中位数ΔTCP为-1个百分点（pp），范围从-20到1 pp。手动计划中最低的TCP发生在位于TV2和左侧腮腺之间的体素中。脊髓、脑干以及右侧和左侧腮腺的ΔNTCP（NTCP手动-NTCP模板）的中位数[范围]分别为-1 [-12, 0] pp、0 [0,0] pp、0 [-11, 6] pp和0 [-21, 22] pp。对于下颌骨（在5名患者中进行了轮廓绘制），ΔNTCP的平均值和范围为0 [0,1] pp。在一名患者中，喉部、视神经（右侧和左侧）和食道的轮廓绘制显示ΔNTCP值分别为-1 pp、0 pp和0 pp。

在九个选定的病例中，模板计划的PQM得分为56 [47,63]，手动计划的PQM得分为53 [45,60]。更多细节在补充材料Figs S3和S4中提供。

4. 讨论
本研究描述了一种用于VMAT的治疗计划工作流程，该流程结合了来自CT、FDG-PET和FMISO-PET的解剖和功能信息。该方法能够通过图像引导识别宏观缺氧区域，PD升级，并开发一个类解决方案模板，以标准化我们DPBC方法中的集成增强计划。此外，使用考虑了缺氧和克隆生成细胞密度异质性的映射放射性敏感性的目标体积中的EQD2和TCP进行了评估。
满足目标PD是优先考虑的。Guo等人已经表明，对于鼻咽癌，在IMRT后，原发肿瘤可能是治疗结果的独立预后因素，其临界值高于19 ml [39]；因此，目标体积的剂量不足可能会影响肿瘤控制。在我们的队列中，GTV的中位数[范围]为45 ml [5,179] ml。包括腮腺和下颌骨在内的几个OAR与TV1有重叠，其中腮腺的重叠中位数[范围]为26% [0,82]%，下颌骨为9% [0,74]%。在几个病例中（图4），保护正常组织是不可行的，这表明腮腺和下颌骨有并发症的风险。
在我们的整个队列中，63%的基于模板的计划满足了所有组合的OAR约束。在其余的病例中，约束违反发生在TV与附近OAR（如腮腺和下颌骨）明显重叠的情况下，这反映了HN解剖学的固有几何复杂性。一旦在这些患者中达到了TV覆盖和OAR保护的合理折中，进一步降低重叠OAR的剂量将不可避免地导致目标剂量不足，可能会对TCP产生不利影响。超出强制性OAR约束的计划，例如脊髓或脑干的剂量限制，在临床上是不可接受的，需要进一步的临床修订。一致地，在同时具有手动和基于模板的九名患者子集中，TV-OAR明显重叠的病例也显示出手动计划未能满足所有OAR约束，除非放松目标剂量，这再次表明解剖学情景而非模板设计是主要限制因素。
在大约37%的患者中，无法在不影响覆盖范围、一致性或TV1均匀性的情况下实现OAR剂量限制。剂量提升的要求很高，特别是从TV1规定的52.5 Gy增加到TV2规定的68.2 Gy。这导致TV1的CI值低于0.8，HI值的中位数[范围]为0.33 [0.25, 0.4]。总体而言，由于剂量向内部区域（如HTV）的溢出，所有目标体积的CI值都低于0.8，HTV的CI中位数[范围]为0.19 [0.01, 0.77]。因此，传统的计划质量指标（如CI和HI）可能不适合评估集成增强DP策略。结合冷点和热点行为的指标可能更合适 [40]。
放射治疗中的计划质量评估本质上是复杂的，特别是在必须平衡多个目标和约束时。Hansen等人讨论了这种复杂性，并强调了需要标准化评估方法以确保计划质量 [37]。
在本研究中，应用了这个多因素评估框架来比较手动和基于模板的计划，结果指标表明自动化工作流程实现了与专家手动优化相当的整体计划质量，在九个选定的病例中。
尽管整体计划质量相当，但两种方法在满足几个与目标相关的指标方面表现出不同的权衡。自动化基于模板的流程在GTV边缘和HTV方面统计上表现更好（图6），而手动计划在一般外部边缘方面表现更好。这些差异并未转化为TCP的统计学上的显著差异。特别是，手动和基于模板的计划在TCP和NTCP之间没有统计学上的显著差异，这与潜在的剂量分布的微小差异以及已知的放射生物学模型参数的不确定性一致，这些不确定性可能会轻易超过此类细微的剂量学变化。因此，本工作中的TCP/NTCP估计应被视为相对计划质量的辅助指标，而不是决定性指标。
手动计划实现的OAR剂量较低，从而降低了NTCP值，但这些差异也没有统计学上的显著性。在段形状（平均段比率 周长/√面积）和总MU方面观察到有利于模板计划的统计学上的显著差异，而积分剂量在两种方法之间没有显著差异。
计划时间是重要的实际考虑因素。所有患者的手动计划大约需要10小时的专家时间，而自动化工作流则需要63.3小时的计算时间，无需监督。由于患者加载和执行都是完全脚本化的，整个队列可以在非工作时间进行处理，使得增加的计算时间在临床环境中（例如夜间运行）是可管理的，并且可能具有有限的实际影响。尽管如此，如果这些方法要在临床中常规实施，进一步优化工作流程和计算资源以减少总体规划时间将是非常有价值的。自动化规划的实现通常需要丰富的手动规划经验[3]。与之前主要关注解剖学规划模板（例如Pinnacle Evolution、Monaco类解决方案或Ruiplan）的自动化方法不同，这里提出的工作流程将生物成像、基于pO2的放射敏感性建模和克隆细胞密度映射整合到一个端到端的自动化剂量绘制流程中。这里展示的结果在很大程度上取决于模板的设计，可以通过临床医生和医学物理学家的反馈进行改进，以实现肿瘤覆盖率和正常组织保护之间的最佳平衡[3]。例如，在手动规划过程中，通常会创建诸如虚拟食道或前后避让体积等辅助结构来提高正常组织的保护程度。这些结构没有包含在本研究的模板中，但可以进一步改进自动化计划。模板中的初始目标函数和权重是针对整个队列应用的，没有针对具体病例进行调整。然而，当计划不符合临床预期时，可以进行微调，如修改目标权重或添加新的目标或辅助结构。生成的报告提供了关于肿瘤控制和毒性之间权衡的见解。例如，在一些手动计划中，左侧腮腺得到了很好的保护，目标覆盖也得到了满足，但最终的TCP（肿瘤控制概率）低于90%，表明模型中靠近左侧腮腺的残留克隆细胞在35次治疗后仍然存在。这种类解决方案是专门为头颈部癌症（HNC）开发的，这类癌症在肿瘤几何形态和解剖关系方面存在常见挑战。所提出的类解决方案能够在临床可容忍的范围内产生所需的剂量分布，而不受个别患者几何形态的影响。将这种方法扩展到其他部位（如肺部）需要开发新的模板，但其余的工作流程仍然适用。此外，自动化规划过程是“无偏的”，这有助于比较不同治疗技术或不同机构之间的治疗效果。最后，在优化之前结合缺氧-PET和FDG-PET的信息来指导剂量制定，并在优化后评估放射生物学反应，可能有助于识别复发风险较高的子体积。鉴于FMISO和FDG的分布可能会在治疗过程中发生变化，这里介绍的自动化工作流程可以自然地支持治疗过程中的重复重新规划，更新的功能成像会直接用于生成新的体积级别剂量和计划。在这种情况下，可以在有限的额外规划工作量下实施生物引导的自适应放疗[41]。由于头颈部区域缺乏固定的解剖结构，必须考虑配准不确定性。然而，在当前的队列中，不同成像方式之间的差异通常较小。对TV2区域变形向量场的初步评估显示，大多数位移都在PET体素大小范围内，并且与预期的配准不确定性一致[26]，这可能反映了扫描间隔较短以及所有采集都在治疗前进行的情况。只有在少数外围区域观察到了较大的位移，特别是在有金属植入物的患者中靠近下颌骨的CT伪影附近。这些观察结果支持使用基于骨骼解剖结构的FDG-PET/CT和FMISO-PET/CT与规划CT之间的刚性配准。在目标体积生成和DPBC（剂量分配优化策略）中进一步考虑了几何不确定性。[18F] FMISO-PET的HTVs（高肿瘤体积）是根据已与CTplan配准的pO2图谱得出的，避免了额外的变形步骤。此外，基于轮廓的方法本质上对小的空间不匹配和插值效应不那么敏感，这与之前在类似队列中的研究结果一致，那些研究显示配准方法对肿瘤控制概率的影响可以忽略不计[28]。相比之下，在自适应工作流程中，可变形配准可能更为相关，因为治疗期间的解剖变化更为明显。相对较小的队列规模可能会降低统计效力，并限制定量比较的普遍性。然而，该队列包括多个头颈部亚部位以及一系列临床相关的规划场景，反映了目标几何形态、剂量模式和邻近风险器官的变异性。虽然自动化工作流程在所有患者中都进行了评估，但手动比较仅限于那些具有缺氧亚体积的患者子集，这些患者的情况在临床上最需要缺氧引导的剂量升高，并且在技术上也最具挑战性。在这个亚组中，相对于GTV（靶体积）的中位缺氧分数为8.7%[1.4–24.6%]。这些结果支持了所提出工作流程在具有代表性的临床相关场景中的可行性和稳健性。尽管PQM不能替代专家的临床判断，但本研究将其作为一个综合框架，用于在没有正式的医生基于质量的评分的情况下比较手动和自动计划。虽然盲法的多观察者临床评估将进一步加强临床适用性的评估，但这样的分析超出了本研究的范围。总之，我们提出了一个基于生物引导剂量绘制策略的自动化治疗规划工作流程。该框架考虑了克隆细胞分布和肿瘤缺氧对预期患者结果的影响。这种方法是可行的，实现的计划质量与手动规划相当，并且有潜力扩展到TPS（治疗计划系统）支持的其他疾病部位和治疗方式。