动脉输入函数测量系统的构建与特性研究，用于动态正电子发射断层扫描（PET）

《Physica Medica》：Construction and characterization of an arterial input function measurement system for dynamic PET

　　莉亚·卡罗尔 | 尤斯蒂娜·达乌德 | 奥特曼·萨拉希尼 | 让-弗朗索瓦·博杜安 | 埃蒂安·克罗托 | 劳伦斯·康维尔 | 罗杰·勒孔特 | 怀琳·A·恩格
加拿大魁北克省蒙特利尔麦吉尔大学医学院肿瘤学系医学物理单元

**摘要**
**背景**：动态正电子发射断层扫描（dPET）是一种尚未得到充分应用的临床技术。该技术需要了解患者动脉血液中的活性浓度随时间的变化过程，这一过程被称为动脉输入函数（AIF），通常通过动脉采样获得。虽然也存在其他获取AIF的方法，但每种方法都有其局限性。本研究介绍了一种名为Radian-PET的非侵入性辐射探测器，旨在无创地测量AIF。

**方法**：
10厘米长的闪烁光纤被布置成两排，每排32根，由一个64通道硅光电倍增管阵列进行读出。使用68Ge棒状源进行校准测量，该源放置在探测器的敏感区域上方。通过将源垂直于光纤的方向进行扫描来测量通道间的变异。使用活性不同的18F样品进行了两次衰变测量。通过在Radian-PET前放置一个微流控血液采样探测器，并将其纳入微流控电路中，进行了交叉验证测量。使用18F、11C和68Ga注射剂来模拟AIF。

**结果**：
校准测量结果显示，电子鉴别器的阈值最低可检测活性为每毫升100 kBq，积分时间为1秒。测得的18F半衰期分别为109.75 ± 0.04分钟和110.82 ± 0.73分钟，这些结果在不确定性范围内与文献数据一致。交叉验证测量得到的线性回归结果显示出良好的吻合度（R2 > 0.96）。

**结论**：
Radian-PET能够准确测量具有临床意义的活性浓度，并能够快速检测到用于动力学分析的快速变化活性水平。需要进一步研究以提高探测器效率并减少噪声来源。

**1. 引言**
动态正电子发射断层扫描（dPET）在神经学[1]、心脏病学[3]、药物开发[5]和肿瘤学[6]领域得到应用。在放疗中，dPET的应用包括肿瘤诊断、分期、放疗计划制定、治疗结果预测等[7][8][9][10]。该技术通过从示踪剂注射瞬间开始对单一切片位置进行成像，从而捕捉完整的示踪剂动力学过程。随后可以对数据集进行动力学分析，生成每个体素均显示所需值的参数化图像。dPET具有多种临床用途[6]，例如肿瘤缺氧图谱[11]、组织代谢率量化[12]、直肠肿瘤与健康直肠细胞分类[13]或治疗反应监测[14]。

**2. 材料与方法**
**探测器构造**
探测器包含一个基于我们之前工作设计的光学核心[26]（图1-C,D）、一个3D打印的外壳（图1-A,B）以及一个电子数据采集（DAQ）系统。使用运行Windows 10的笔记本电脑来控制系统。光学核心由64根闪烁光纤（BCF-12，Saint-Gobain，法国）组成，每根光纤直径为1.0毫米，这些光纤与64根塑料光导纤维（Eska GH-4001，Mitsubishi Chemical，日本）相连。闪烁光纤被切割成10厘米长，并用125微米厚的丙烯酸黑色热缩管（Nordson Medical，美国）包裹。光导纤维也被切割成16.3厘米长，并且两端各去除1厘米的外皮。对光纤和闪烁光纤的一端进行连续抛光，以消除可见划痕。抛光后的闪烁光纤末端使用Norland 68（Norland Products，美国）粘合剂与光导纤维末端连接。64根光导纤维通过2毫米厚的硅胶耦合片（EJ-560，Eljen Technology，美国）与64通道硅光电倍增管（SiPM）阵列（s13361-3050AE-08，Hamamatsu，日本）相连。与光电倍增管不同，SiPM阵列不受磁场影响，因此Radian-PET可以在MRI设备中使用。两米长的屏蔽同轴电缆将SiPM连接到DAQ系统。DAQ系统基于FPGA板（DT5550W CAEN，意大利），配备两个PETIROC ASICS（Weeroc，法国），可读取64个通道的数据。该板的可编程特性使其能够在多种模式下工作，无论是全局触发还是单个通道触发均可记录电荷和/或时间信息。所有测量中对SiPM阵列施加了58伏（相对电压5伏）的偏压。电子电压阈值用于区分真实计数和背景计数及噪声，阈值在0.92毫伏的10位范围内可调。

**3. 校准与测量**
校准测量和衰变及稳定性测量使用了标准的DT5550W固件（CAEN，意大利），能够以40 kHz的频率保存每个脉冲的时间和能量信息。

**4. 衰变与稳定性测量**
进行校准测量以优化电子鉴别器阈值，从而提高探测器效率。使用0.98 MBq的68Ge棒状源（直径4毫米，长度100毫米）照射闪烁光纤。该源经过屏蔽处理，以确保不发射正电子。棒状源放置在2.3毫米水等效体模（使用聚乳酸丝材3D打印，填充率为88%[29]）上，以模拟通过患者手腕的辐射。进行了两组校准测量，分别称为calibration-A和calibration-B。在calibration-A中，源垂直于闪烁光纤放置以确保均匀照射（见图2-B）。在calibration-B中，源平行于闪烁光纤放置，并位于第34通道中心，以模拟模拟患者动脉的线源（见图2-C）。在760（699.2 mV）到780（717.6 mV）的范围内，以5单位间隔变化电子鉴别器阈值，同时进行10分钟背景扫描和20分钟实时扫描。当电压脉冲被确认为真实事件时，会生成时间戳，并通过CR-RC整形器处理。整形后的脉冲幅度由ADC采样以生成电荷测量值。在后处理中对电荷测量值引入64.4毫伏的阈值以进一步减少背景噪声。

**5. 绝对探测器效率计算**
绝对探测器效率通过每秒计数数除以源活性来计算。最小探测器活性（MDA）使用公式（1）[30]计算：
**MDA = 4.65 × NB + 2.71?**
其中NB是每秒的平均背景计数数，?是绝对探测器效率。通过将MDA除以探测器视野内的血管体积（直径2.3毫米的动脉），将其单位转换为KBq/mL。

**6. 通道间变异性与交叉验证**
测量并校正了通道间的变异，使用源垂直于闪烁光纤的设置。在去除背景后，统计每个通道的总点击次数，并分别针对770、775和780的电子阈值进行累计。

**7. 结果验证**
**Radian-PET的准确性**
Radian-PET能够准确测量快速变化的活性浓度。为了验证这一点，将Radian-PET与一种微流控正电子探测器[32]进行了对比测试。微流控探测器是一种成熟且经过验证的AIF测量方法，因此用作这些测量的基准。设计并3D打印了一个手腕体模，使用88%填充材料的材料。体模中有一个2.3毫米深的圆柱形切口，用于模拟桡动脉。选择这个深度是因为它与手腕超声测量得到的桡动脉平均深度（2.3 ± 1.3毫米）一致[33]。使用bk3000超声波扫描仪（bk3000 Ultrasound Machine 2022）及其MSK & Nerve Procedural Application软件和13L4w宽频线阵探头（频率12 MHz）获取这些超声图像。测量了18至60岁之间的130名健康成年人的数据，以获取手腕皱褶处的平均动脉深度。体模中的动脉切口平行于闪烁光纤放置并居中。使用PE50管材制作了一个微流控电路（见图3-a）。一个装有3毫升水的液体储罐被用作注射部位。最初的活性注入是通过配备注射器的注射泵完成的。随后，使用循环泵将溶液输送到微流控探测器，然后再通过Radian-PET，最后进入一个屏蔽好的废液烧杯。该设置的示意图见图3-b。共进行了5次扫描：一次使用18F，两次使用68Ga，一次使用11C。除了18F扫描时注入了30 MBq的活性外，所有扫描都注入了15 MBq的活性。注入的活性是通过测量扫描后注射针头中剩余的活性来计算的。Radian-PET的结果按1秒的时间间隔进行分组。每秒的总计数通过巴特沃斯低通滤波器进行过滤。通过与微流控探测器的结果进行比较，并通过线性回归和Bland–Altman相关性分析来进行进一步分析。表3显示了所有扫描的确定系数、实际注入的活性以及Bland–Altman分析的偏差和标准差。

3. 结果
校准测量
为了选择正确的阈值并表征探测器性能，进行了多次校准和验证测量。表1总结了在选定阈值下探测器的性能。图4展示了校准测量的结果。临床AIF浓度和图像帧积分时间在不同PET研究之间可能会有所不同。血浆峰值浓度可以在40 kBq/mL到500 kBq/mL之间变化[2]、[21]、[34]、[35]、[36]。设定100 kBq/mL作为目标MDA。使用Calibration-A来选择电子阈值。775（713 mV）和780（717.6）的阈值在不确定性范围内满足了目标MDA。

表1. 校准研究结果总结，显示了在选定阈值下的探测器性能。

表2. 显示了Calibration-A测量中各通道计数的标准差，阈值分别为770、775和780（708.4、713、717.6 mV）。

为了校正通道间差异，将每个通道的总计数除以整个闪烁光纤行的平均计数。某些探测器通道的效率比平均值低几个数量级。这可能是由于闪烁光纤与传输光纤之间或传输光纤与SiPM之间的耦合效率低下所致。为了防止这些通道被过度校正，将大于50的比率限制在50。然后可以使用这些比率来校正未来扫描的通道间效率。该方法应用于Calibration-B扫描，并在图5中显示。经过校正的直方图显示了由于湮灭光子分散而产生的宽分布。图5-D显示了一个不规则的模式，每个第二光纤通道的计数较少，这是由于光纤层的堆叠所致。

衰变和稳定性测量
Radian-PET的效率分别为衰变-A为2.34 ± 0.08计数/ kBq，衰变-B为7.05 ± 1.86计数/ kBq。在衰变-A过程中，大部分数据缺失。目前版本的Radian-PET电子读出设备由FPGA原型板控制，该板管理两个32通道的ASIC。FPGA固件和控制DAQ系统的软件都可以由用户修改。为了解决这个问题，未来的Radian-PET版本将使用定制软件来控制DAQ并解决这些崩溃问题。测得的半衰期分别为衰变-A为109.748 ± 0.036分钟，衰变-B为110.815 ± 0.728分钟。这些结果与文献中的半衰期109.771 ± 0.019分钟相比，在0.02%和0.95%的范围内。

表3. 显示了交叉验证测量的注入活性和确定系数，以及完整和部分Bland–Altman分析的偏差和标准差。

4. 讨论
dPET是一种强大的核成像技术，可以生成参数化成像数据，在放射肿瘤学中有许多应用。遗憾的是，dPET和动力学建模都需要获取AIF，而这通常是一个侵入性且复杂的程序。这一限制限制了dPET的广泛应用。

多年来，已经提出了各种AIF检测器。Knowland等人采用了一种不同的方法，他们测试了一种需要将塑料闪烁光纤插入患者静脉的侵入性检测器[37]。这种方法可以提供高计数率并且电子设备最少，从而降低了检测器的成本。然而，这种方法需要将设备插入静脉，其有效性依赖于静脉血的动脉化以准确获取AIF。

最近的两项模拟研究提出了围绕患者手腕设计的层析检测器。Toufique等人提出使用单体铋锗酸盐（BGO）闪烁体来检测单个和同时发生的计数[38]。这种检测器无法区分手腕处的动脉和背景计数。作者通过模拟静脉和动脉血流来证明这一选择，并指出静脉对测量信号的贡献非常小（大约是动脉信号的十分之一）。如果这一结果成立，将简化Radian-PET的设计，因为我们不再需要收集任何空间信息。

Akerele等人描述的第二个模拟研究设计了一种可以放置在她手腕周围的微型PET系统[39]。作者使用GATE模拟了一个由80个像素化的镥正硅酸盐闪烁体模块组成的环，从而能够对患者手腕进行层析重建。他们使用先前获取的AIF和背景组织数据作为模拟的输入辐射。重新计算的AIF结果良好，表明这种微型PET系统可以无创地获取AIF。这与另一个名为VersaPET的项目类似[25]，后者也是基于之前开发的PET手腕扫描仪[22]、[23]、[24]改进而来的。VersaPET也是一种由像素化镥正硅酸盐闪烁体模块组成的微型PET系统。这个系统已经被构建并用于从患者腿部重建AIF，效果良好。这两种系统都是无创测量AIF的可行方案，其中VersaPET项目的发展更为成熟。与Radian-PET相比，这些系统更为复杂，需要更多的电子通道和昂贵的无机晶体。额外的屏蔽和晶体闪烁体会增加检测器的重量，因此需要将其放置在患者床上或支撑独立。此外，如果将这些设备放置在PET扫描仪的视野范围内，它们会在PET扫描中产生伪影，从而限制了可进行的扫描类型。

Radian-PET是一种专为无创测量dPET中的AIF而设计的闪烁光纤辐射检测器。该检测器使用64根塑料闪烁光纤与SiPM阵列耦合，以检测从患者手腕发出的正电子和湮灭光子。Radian-PET的设计简单易于使用，对患者来说也很舒适。3D打印的外壳内衬有缓冲垫，以减少患者手腕的压力。魔术贴带子将检测器固定在患者身上。轻量化的设计使得在安装Radian-PET后可以轻松放置患者的手臂。塑料外壳和SiPM读出系统使Radian-PET能够在强磁场环境中（如PET-MR设施中）正常工作。此外，用于构建Radian-PET的低密度材料使其能够在PET扫描仪的视野范围内使用而不会产生大的伪影。检测器的数据以.csv格式保存，便于进一步进行动力学建模。因此，Radian-PET被设计得尽可能灵活。

表3中的交叉验证测量结果与之前验证过的血液采样检测器有很好的一致性，所有比较扫描的R2值都很高。结果表明，Radian-PET能够跟踪快速变化的活性水平，并对扫描过程中存在的活性水平具有线性响应。检测器的最大效率为每kBq活性4.8计数。低效率是需要额外校准步骤的原因。

Bland–Altman分析显示，不同扫描之间的偏差和标准差存在较大差异。这些较大的标准差是由于两种测量方法之间的斜率差异造成的。由于从微流控检测器到Radian-PET检测器过程中药剂的扩散，Radian-PET检测器在所有扫描中的上升和下降时间都较长。这些差异导致与微流控检测器相比，计数结果有所不同，如图7-C所示。标准差和一致性界限受到这些差异的显著影响。这在第二项Bland–Altman测试中得到了体现（图7-D，通过移除了曲线中的变化部分）。所有扫描的标准差都有所下降。图7-D显示Bland–Altman图中的趋势较小。随着平均计数的增加，差异的分布也增加，表明Radian-PET的噪声随活性增加而增加。这一点在实验2的所有三次运行中都可以看到。通过对衰变和稳定性测量的进一步测试，进一步验证了检测器对变化活性的响应。在临床环境中，需要进行扩散校正以补偿感兴趣组织和Radian-PET之间的药剂扩散差异。这种校正将取决于所成像的组织类型。如果这种效应不加以矫正，将会导致测量的AIF峰值变宽，并且时间位置发生偏移。这将导致对示踪剂向组织输送量的低估。由于总积分AIF保持不变，我们预计代谢通量常数（Ki）也将保持不变。Ki代表示踪剂被组织吸收的速率[40]。图4显示，电子阈值775–780（736.25–717.6 mV）允许Radian-PET在1秒的积分时间内检测到具有临床意义的活动水平。表2显示了770（731.5 mV）、775（736.25 mV）和780（717.6 mV）这些阈值下通道间的较大差异。在MDA低于100 KBq/mL的两个阈值中，775在两个层次上的标准差相似。使用这个阈值对Radian-PET的性能进行了两次衰减测量。衰减-A使用了900（855 mV）的电子阈值，这与交叉验证测量时相同。与交叉验证扫描相比，测得的总效率较低（每kBq 2.34个计数）。这可以归因于源位置和几何效率的差异。正如预期的那样，由于电子阈值较低，衰减-B测量的总效率提高了3倍。我们还观察到，在扫描开始时，当活动水平高于临床水平时，有许多计数被丢失。这是因为FPGA内存的填充速度超过了数据传输到笔记本电脑的速度。这样的活动水平在患者身上是不太可能出现的。预期的最高活动浓度为1000 kBq/mL。假设桡动脉直径为2.3毫米，则相当于415 kBq。因此，在较高活动水平下，电路板的饱和度是可以接受的。

目前的临床工作流程对于使用动脉采血的dPET成像来说是复杂且劳动密集型的。患者到达后，会被安置在扫描仪中，麻醉师会在桡动脉中插入一根针头以实现在注射示踪剂时连续采血。当进行手动动脉采血时，需要两名技术人员交替采集血液，同时第三名技术人员负责及时运送样本进行分析。或者，如果使用自动采血装置，则需要额外的专业人员来设置和监控整个采集过程。Radian-PET系统大大简化了这一工作流程。只需将探测器简单地放在患者的手腕上，然后患者握住集成把手并固定好绑带以确保稳定性。这样在注射示踪剂的同时就可以立即开始数据采集，整个设置过程所需时间不到五分钟。

图像衍生的输入函数是另一种大大简化dPET数据采集的技术[19]，[20]。这种技术涉及捕捉PET扫描仪视野范围内的较大动脉血池，并使用来自动脉区域的信号作为输入函数。在使用之前，图像衍生的输入函数必须经过部分体积、色散和延迟校正。对于许多dPET扫描来说，由于感兴趣区域附近没有大量血液，这种技术难以实施。相比之下，无论成像部位如何，都可以使用Radian-PET。

在临床环境中，Radian-PET利用团注剂分布来确定患者手腕中的动脉位置。只要Radian-PET牢固地附着在患者的手臂上，动脉就会保持在探测器的敏感体积内的固定位置。当放射示踪剂团注首次通过探测器的敏感体积时，辐射将完全包含在动脉中。之前的模拟工作表明，Radian-PET可以利用第一次通过的信号来区分静脉信号。这种方法已经通过蒙特卡洛方法得到了验证，并在之前的研究中进行了介绍[26]。通过分离第一次通过的信号，我们可以在Radian-PET的敏感体积中生成一个纯动脉信号的掩模。在后来的时间点，可以使用这个动脉信号掩模和期望最大化最大似然算法来计算真实的动脉计数数量。该方法还能减少由于患者手腕位置变化引起的误差。只要患者的桡动脉位于闪烁纤维上方，掩模就能捕捉到动脉的位置，固定带确保患者在扫描过程中不会移动。

本研究表明，这是首次使用Radian-PET系统进行的测量，证明了它可以测量具有临床意义的活动浓度。这些测量是在没有任何背景辐射的情况下完成的。此外，尚未考虑来自探测器外部的辐射的影响。Radian-PET将在进行动脉采血的dPET扫描的患者身上进行测试以进行全面验证。然后可以直接将采血得到的AIF与使用Radian-PET测得的AIF进行比较。在使用Radian-PET对患者进行测量时，桡动脉必须保持在闪烁纤维的正中心。任何从手腕逃逸的正电子都会直接出现在动脉上方。许多dPET放射性药物会产生在动脉中循环的放射性标记代谢产物。这些放射性标记的代谢物必须从动脉输入函数中排除，以便对放射示踪剂进行动力学建模[6]。为了排除这些代谢物，需要分析不同时间点的动脉血液样本以确定其浓度。Radian-PET设计为无需动脉采血即可使用，但并不排除在需要代谢物分析的dPET扫描中采用动脉采血。由于正电子在组织中的传播距离较短，Radian-PET的信号对患者间动脉深度的差异很敏感。可以使用从患者身上采集的晚期静脉血液样本来校准测得的AIF，但这项技术尚未经过测试。

结论

我们介绍了Radian-PET，这是第一个用于测量dPET成像中AIF的非侵入性辐射探测器的原型。校准和稳定性测量表明，Radian-PET可以检测到具有临床意义的活动浓度。Radian-PET还通过与微流控血液计数器的交叉验证，在更真实的场景中对其进行了测试。尽管还需要进一步优化探测器的效率以达到临床相关活动水平，但这种探测器作为非侵入性测量AIF的方法显示出了巨大的潜力。