《Polymer》：Long acting glutaraldehyde crosslinked-chitosan based injectable hydrogel for sustained release of naltrexone
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Maryam Aftab|Fatima Javed|Faheem Ullah|Naseer Ali Shah巴基斯坦拉瓦尔品第妇女大学植物学系，拉瓦尔品第，46300摘要麻醉药物成瘾是一个严重的全球健康问题。抗麻醉药物纳曲酮（NTX）可以防止复发，但其较短的半衰期（4小时）阻碍了
Maryam Aftab|Fatima Javed|Faheem Ullah|Naseer Ali Shah
巴基斯坦拉瓦尔品第妇女大学植物学系，拉瓦尔品第，46300
摘要
麻醉药物成瘾是一个严重的全球健康问题。抗麻醉药物纳曲酮（NTX）可以防止复发，但其较短的半衰期（4小时）阻碍了治疗的依从性。将NTX包封在 hydrogel 中可以实现持续释放药物。本研究制备了一系列基于壳聚糖（CS）的可注射 hydrogels（A1-A12），通过膨胀和生物降解分析发现，hydrogels A6 和 A12 的生物降解率最低（分别为10%和20%），因此被选为进一步研究的目标。hydrogels A6 和 A12 的组成包括0.1克CS、0.003克海藻酸钠、1毫升MAA、10微克戊二醛，以及0.15克的β-甘油磷酸酯（对于hydrogel A6）和1.5克的β-甘油磷酸酯（对于hydrogel A12）。傅里叶变换红外光谱（FTIR）显示NTX没有影响hydrogel的主链聚合物。扫描电子显微镜（SEM）分析了hydrogels A6和A12的孔隙率和机械强度。热重分析（TGA）显示hydrogel A6比hydrogel A12更耐热，而且hydrogel A6表现出应变依赖的振荡流变特性。水溶性四唑盐-8（WST-8）实验表明，这两种hydrogels在96小时内均无细胞毒性。使用20G注射器时，hydrogel A6的最大注射性能为92%。包封在hydrogel A6中的NTX在PBS环境中通过非Fickian机制在90天内释放了高达78%的NTX，其“n”值为0.5131。这种可注射hydrogel A6有潜力作为单次剂量注射，实现长达三个月的NTX持续释放，无需植入或手术。
引言
麻醉药物成瘾是一种慢性、复发的疾病，其原因复杂。这是一种强迫性药物使用状态，会导致不良后果[1]。传统的药物输送系统（如片剂、糖浆和胶囊）中的抗麻醉药物会迅速代谢，导致药物浓度无法维持在治疗范围内[2]。单次剂量不足以达到所需的血浆药物水平以达到预期治疗效果[3]。开发控制药物输送系统有助于提高治疗的依从性[4]。NTX是一种合成奥施康定的衍生物，可作为阿片受体拮抗剂，与中枢神经系统（CNS）中的μ、κ和δ阿片受体结合[5]。根据生物制药分类系统（BCS），由于NTX溶解度低且渗透性差，被归类为BCS-IV类药物[6]。口服后其吸收迅速[6]。NTX的推荐剂量为每天50-100毫克，或每周三次。该药物在肝脏中的首过效应较大，导致生物利用度降低5-40%[7]。
频繁给药会降低患者的依从性。已经开发出多种NTX缓释制剂，包括聚（l-乳酸）-聚（丙烯酸丙酯）（PLLA-b-PPAd）共聚物块。这种长效可注射聚合物基质可释放NTX长达7天[8]。使用单油酸、三辛酸甘油酯、水和丙二醇制备的微乳液可释放NTX长达30天[9]。由甘油二油酸酯（GDO）和大豆磷脂酰胆碱（SPC）以及N-甲基-2-吡咯里酮溶剂开发的流体晶体注射库可释放NTX长达37天[10]。此外，还开发了基于聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）的微球，可持续释放NTX长达28天[11]。皮下聚合物植入物也被用于NTX的持续释放[4,9]。然而，这些方法的给药需要专业人员进行植入和取出手术。通过改进的方法将NTX纳入聚合物制剂中，可以在无需植入或手术的情况下，以微创方式实现长达三个月的NTX持续释放[9]。
Hydrogels是一种智能药物输送系统，可以控制多种治疗药物的释放。凭借其改性的物理化学性质，它们能够保护装载的药物免受早期降解，并作为载体控制药物释放[12]。Hydrogels的互穿网络（IPN）由交联的生物聚合物组成，有助于调节封装药物的药代动力学参数[13]。选择合适的生物聚合物在开发具有特定物理化学性质和药物释放动力学的hydrogels中起着关键作用[14]。壳聚糖（CS）是一种通过氢氧化钠碱水解从几丁质中提取的天然聚合物，可将N-乙酰-D-葡萄糖胺转化为D-葡萄糖胺[15]。高分子量的CS在酸性条件下具有强的粘附力。海藻酸钠（Na-alginate）是一种具有优良凝胶化和增稠性能、低毒性和低成本的多聚合物[16]。将Na-alginate与CS结合，可以优化靶向药物持续释放的过程[17,18]。β-甘油磷酸酯（β-GP）是可注射hydrogels的关键成分，因为它在体温下能形成凝胶且不会显著收缩[19,20,21]。甲基丙烯酸（MAA）是一种多功能化合物，在生物医学领域有广泛应用，可改善可注射系统的机械性能、注射性能和治疗效果[22,23]。戊二醛作为交联剂，在聚合物链之间形成共价键，从而在hydrogel基质中创建三维（3D）网络。交联作用提高了hydrogel的结构完整性，增强了其对机械应变和降解的抵抗力[24]。
本研究的目的是开发一种可注射hydrogel，用作NTX的缓释制剂。基于CS的可注射hydrogel用于封装NTX，以提高稳定性、改善渗透性并降低毒性。在制备的A1-A12系列hydrogels中，根据生物降解率和膨胀分析选择了A6和A12进行进一步研究。hydrogel A6的流变学特性、可注射性和高生物相容性符合可注射系统的标准。抗麻醉药物NTX被封装在hydrogel A6的IPN中。通过零阶模型、一级模型、Korsemeyer-Peppas模型和Higuchi模型对药物释放进行动力学建模，验证了药物通过非Fickian机制从可注射hydrogel的IPN中持续释放。所设计的控制药物输送系统能够克服传统抗麻醉药物输送系统的问题，仅通过一次注射即可实现78%的累计释放量，持续时间为90天。
部分摘录
材料
高分子量（HMW）壳聚糖（MW约为900 k Da，纯度约为98.5%），MAA（MW约为86.09，纯度约为99%的液态形式），β-甘油磷酸钠盐（MW约为306.11，纯度约为98%），海藻酸钠（MW约为198.11 g/mol，呈淡黄色至浅棕色粉末），戊二醛（MW约为100.12，水中的纯度约为50%），以及NTX（MW约为341.4，纯度约为98%）。所有化学品均由Sigma Aldrich提供，均为分析级，按原样使用。
hydrogel的制备
制备了一系列不同的hydrogels（A1-A12）
hydrogel的制备
聚合物的化学结构、交联剂以及hydrogel合成的示意图如图2所示。制备了一系列高度交联且机械强度强的hydrogels（A1-A12）。在酸性pH下，壳聚糖中的伯胺被质子化，形成带有β-甘油磷酸盐磷酸基团静电相互作用的阳离子骨架。这些相互作用减少了链间排斥，防止了过早沉淀，从而得到均匀的溶液。
结论
制备了可注射hydrogels（A1-A12），用于缓释抗麻醉药物纳曲酮（NTX）以治疗麻醉药物成瘾。通过膨胀和生物降解分析，选出了hydrogels A6和A12，其中hydrogel A6因其优异的机械性能、高生物相容性和低生物降解率而被确定为最佳制剂。在pH 4条件下，hydrogel A6的膨胀率为140%；在pH 7条件下为150%；在pH 10条件下为130%。在PBS环境中，hydrogel A6的生物降解率为……（原文此处数据缺失）
CRediT作者贡献声明
Maryam Aftab： 执笔——初稿撰写、软件开发、方法学设计、实验实施。Fatima Javed： 数据验证、正式分析、数据处理。Faheem Ullah： 数据验证、监督、方法学设计、概念构思。Naseer Ali Shah： 文章修订与编辑、监督。
致谢
本研究由巴基斯坦国立医科大学（NUMS）通过机构研究基金IRF-2022资助。
