相位角与2型糖尿病及相关表型的关联：两项前瞻性KORA研究的结果

《Nutrition & Diabetes》：Association of the phase angle with type 2 diabetes and related traits: results from two prospective KORA studies

　　

目的：探讨生物电阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）衍生的相位角（phase angle，PhA，可反映机体细胞量、水合状态及细胞膜完整性）与2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）、糖尿病前期及血糖和胰岛素相关表型的关联。方法：基于奥格斯堡地区健康合作研究（Cooperative Health Research in the Region of Augsburg，KORA）S3/S4队列，纳入7728名25~74岁参与者分析T2D患病率，纳入7006名基线无糖尿病人群分析T2D发病率；选取S4阶段55~74岁亚组随访评估口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）定义的糖尿病前期或T2D（prediabetes/T2D）及血糖和胰岛素相关表型（S4/F4/FF4）。采用50 kHz频率的BIA 2000-S设备计算PhA，二分类结局采用Logistic回归和Cox回归分析，连续表型采用两水平增长模型分析。结果：S3/S4队列中，基线324人患T2D，中位随访15.7年期间707人新发T2D；S4/F4/FF4队列中，最长14年随访期间，626名S4阶段血糖正常者中251人新发prediabetes/T2D，792~804名S4阶段无糖尿病人群完成3次连续表型测量。PhA每增加1°，S3/S4队列中新发T2D风险升高（风险比[hazard ratio，HR][95%置信区间(confidence interval，CI)]：1.37[1.21~1.54]），S4/F4/FF4队列中新发prediabetes/T2D风险升高（HR[95%CI]：1.33[1.07~1.67]），且无性别差异；PhA每增加1°，横断面分析中空腹血糖升高（β[95%CI]：1.2%[0.1%~2.2%]），胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）增强（β[95%CI]：7.0%[2.3%~11.7%]），纵向分析中2小时血糖随时间变化幅度升高（β[95%CI]：4.5%[2.3%~6.7%]）（S4/F4/FF4）；而S3/S4队列中，仅男性PhA每增加1°与 prevalent T2D风险降低相关（优势比[odds ratio，OR][95%CI]：0.72[0.56~0.93]）。结论：50 kHz PhA与糖代谢的关联具有疾病阶段依赖性，亚临床阶段PhA较高，糖尿病确诊后PhA较低。

该研究发表于《Nutrition》，以下为论文解读：

研究背景

生物电阻抗分析（BIA）是一种无创、低成本的人体成分评估方法，其核心衍生参数相位角（PhA）可通过容抗（Xc）和电阻（R）计算得出，能够反映机体细胞量（body cell mass，BCM）、细胞完整性及组织水合状态（尤其是细胞外水与细胞内水的分布比例，ECW/ICW）。既往研究显示，PhA随年龄呈阶段性变化，成年后男性PhA普遍高于女性，且与体重指数（BMI）存在BMI依赖的关联模式。近年来PhA已被证实可作为炎症、氧化应激、肌肉组成、心血管风险及营养状态的生物标志物，部分研究提示其可能反映糖尿病患者的代谢与细胞改变，但现有研究多为横断面设计，样本量有限且混杂因素校正不足，且尚无研究探索PhA与新发2型糖尿病（T2D）、新发糖尿病前期的纵向关联，其在糖调节异常早期的作用尚不明确。

关键技术方法

研究基于德国南部的两项人群前瞻性队列KORA S3/S4和S4/F4/FF4：S3/S4队列纳入1994—1995年（S3）和1999—2001年（S4）招募的25~74岁社区居民，排除标准包括妊娠、严重水肿、体内金属植入物、恶性肿瘤、PhA极端值等，最终7728人纳入患病率分析，7006名基线无糖尿病人群纳入发病率分析；S4/F4/FF4队列为S4阶段55~74岁亚组，在2006—2008年（F4）和2013—2014年（FF4）进行随访，完成空腹口服葡萄糖耐量试验（OGTT），最终626名基线血糖正常者纳入新发糖尿病前期/T2D分析，792~804名无糖尿病人群纳入连续表型分析。采用50 kHz单频BIA设备标准化测量PhA，结局定义遵循WHO 1999/2006诊断标准，统计分析采用多变量Logistic回归、Cox比例风险模型、区间删失Cox回归及两水平增长模型，校正年龄、性别、生活方式、代谢指标等多类混杂因素。

研究结果

基线特征与相关性分析

S3/S4队列中，患病人群PhA、身高标准化电阻（R/H）、身高标准化容抗（Xc/H）均低于非患病人群；新发T2D人群基线R/H、Xc/H更低，但PhA无显著差异。S4/F4/FF4队列中，新发prediabetes/T2D人群基线PhA显著高于未发病人群。相关性分析显示，总人群中PhA与R/H、体脂率（BFP）呈负相关，与Xc/H、去脂体重（FFM）、去脂体重指数（FFMI）、骨骼肌量（SMM）、骨骼肌量指数（SMMI）呈正相关，且PhA与年龄呈负相关，BMI<35 kg/m²时与BMI正相关，BMI≥35 kg/m²时与BMI负相关。

横断面关联：PhA与 prevalent T2D（S3/S4）

总人群中PhA与 prevalent T2D无显著关联，但存在性别交互作用：男性PhA每增加1°，prevalent T2D风险降低28%（OR=0.72，95%CI：0.56~0.93），女性中无显著关联。

纵向关联：PhA与 incident T2D（S3/S4）及 incident prediabetes/T2D（S4/F4/FF4）

S3/S4队列中，PhA每增加1°，全人群新发T2D风险升高37%（HR=1.37，95%CI：1.21~1.54），男性和女性中风险分别升高42%和32%，关联无年龄差异，但BMI≥35 kg/m²人群中关联无统计学意义。敏感性分析排除随访<2年人群、考虑死亡竞争风险后结果仍稳健，但校正FFMI后关联消失。S4/F4/FF4队列中，PhA每增加1°，全人群新发prediabetes/T2D风险升高33%（HR=1.33，95%CI：1.07~1.67），男性中风险升高62%，女性中无统计学意义，校正FFMI后关联同样衰减。

横断面与纵向关联：PhA与血糖和胰岛素相关表型（S4/F4/FF4）

无糖尿病人群中，基线PhA每增加1°，横断面分析中空腹血糖升高1.2%、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA2-IR）升高7.0%；纵向分析中2小时血糖10年间升高幅度增加4.5%，与空腹胰岛素、β细胞功能（HOMA2-B）、糖化血红蛋白（HbA1c）无显著关联。

讨论与结论

既往无PhA与新发T2D的纵向研究，本研究横断面结果与马来西亚老年人群研究一致：男性中PhA与 prevalent T2D呈负相关，女性中无关联。既往多数研究报道糖尿病患者PhA低于对照，但部分针对早期未使用胰岛素患者的研究显示PhA更高，可能与疾病阶段有关。

机制层面，PhA与糖代谢的关联具有阶段依赖性：糖尿病前期阶段，胰岛素抵抗（IR）作为核心病理改变，伴随代偿性高胰岛素血症，可下调胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2），减少其对游离IGF-1的抑制，促进细胞增殖（表现为BCM和PhA升高）及内脏脂肪堆积，同时骨骼肌内脂肪浸润也会升高PhA，共同导致亚临床阶段PhA与IR及T2D风险正相关；而糖尿病确诊后，长期高糖诱导的炎症、氧化应激、细胞完整性损伤、ECW/ICW比值升高及骨骼肌流失，会导致PhA降低，且病程越长PhA下降越显著，合并并发症的患者PhA更低。

性别差异的机制尚不明确，可能与男女体成分、性激素、代谢调控及疾病治疗依从性的差异有关。研究局限性包括仅测量基线PhA、单频BIA受水合状态影响、缺乏直接水合评估、队列以高加索人群为主等。

结论为：50 kHz PhA与糖代谢的关联具有疾病阶段依赖性，亚临床阶段PhA较高可反映早期胰岛素抵抗及T2D风险，糖尿病长期患病后PhA较低。未来需开展重复BIA测量的纵向研究明确PhA动态变化的意义，并建立人群特异性参考范围以提升临床应用价值。