首次出现精神病性症状个体的神经生物学研究的发现普遍性：一项队列研究

《Schizophrenia》：Generalizability of findings from neurobiological studies of individuals with first-episode psychosis: a cohort study

　　**摘要**
利用瑞典的医疗登记数据，我们估算了首次出现精神病发作的个体（FEP）中有多少人符合参与典型神经生物学研究的标准，结果发现仅有39%符合条件。符合条件和不符合条件的个体在社会人口统计变量及两年后的结果指标（住院治疗次数、工作能力受损情况）上存在差异。我们的研究结果表明，神经生物学研究获得的样本可能无法完全代表更广泛的FEP人群，从而可能限制其普遍适用性。

**引言**
针对精神病患者的神经生物学研究有望阐明疾病机制，识别新的治疗靶点，并支持精准精神病学方法1,2。为了减少长期疾病（包括药物治疗）的影响，这类研究通常招募那些初次发作精神病且未接受过抗精神病治疗的个体，这些个体需满足严格的纳入标准，并愿意并能够完成全面的评估。然而，这些限制可能导致样本不具备代表性，进而影响研究的普遍性3。基于瑞典全国性医疗登记数据和卡罗林斯卡精神分裂症项目（KaSP）——一项针对FEP个体的持续进行的神经生物学研究4,5——我们旨在确定患者登记系统中符合KaSP纳入标准的FEP个体比例，并比较符合条件和不符合条件的FEP个体的特征及结果与KaSP参与者的差异。

**方法**
斯德哥尔摩地区伦理委员会批准了这项基于登记数据的研究（DNR：2007/762-31和2024/08708-02）以及KaSP研究（DNR：2010/879-31-1）。我们的研究方案已预先注册（https://osf.io/t8wh2），并遵循了流行病学观察性研究报告强化指南（STROBE）——队列研究指南（补充表1）。

**研究人群**
KaSP研究招募了18至45岁的首次出现精神病发作的个体4,5，这些个体在首次就医（通常在4周内）时通过斯德哥尔摩县的精神科诊所被纳入研究，并通过《DSM-IV结构化临床访谈》（SCID）7被诊断为原发性精神病，具体类型包括精神分裂症、分裂情感性障碍、妄想障碍、短暂性精神病或未另行指定的精神病。排除标准包括：(i) 入选前4周内使用过抗精神病药物；(ii) 当前或既往有药物滥用史；(iii) 任何严重的躯体疾病或神经系统疾病；(iv) 智力障碍；(v) 自闭症谱系障碍；(vi) 严重的头部损伤。参与者提供了书面知情同意书。本研究使用了2011年至2021年间招募的数据，这些参与者的登记信息截至2021年12月（N=94），以确保随访的均衡性，结果评估是在入选后两年内进行的。

基于登记数据的队列（RB）是根据瑞典全国医疗和社会保险登记系统建立的（补充表2）。根据瑞典现行规定，使用国家数据进行研究无需获得个人知情同意。RB队列包括18至45岁的个体，他们在2011-2021年间在住院或专科门诊服务中首次被诊断为原发性精神病（国际疾病分类-第十版[ICD-10]代码：F20、F22、F23、F25、F28或F29），并且在诊断时居住在斯德哥尔摩县。为了纳入首次发作的病例，要求这些个体在FEP诊断前的三年内没有其他主要或次要的精神病诊断（ICD-10：F20-F29）。考虑到首次接触与KaSP参与者招募之间的时间延迟，我们将“纳入日期”设定为精神病首次诊断后的14天，并要求这些个体在该日期仍存活。然后根据是否符合KaSP纳入标准将队列成员分类为可能符合条件或不符合条件（详见补充表3）。简而言之，符合条件者包括：入选前4周内无抗精神病药物购买记录的个体；无药物使用障碍、智力障碍、自闭症谱系障碍或头部/颅内损伤的住院或专科门诊治疗史；以及入选前三年内无严重躯体疾病或神经系统疾病住院治疗的个体。所有RB队列成员在登记系统中被随访两年或直至死亡/移民。

**社会人口统计变量和结果**
定义和数据来源详见补充表4。社会人口统计变量（年龄、性别、出生国、家庭状况、教育水平）来自登记系统或KaSP参与者的自我报告。在两个队列中，均使用登记数据来评估两年随访期间的结果，包括：(i) 广义精神病（ICD-10代码：F20-F29）的住院治疗次数；(ii) 任何精神疾病或自杀企图（ICD-10代码：F00-F99、X60-X84、Y10-Y34）的住院治疗次数；(iii) 工作能力受损情况（净病假天数和残疾养老金天数）。对于每个结果指标，我们生成了二元变量（无 vs. 有），并对至少经历过一次的个体计算了总天数。

**分析**
分析使用Stata 19.5版本进行。首先确定了所有潜在符合KaSP参与条件的个体比例。然后使用平均值、比例和发病率（每人年）总结了各组（RB-All vs. RB-Eligible vs. RB-Ineligible vs. KaSP）的社会人口统计和结果变量，组间差异（α<0.05）通过假设检验确定。

**资格标准的应用**
2011年至2021年间，在斯德哥尔摩县共有4957人（平均年龄[SD]为30.8[7.8]岁；3060名[61.7%]为男性）被诊断为FEP，其中1942人（39.2%）符合KaSP纳入标准，3015人（60.8%）不符合条件。入选前4周内使用过抗精神病药物及有药物使用障碍史是最常见的排除标准，分别出现在38.0%和30.3%的RB-All队列中（补充图1）。其他排除标准的出现率均≤7%，且常与抗精神病药物使用和药物使用障碍同时存在。

**队列特征**
与RB-Ineligible组相比，RB-Eligible组更有可能是女性、出生于瑞典以外地区、已婚/与儿童同居、接受过大学教育，以及患有短暂/一过性精神病（表1）。KaSP参与者平均年龄更年轻，FEP诊断类型也有显著差异：值得注意的是，精神分裂症在KaSP组中非常普遍，但在RB-Eligible和RB-Ineligible组中占比较低（分别为54.6%、3.8%和7.4%），而短暂/一过性精神病则相反（分别为5.3%、30.2%和23.5%）。KaSP参与者也不太可能已婚/与儿童同居。

**临床和功能结果**
RB-Eligible组因广义精神病和任何精神疾病/自杀企图住院的概率显著高于RB-Ineligible组和KaSP组（图1和补充表5）。在经历这些结果的个体中，RB-Eligible组在两年随访期内因广义精神病和任何精神疾病/自杀企图的住院天数及工作能力受损天数均少于RB-Ineligible组。此外，KaSP组因精神病住院的天数多于RB-Eligible组，但在任何精神疾病/自杀企图和工作能力受损天数上则较少。

**讨论**
我们发现，仅有39%的FEP个体符合参与典型神经生物学研究的标准，最常见的排除原因是入选前4周内使用过抗精神病药物和有药物使用障碍。这些结果表明，标准化的纳入标准可能导致样本与更广泛的FEP人群存在差异。与此结果一致，另一项利用瑞典登记数据研究现实世界样本中可能符合随机对照试验（RCT）条件的原发性精神病个体的比例的研究发现，符合条件的比例低于22%9，远低于瑞典符合RCT条件的重度抑郁症患者比例（65%）10。这些发现共同表明，针对FEP个体的神经生物学研究和药物试验的结果可能难以推广到更广泛的患者群体。

KaSP参与者和基于登记数据的组（符合条件的和不符合条件的）在社会人口统计特征和诊断特征上存在差异。基于登记数据的组平均年龄高于KaSP参与者，这表明年轻个体可能更有动机或更愿意参与神经生物学研究。然而，基于登记数据的个体在FEP发病时的平均年龄也高于我们之前使用瑞典全国登记数据的研究结果11。这一差异可能是因为之前的研究仅纳入了18-35岁的个体，而本研究仅限于斯德哥尔摩地区的居民，该地区在研究期间18-22岁年龄段的净移民率为负12。KaSP组中精神分裂症诊断的较高发病率可能反映了研究中的诊断标准与现实情况之间的差异，以及临床医生在实践中因误解而较少使用这一诊断的情况。

RB-Eligible组和RB-Ineligible组在社会人口统计因素（性别、出生国、教育水平和家庭状况）上存在差异。符合条件的个体因精神疾病（包括精神病）和/或自杀企图住院的概率更高，但住院天数较少，这可能反映了临床复杂性的差异，尤其是不符合条件组中药物使用障碍的高发率。同样，不符合条件组的工作能力受损率更高、持续时间更长，可能也与更高的精神疾病和躯体共病率有关。KaSP组中经历工作能力受损的个体比不符合条件的基于登记数据的组有更少的损伤天数，这表明能够参与神经生物学研究的个体可能功能受损较轻。

我们的研究表明，特别是那些要求参与者极少使用抗精神病药物且无药物使用障碍的神经生物学研究结果，其普遍性可能受到限制。更宽松的纳入标准可能提高样本的代表性，但其适用性取决于具体研究问题。对于某些研究（如测量多巴胺受体的正电子发射断层扫描[PET]研究13），严格的纳入标准仍然是必要的，以避免抗精神病药物的混杂效应（这些药物主要影响多巴胺信号传递）。然而，关注更广泛的神经生物学指标或更具临床导向的研究可能受益于较为宽松的标准。利用大规模（理想情况下为全国范围）人群的社会人口统计变量分布来构建加权样本可能是另一种解决非代表性问题的方法14，但这些数据并不总是可获得的。

**注意事项**
本研究应用的基于登记数据的纳入标准是KaSP研究中使用的标准的代理指标，后者基于详细的临床评估。同样，用于确定FEP诊断的方法（现实世界数据 vs. 研究者推导的数据）也可能导致基于登记数据和KaSP队列之间诊断结果的显著差异。尽管这些差异也可能反映了临床特征的差异，但由于登记系统中缺乏症状/疾病严重程度的测量数据，我们无法直接验证这一点。此外，由于KaSP队列样本量有限，我们无法单独分析不同诊断组的情况。另一个限制是，规定的药品登记系统并未记录在住院环境中使用的药物；然而，由于资格判定既参考了诊断记录，也回顾了患者三年内的抗精神病药物使用情况，因此这种情况不太可能导致将符合条件的群体错误地归类为不合格。总之，典型神经生物学研究中应用的资格标准所划分的群体，在社会人口统计学因素和结果方面并不能完全代表更广泛的边缘型精神分裂症（FEP）患者群体。放宽资格标准并进行样本加权是提高代表性的一种潜在策略，但这些方法是否适用以及其有效性在很大程度上取决于具体的研究问题。