《ESMO Rare Cancers》：Clinicopathologic, genomic, and outcome analysis of primary skin adnexal carcinomas: the Mayo Clinic experience
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背景：原发皮肤附属器癌（Skin Adnexal Carcinomas, SACs）是罕见且组织学多样的肿瘤，在诊断上常与其他皮肤恶性肿瘤和转移性癌重叠。目前缺乏标准化的治疗指南。本研究旨在阐明SACs的临床、病理学和分子特征，以明确诊断差异并识别与预后相关的
背景：原发皮肤附属器癌（Skin Adnexal Carcinomas, SACs）是罕见且组织学多样的肿瘤，在诊断上常与其他皮肤恶性肿瘤和转移性癌重叠。目前缺乏标准化的治疗指南。本研究旨在阐明SACs的临床、病理学和分子特征，以明确诊断差异并识别与预后相关的因素。
材料与方法：研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入了2000年至2025年间在梅奥诊所接受治疗的、经组织学确诊的SACs病例。分析了临床、组织病理学、免疫组化（Immunohistochemistry, IHC）及可用的分子数据，以评估亚型特异性特征、复发模式和生存结局。
结果：在117例患者中，皮脂腺癌（Sebaceous carcinoma）是最常见的亚型（44.4%），其次为小汗腺癌（Eccrine carcinoma）（25.6%）和顶泌腺癌（Apocrine carcinoma）（6.0%）。顶泌腺癌的淋巴结（85.7%）和远处转移（14.3%）率最高，而皮脂腺癌多呈局限性（94.2%），且常与错配修复缺陷（Mismatch repair deficiency, MMRd）相关（26.9%）。常见的基因组改变包括TP53、CDKN2A和KMT2D突变。患者5年总生存率（Overall Survival, OS）和无复发生存率（Recurrence-Free Survival, RFS）分别为62.5%和78.0%。更差的总生存率与高龄、体能状态（Performance Status, PS）差、肿瘤分化差以及更多淋巴结受累独立相关。顶泌腺癌（67%）和小汗腺癌（35%）的复发风险最高，且复发与淋巴结疾病、分化差和切缘阳性显著相关。在疾病进展后接受免疫治疗的患者，与接受其他全身治疗方案的患者相比，其生存期得到改善（62个月对21个月，P= 0.04）。
结论：SACs表现出显著的亚型特异性行为和分子特征。研究结果支持早期全身分期、基于风险的监测以及考虑免疫治疗。这些数据为个体化管理和未来的多中心研究奠定了基础。
论文解读文章
一、 研究背景与问题
原发皮肤附属器癌（Skin Adnexal Carcinomas, SACs）是源于皮肤附属器结构的罕见恶性肿瘤，其组织学类型多样，包括顶泌腺、小汗腺、滤泡性和皮脂腺来源。这类肿瘤的诊断常与皮肤其他恶性肿瘤（如鳞状细胞癌）或转移癌重叠，构成重要的临床挑战。尽管世界卫生组织（World Health Organization, WHO）最新的皮肤肿瘤分类正趋向于基于形态学和分子特征进行更广泛的分类，但在临床和病理实践中，基于谱系的术语仍被广泛使用。SACs的临床病程存在异质性，且高达30%的病例可能出现淋巴结或远处转移。目前，除微囊肿附属器癌（Microcystic Adnexal Carcinoma, MAC）等特定类型有共识建议外，针对所有SAC亚型的综合性、循证管理指南仍非常有限，尤其对于晚期或转移性疾病患者。为了应对这些诊断和治疗上的不确定性，并明确亚型特异性模式，研究人员开展了此项研究。
二、 研究设计与方法学概览
本研究是一项在梅奥诊所（包括罗彻斯特、亚利桑那、佛罗里达分院及梅奥诊所卫生系统）开展的单中心回顾性队列研究。通过查询2000年1月至2025年5月间的相关国际疾病分类-10（International Classification of Diseases–10, ICD-10）代码，从一个前瞻性维护的癌症不明原发灶（Cancers of Unknown Primary, CUP）和罕见恶性肿瘤机构登记库中识别病例。纳入标准为经组织病理学（必要时辅以免疫组化）确诊为原发性SAC的成年患者（年龄≥18岁）。研究收集了人口统计学、肿瘤特征、治疗反应和生存数据。组织学亚型根据WHO分类（第五版）进行划分，并基于主要谱系分化分为小汗腺、顶泌腺、皮脂腺、滤泡性和非特指型皮肤附属器癌（Skin Adnexal Carcinoma Not Otherwise Specified, SAC-NOS）。统计分析包括使用卡方检验、Fisher精确检验、Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型，以评估生存结局和预后因素。
三、 研究结果
1. 总体特征
共纳入117例经组织学确诊的SAC患者。最常见的亚型是皮脂腺癌（44.4%），其次是小汗腺癌（25.6%）和顶泌腺癌（6.0%）。患者中位年龄为67岁，男性略占优势（56.4%）。
2. 组织学与肿瘤特征
免疫组化（Immunohistochemistry, IHC）图谱显示，错配修复（Mismatch Repair, MMR）缺陷在皮脂腺癌中显著富集（26.9%）。程序性死亡配体-1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）表达在41.7%的受检肿瘤中可检测到，但无亚型特异性差异。肿瘤大小和部位存在亚型差异：皮脂腺癌通常较小（≤1厘米）且好发于头颈部；顶泌腺癌体积较大，好发于皮肤褶皱区；小汗腺癌则好发于四肢。
3. 基因数据结果
在可获得下一代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）数据的33例患者（28.2%）中，共鉴定出357个基因改变。最常见的改变涉及TP53（50.0%）、CDKN2A（29.2%）、KMT2D（25.0%）、ERBB2（16.7%）、RB1（16.7%）、NOTCH1（16.7%）、FAT1（16.7%）和CDKN2B（16.7%）。在通路水平，染色质重塑（62.5%）和TP53/细胞周期调控（58.3%）最常发生改变。
4. 转移特征
诊断时，22.2%的患者存在转移性疾病。转移风险随肿瘤大小增加而升高。顶泌腺癌最具侵袭性，淋巴结受累率为85.7%，远处转移率为14.3%。相比之下，皮脂腺癌多为局限性病变（94.2%）。
5. 治疗与反应
绝大多数患者（95.7%）接受了以治愈为目的的治疗，手术是主要方式。在明确治疗后接受全身治疗的18例复发患者中，免疫治疗（n= 11）与更长的总生存期（Overall Survival, OS）相关（中位OS为62个月 vs. 21个月，P= 0.04）。
6. 复发模式
在以治愈为目的治疗的患者中，20.5%出现复发。复发率因亚型而异：顶泌腺癌最高（66.7%），其次为小汗腺癌（34.5%），皮脂腺癌较低（7.8%），而MAC未见复发。大多数复发为远处转移（60.9%）。切缘阳性（R1）患者的复发率（66.7%）显著高于切缘阴性（R0）患者（12.1%）。
7. 无复发生存期（Recurrence-Free Survival, RFS）分析
中位RFS在66.5个月随访期内未达到。多变量分析显示，受累淋巴结数量、肿瘤分化差、手术切缘阳性是复发风险增加的独立预测因子，而皮脂腺癌亚型复发风险较低。
8. 总生存期（Overall Survival, OS）分析
在整个队列中，中位OS未达到。在多变量Cox模型中，体能状态（Performance Status, PS）差、肿瘤分化差、年龄≥70岁以及受累淋巴结数量是OS较差的独立预测因子。
四、 讨论与结论总结
本研究是迄今为止对SACs最大规模、最全面的分析之一，突出了其临床和分子异质性。研究人员观察到了不同亚型在临床表现、转移行为和基因组谱方面的显著差异。淋巴结受累、肿瘤分化差、切缘阳性和复发是结局的关键预测因素。这些发现支持对高危患者进行早期全身分期、个体化监测以及考虑围手术期治疗。免疫治疗在进展后疾病中显示出潜在益处。顶泌腺癌中频繁的雄激素受体（Androgen Receptor, AR）和其他激素相关标志物表达提示其对激素治疗可能敏感。本研究为SACs的个体化管理提供了重要依据，并强调了未来开展多中心研究以完善亚型特异性治疗策略的必要性。
研究结论翻译：皮肤附属器癌（SACs）是罕见但异质性的肿瘤，具有亚型特异性差异。淋巴结受累、分级、切缘状态和复发是结局的关键预测因素。这些发现支持早期分期、定制化监测，以及对高危患者考虑围手术期治疗。新兴生物标志物可能为全身治疗提供依据，需要进一步的多中心研究来完善亚型特异性管理策略。
