基于结构的虚拟筛选方法发现了新型小分子抑制剂，这些抑制剂能够靶向APE1内切酶的活性位点

《Scientific Reports》：Structure-based virtual screening identifies novel small-molecule inhibitors targeting the endonuclease active site of APE1

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摘要

阿purinic/apyrimidinic内切酶1（APE1）是碱基切除修复（BER）途径中的关键酶，其异常过度表达与多种癌症的不良预后、增强侵袭性和治疗耐药性密切相关，因此成为一种有吸引力的抗癌药物靶点。在本研究中，利用APE1内切酶活性口袋的晶体结构（PDB ID: 7TC2）建立了一个基于结构的虚拟筛选工作流程，对来自DrugBank、TargetMol、 Specs和ChemDiv数据库的约152.9万个小分子进行了筛选。通过多步骤筛选，包括药物相似性评估、分子对接、相互作用指纹（IFP）筛选、构象应变能量评估以及MM/GBSA结合自由能计算，识别出一组对APE1具有预测亲和力的候选化合物。来自不同数据库的代表性命中化合物进一步接受了结合模式分析和100纳秒分子动力学模拟。计算分析表明，这些候选化合物能够与APE1活性位点中的关键残基保持氢键和疏水相互作用。其中，DB02187和T9286在多个维度上表现出比参考配体更优异的计算性能，包括复合物稳定性、每个残基的能量贡献以及自由能景观特征。相比之下，虽然HIT107168463在静态结合能量上表现良好，但其动态稳定性相对较低。总体而言，DB02187和T9286显示出有利的预测结合特性，可能成为未来实验验证和先导化合物优化的候选骨架。