针对3q29缺失综合征个体的跨维度筛选方案的开发与验证：用于远程表型分析

《Journal of Intellectual Disability Research》：Development and Validation of a Cross-Dimensional Screening Protocol for Remote Phenotyping Applied to Individuals With 3q29 Deletion Syndrome

　　摘要

背景
基因组学的进步导致了已知罕见遗传疾病（RGDs）数量的迅速增加。然而，RGDs的低发率给准确描述特定疾病的表型谱带来了挑战。远程表型分析策略在解决这一知识空白方面具有独特优势。在这里，我们首次尝试使用远程方法评估3q29缺失综合征（3q29del）患者的认知能力和精神病谱系症状，这是一种典型的RGD。

方法
3q29del患者（n=21，57%为男性，平均年龄=14.3±8.6岁）通过宾夕法尼亚计算机化神经认知电池（Penn-CNB）、皮伯迪图片词汇测试（PPVT）和结构性精神病前兆综合征访谈（SIPS）进行了远程评估。这些评估结果与之前进行的面对面智商测试结果以及我们先前发表研究中的SIPS评分进行了比较。

结果
使用Penn-CNB和PPVT进行的远程认知评估能够准确捕捉到全量表智商（r=0.710，p=0.001）和言语智商（r=0.637，p=0.003），与使用标准工具进行的面对面评估结果一致。通过SIPS测量的精神病谱系症状在面对面和远程评估之间显示出显著相关性（总分数相关性r=0.753，p=0.003；阳性领域分数相关性r=0.806，p=0.0009）。

结论
基于这次成功的试点，我们设计了一个针对3q29del患者的远程表型分析方案。该方案包括护理者报告和直接评估，以全面捕捉与3q29缺失相关的神经发育、神经精神和医学特征。虽然我们专注于3q29del的特定关注领域，但由于3q29del与其他RGDs之间存在高度的表型重叠，该方案适用于多种RGDs，有助于更深入地理解表型谱及其交叉比较。最终，我们希望远程表型分析策略的更广泛使用将有助于扩大对RGDs的整体理解，从而改善受影响个体及其家庭的临床管理策略和长期结果。

1 引言
基因组技术的快速发展导致了越来越多与神经精神和医学结果相关的罕见遗传疾病（RGDs）的发现（Kaminsky等人2011；Malhotra和Sebat 2012；Coe等人2019；Ramoni等人2017）。RGDs包括单基因疾病以及由大段DNA缺失或重复引起的复发性拷贝数变异（CNVs）。了解特定RGD的表型谱至关重要，以便临床医生及其患者能够寻求最佳的治疗和管理策略。尽管有这一需求，但RGDs的表型分析工作仍面临许多挑战。RGDs的低发病率阻碍了表型描述（Stefansson等人2014），因为个别临床医生在单个诊所很少遇到足够数量的病例（Sullivan和Owen 2020）。来自临床病例报告的汇总数据可能提供有关临床表现的宝贵信息（Cox和Butler 2015；Fu等人2021；Mudigoudar等人2017；Pinchefsky等人2017）；然而，这些报告中的表型分析很少系统实施，且可能存在选择性和报告偏倚，导致只有最严重的病例被记录下来（Nissen和Wynn 2014）。针对特定疾病（如精神分裂症）的大规模去识别病例对照研究可以为CNVs与特定诊断之间的关联提供强有力的统计证据（Marshall等人2017；Rees等人2016；Szatkiewicz等人2014）。然而，这些研究缺乏关于更广泛表型谱、共病率或变异对无特定精神诊断个体的影响的数据。专科诊所或研究中心 allow 由受过培训的临床医生进行面对面的标准化评估，并提供高质量的数据（Sanchez Russo等人2021；Campbell等人2018），但这些资源仅限于某些RGDs，且成本较高，同时给参与者带来了重大负担，包括交通费用、酒店费用以及工作或学校的请假时间。需要普及描述RGDs表型谱的策略。其中一种RGD是3q29缺失综合征（3q29del），它是由3号染色体长臂上1.6 Mb的重复缺失引起的（hg19, chr3:195 725 000–197 350 000）（Ballif等人2008；Glassford等人2016；Willatt等人2005）。3q29缺失极为罕见，估计患病率为1:30000（Kendall等人2017；Stefansson等人2014）。病例报告记录了高发的神经精神和发育障碍，包括自闭症谱系障碍（ASD）、焦虑症和精神分裂症，以及心脏缺陷和生长迟缓等医学问题（Ballif等人2008；Cox和Butler 2015；Glassford等人2016；Willatt等人2005）。大规模的精神分裂症队列研究加强了3q29del与精神分裂症之间的关联，3q29缺失使精神分裂症的风险增加超过40倍（Kirov等人2012；Marshall等人2017；Mulle等人2015；Mulle等人2010；Szatkiewicz等人2014）。为了更全面地了解3q29del的表型谱，我们的团队之前在有限的32名参与者中进行了面对面的深入表型分析（Murphy等人2018；Sanchez Russo等人2021）。尽管我们之前的研究提供了有价值的见解，但我们只能描述最常见的综合征表现。此外，尽管我们尽了最大努力招募具有代表性的样本，仍无法排除旅行负担可能引入的选择性偏倚。COVID-19大流行加速了远程医疗和远程研究策略的发展和实施（Solomon和Soares 2020；Stroupková等人2024；Katakis等人2023），这些策略非常适合解决RGDs表型分析的固有挑战。最近对多种RGDs的研究强调了远程表型分析在 principalmente 儿科队列中的可行性，这些队列同时伴有发育迟缓和智力障碍（Silver等人2025；Levy等人2022；O'hora等人2022）。一项针对BioMe生物银行的研究成功地对患有精神分裂症或神经发育CNV的成年人进行了远程临床和认知评估（Zaks等人2025）。远程评估在评估特发性ASD儿童方面也越来越受欢迎，研究表明远程和面对面评估之间的一致性很高（Katakis等人2023；Stroupková等人2024）。这些数据共同凸显了远程评估的有效性及其在评估大量罕见疾病患者群体中的实用性。然而，目前尚不清楚这些策略是否适用于3q29del。在这里，我们报告了一个经过验证的、全面的远程表型分析方案，旨在捕捉3q29del的完整表型谱。

2 方法
2.1 之前的临床评估
在我们之前的面对面表型分析研究中，34名3q29del患者前往佐治亚州亚特兰大的Marcus Autism Center（隶属于埃默里大学和亚特兰大儿童医院[CHOA]）进行评估。参与者在2天内使用由专家临床团队管理的标准工具进行了跨诊断的深度表型分析（Murphy等人2018；Sanchez Russo等人2021）。作为该方案的一部分，对于18岁以下的参与者，使用第二版差异能力量表（DAS-II）（Elliott等人1990）评估认知能力（n=26）；对于18岁及以上的参与者，使用第二版韦氏简短智力量表（WASI-II）（Wechsler 1999）进行评估。所有8岁及以上的参与者都使用结构性精神病风险综合征访谈（SIPS）评估精神病前兆症状（Miller等人2003）。

2.2 参与者
为了评估3q29del患者的远程表型分析的可行性，我们对之前参与我们面对面表型分析研究的患者进行了简化的远程评估（Murphy等人2018，Sanchez Russo等人2021）。在34名符合条件的参与者中，有21人（57%为男性，平均年龄=14.3±8.6岁；响应率为61.8%）完成了简化评估（两次评估之间的平均间隔时间为2.0±0.9年）。完成远程评估的原始参与者子集代表了原始研究人群；在性别、年龄或智商方面两组之间没有显著差异（所有p>0.05，表S1）。

2.3 试点设计
试点远程评估包括使用皮伯迪图片词汇测试（PPVT-5）（Dunn 2019）评估接受性词汇；使用宾夕法尼亚计算机化神经行为测试电池（Penn-CNB）（Moore等人2015）评估认知能力；以及使用结构性精神病前兆综合征访谈（SIPS）（Miller等人2003）评估精神病症状。评估者在接受参与者之前接受了所有评估程序的培训并获得了使用许可。在完成评估时，评估者对之前的面对面测试结果不知情。在获得远程知情同意后，每位参与者通过符合HIPAA标准的视频会议平台（Zoom）与训练有素的研究助理进行了三次远程会话，每次会话持续30至90分钟。研究人员分别在第一次、第二次和第三次远程会话中进行了PPVT-5、Penn-CNB和SIPS的评估。制定了标准协议来评估自杀和自伤风险，并在需要时提供临床支持。

2.4 数据分析
我们将之前的面对面评估结果视为黄金标准值进行比较。为了比较我们的队列中面对面和远程表型分析的表现，我们使用了R版本4.2.2（R Core Team 2008）中的皮尔逊相关性测试。选择皮尔逊相关性是因为面对面和远程评估之间的时间间隔会导致预期的发育变化；分析的目的是测试方法的一致性，而不是评分的绝对一致性。远程PPVT-5总分与面对面言语智商测量结果进行了比较，远程Penn-CNB全局准确性与面对面全量表智商测量结果进行了比较，远程SIPS评分与面对面SIPS评估结果进行了比较。为了测试SIPS项目级别表现的一致性，我们进行了三项额外的分析。首先，我们使用MANOVA.RM包进行了重复测量MANOVA分析，并使用置换p值来考虑样本量较小（Friedrich等人2018），以比较不同时间点的整体SIPS轮廓。其次，我们计算了每位参与者在面对面和远程评估之间的皮尔逊相关性。最后，我们计算了所有研究参与者中每个SIPS项目的皮尔逊相关性，比较了面对面和远程评估结果。数据可视化使用ggplot2 R包（Wickham 2009）进行。

3 结果
3.1 远程表型分析方案的验证
为了确定远程评估是否能够准确捕捉3q29del患者的表型，我们将远程评估结果与之前的黄金标准面对面评估结果进行了比较。我们发现每对测量结果之间都存在显著的正相关，表明远程评估有效地捕捉了3q29del研究参与者的表型信息（表2）。面对面和远程SIPS测量之间的相关性最强（图1，图S1）；SIPS总分的相关性为0.753（p=0.003；图1A），SIPS阳性领域的相关性为0.806（p=0.0009；图1B）。面对面和远程评估之间的SIPS轮廓没有差异（p=0.107），表明两种评估方式下的SIPS表现是一致的。在每个个体内部，SIPS评分之间的相关性范围为0.574至0.977（图1C），每个SIPS项目之间的评分相关性范围为0.438至0.969（图1D）。在认知领域内，远程PPVT-5和面对面言语智商的相关性为0.637（p=0.003；图2A），远程Penn-CNB全局准确性和面对面全量表智商的相关性为0.710（p=0.001；图2B）。这些数据共同表明，3q29del的远程表型分析结果与黄金标准测量结果一致。

图1：面对面（时间点1）和远程（时间点2）进行的SIPS总分之间的相关性。（B）面对面（时间点1）和远程（时间点2）进行的SIPS阳性领域评分之间的相关性。（C）每位参与者面对面和远程进行的SIPS评分之间的相关性。因受试者34在面对面评估中的得分为0（图S1），因此无法计算相关性。（D）每个SIPS项目在面对面和远程评估之间的评分相关性。图2 在图表查看器或PowerPoint中打开

（A）面对面进行的金标准言语智商与远程管理的PPVT总分之间的相关性。（B）面对面进行的金标准全量表智商与远程管理的Penn-CNB全球准确性分数之间的相关性。

3.2 为3q29del制定全面的远程表型分析方案

基于在我们3q29del患者群体中成功的远程表型分析试点，我们继续开发了一套全面的远程表型分析工具包，旨在测量受3q29del影响的各个主要领域和子领域。

3.2.1 参与者

我们将从现有的在线3q29注册数据库（3q29deletion.com）（Glassford等人，2016年）招募患有3q29缺失的个体，以及通过直接推荐和联系获取参与者。参与者必须年满8岁或以上，英语流利，并且临床确诊为3q29del。非语言表达能力的参与者将接受简化的研究方案。参与者和他们的看护者必须愿意并且能够提供知情同意，并且英语流利才能参与。排除标准包括英语不流利以及年龄小于8岁。作为对比样本，我们将从社区资源和在线平台招募正常发育的对照组（ResearchMatch）。3q29del患者和正常发育对照组的所有招募、同意和数据收集程序都是相同的。家族背景已被证明是影响结果的重要因素（Taylor等人，2023年）。远程数据收集的灵活性使我们能够评估一级亲属（通常是父母）的情况，以估计这种影响在3q29缺失患者群体中的表现。看护者完成的简化工具包详见图3。图3 在图表查看器或PowerPoint中打开

研究设计流程图。*Conners量表适用于18-21岁的成年受试者，而CAARS量表适用于21岁以上的受试者。**受影响的看护者（那些有3q29缺失的）需要完成BRIEF-A、ASR、SRS和PQ-B等自我报告工具，此外还有由父母、配偶或其他信息提供者完成的标准化受试者报告问卷。

3.2.2 表型分析工具包

3.2.2.1 执行功能、注意力和多动性

执行功能通过《执行功能行为评定量表》第二版（BRIEF-2）来评估，适用于18岁及以下的参与者；或者使用成人版本（BRIEF-A）来评估18岁以上的参与者（Gioia等人，2015年；Roth和Gioia，2005年）。看护者根据九个执行功能维度对与自我控制和问题解决能力相关的行为进行评分：抑制分心、自我监控、转换能力、情绪控制、启动能力、工作记忆、计划能力、组织能力和任务监控能力。21岁及以下的受试者还会通过Conners量表（Conners-3或Conners-4）由看护者进行评估，该量表旨在检测ADHD、行为障碍和对立违抗性障碍的DSM-V症状（Conners，2022年；Conners等人，2018年）。设定这一年龄限制是因为3q29缺失患者常见发育迟缓的表型（Glassford等人，2016年；Sanchez Russo等人，2021年；Cox和Butler，2015年）。21岁以上的受试者则通过类似的Conners成人ADHD评定量表（CAARS或CAARS-2）来评估注意力缺陷（Conners等人，1999年）。

3.2.2.2 认知能力和接受性词汇

在首次研究访问时，使用PPVT-5来评估受试者的接受性语言理解能力，这是一个基于标准美式英语单词的计算机化、常模参照的接受性词汇测量工具（Dunn，2019年）。在PPVT-5中，受试者听到一个单词并选择四个插图中最能描绘该单词的一个。Penn-CNB则用于测量五个领域的认知能力：执行功能、情景记忆、复杂认知、社交认知和感觉/运动速度（Moore等人，2015年）。该工具包包含13个计算机化任务和谜题，旨在测量参与者的反应准确性和速度（任务列表详见支持信息）。工具包由经过认证的研究人员远程管理，他们提供标准化指导，确保参与者理解，并详细记录可能影响数据质量的任何问题，如软件故障、中断或参与者特有的行为（关于分数计算和质量控制的详细信息见支持信息，图S5）。

3.2.2.3 适应性行为

适应性行为通过《Vineland适应性行为量表-3家长/看护者版》（Vineland-3）来评估，这是一个标准化的看护者报告工具，用于评估个体独立完成适合其年龄的日常活动的能力，涵盖四个领域：沟通、日常生活技能、社交能力和运动技能（Sparrow等人，2016年）。

3.2.2.4 与自闭症谱系障碍（ASD）相关的社交功能

与ASD相关的社交功能通过《社交反应量表》（SRS）来评估，该量表通过五个子量表测量社交信息交流：社交意识、社交认知、社交沟通、社交动机以及受限的兴趣和重复行为（Constantino和Todd，2012年）。看护者完成关于孩子行为的报告表格。此外，看护者还完成《社交沟通问卷》（SCQ）作为受试者社交功能的次要评估工具（Rutter、Bailey和Lord，2003年）。SCQ源自《自闭症诊断访谈-修订版》（ADI-R）（Rutter、Le Couteur和Lord，2003年），用于评估三个领域的社交行为：互惠社交互动、沟通和语言，以及受限的、重复的和刻板的兴趣和行为模式。

3.2.2.5 精神病风险症状和精神病

SIPS用于评估精神病亚阈值症状的存在、持续时间和严重程度（Miller等人，2003年）。SIPS是一种用于评估精神病前驱症状的金标准半结构化访谈。在看护者的远程研究访问开始时会提出预访谈问题。然后由经过认证的访谈者在没有看护者在场的情况下对受试者进行SIPS访谈，除非出于受试者的舒适度或智力障碍的考虑强烈希望看护者出席。SIPS推荐用于10至45岁、智商超过70岁的受试者；然而，我们团队和其他人的先前研究表明，只要适当调整访谈内容，SIPS也可以用于8岁以下的儿童（Sefik等人，2024年；Tang等人，2014年）。对于10岁以下的参与者，SIPS将通过简化问题、使用具体示例以及让看护者参与澄清背景和确保理解的方式进行调整。如果参与者无法在这些调整后完成SIPS，他们的数据将从最终分析中剔除。必要时，将通过后续访谈从看护者那里获取补充信息，以澄清那些在理解或回答访谈问题方面有困难的受试者报告的疑问信息。参与者的得分在0-6的范围内，阳性、阴性、混乱和一般症状领域都有评分，任何项目得分为3或以上表示具有临床意义的精神性前驱症状。

3.2.2.6 一般精神病理学

一般精神病理学通过《成人行为检查表》（ABCL）来评估18岁及以上的参与者，或者通过《儿童行为检查表》（CBCL）来评估18岁以下的参与者（Achenbach和Rescorla，2001年；Achenbach和Rescorla，2003年）。这些是标准化的看护者报告问卷，用于测量八个综合征领域的行为和情绪问题：焦虑/抑郁、退缩/抑郁、躯体抱怨、社交问题、思维问题、注意力问题、违反规则的行为和攻击性行为。

3.2.2.7 视觉运动功能

Beery-Buktenica视觉运动整合发育测试第六版（Beery VMI）用于测量视觉运动整合能力（Beery和Beery，2010年），在这种表型中该能力受损（平均得分=69.3±16.7）（Pollak等人，2023年）。Beery VMI要求受试者复制28个逐渐复杂的抽象图案。看护者在远程研究访问期间接受关于如何正确进行Beery VMI的指导，研究试剂盒中包含逐步书面说明。受试者在研究访问之外在看护者的监督下完成Beery VMI（见图S4）。工作表随研究试剂盒一起返回，并由研究团队评分。

3.2.2.8 医疗/身体状况

看护者在线完成详细的医疗历史问卷（见支持信息）。问卷包括关于妊娠史的问题，包括诊断测试/筛查、服用的药物或补充剂以及药物或酒精暴露情况；出生史，包括并发症、出生体重和胎龄；发育史，包括运动和沟通里程碑；以及基于系统的医疗史。该问卷改编自我们之前的研究（Murphy等人，2018年）。看护者使用标准化设备和程序收集身高、体重和头围数据（见支持信息，图S3），以评估受试者的身体状况。

3.2.2.9 药物史和疗效

看护者还完成了一份终身精神药物史问卷。提供了一份精神药物参考清单（表S2）。对于受试者目前或过去服用的每种药物，看护者记录剂量、持续时间、适应症、副作用和感知的疗效。

3.2.3 数据收集程序

数据通过远程研究访问、在线自我报告或信息提供者报告问卷收集，以及在家中由看护者在经过培训的研究人员指导下进行的数据收集（表3）。对于成年受试者，配偶或兄弟姐妹可以作为信息提供者代替看护者参与。图3总结了研究方案。获得知情同意后，通过定制的REDCap（Harris等人，2019年；Harris等人，2009年）问卷收集人口统计数据，并使用符合HIPAA标准的在线调度平台安排远程研究访问。包括必要研究材料和说明的研究试剂盒会邮寄给家庭（见支持信息），同时将在线调查的链接通过电子邮件发送给看护者。在线评估通过REDCap和工具发布者的网站进行。选择的评估和问卷旨在测量受3q29缺失影响的各个主要领域和子领域（Sanchez Russo等人，2021年；Glassford等人，2016年）。研究试剂盒还包括用于收集受试者身高、体重和头围数据的材料（见支持信息）。表3 显示了要由受试者和看护者完成的评估和领域。在线调查由看护者通过Zoom完成。“远程管理”评估由经过培训的研究人员在Zoom上进行。“由看护者管理”的评估是在经过培训的研究人员指导下由看护者完成的。

| 领域/表型 | 受试者使用的工具 | 看护者使用的工具 | 管理方法 |
|---------|------------|--------------|----------------------|
| 执行功能 | BRIEF-2/BRIEF-A（Gioia等人，2015年，Roth和Gioia，2005年） | BRIEF-A（Roth和Gioia，2005年） | 在线调查 |
| ADHD | Conners/CAARS（Conners，2022年，Conners等人，1999年，Conners等人，2018年） | — | 在线调查 |
| 认知能力 | Penn-CNB（Moore等人，2015年） | Penn-CNB（Moore等人，2015年） | 远程管理 |
| 接受性词汇 | PPVT（Dunn，2019年） | — | 远程管理 |
| 适应性行为 | Vineland-3（Sparrow等人，2016年） | — | 在线调查 |
| 社交功能 | SRS（Constantino和Todd，2012年） | SRS（Constantino和Todd，2012年） | 在线调查 |
| SCQ（Rutter、Bailey和Lord，2003年） | — | 在线调查 |
| 精神病 | SIPS（Miller等人） | — | 远程管理 |
| PQ-B（Loewy等人，2011年） | — | 在线调查 |
| 一般精神病理学 | CBCL/ABCL（Achenbach和Rescorla，2001年，Achenbach和Rescorla，2003年） | ASR（Achenbach和Rescorla，2003年） | 在线调查 |
| 视觉运动整合 | Beery VMI（Beery和Beery，2010年） | — | 由看护者管理 |
| 医疗/身体状况 | 医疗历史问卷 | — | 在线调查 |
| 身高/体重/头围 | — | 由看护者管理 |
| 药物史 | — | 在线调查 |

受试者通过Zoom与经过培训的研究助理进行三次远程研究访问，每次访问持续30至90分钟。在第一次远程研究访问中，研究人员向受试者施测PPVT-5（Dunn，2019年）。研究人员还向看护者提供如何使用提供的材料测量受试者头围的指导。在研究人员的指导下，通过摄像头测量头围以确保准确度。在第二次和第三次远程研究访问中，研究人员分别向受试者施测Penn-CNB（Moore等人，2015年）和SIPS（Miller等人，2003年）。有一个标准协议用于评估自杀和自伤风险，如有需要则提供临床支持。非语言表达能力的参与者不参加研究访问；这些参与者的数据收集仅限于在线调查和在家活动（见图3）。还会询问一位看护者关于其孩子的发育、社交和心理历史，以及任何家族精神疾病史。完成所有数据收集工具后，参与者使用随附的预付运费标签返回研究试剂盒。研究团队将所有问卷和评估数据整理成书面研究评估报告，并返回给每个家庭。随后安排受试者/看护者与研究团队之间的后续视频会议，在会议上将研究评估报告通过电子邮件发送给家庭，并与受试者和/或其看护者讨论结果。

4. 讨论

在这里，我们展示了在3q29缺失综合征患者中进行远程表型分析的有效性和可行性。我们进一步提出了一种用于远程评估与3q29del相关的多维表型的方案。通过利用远程评估的优势，该方案能够对先前发现受3q29del影响的个体在核心领域进行标准化评估。所提出的方案可以大规模收集多维行为数据，同时减少参与者的负担并提高可行性。在考虑RSGs（遗传相关疾病）时，远程研究设计比传统的面对面诊所具有几个重要优势。根据定义，远程评估可以在任何地方进行，消除了前往专业诊所进行评估的需要。对于RSGs患者来说，旅行是一个重大的障碍，因为它成本高昂，需要长时间离开学校或工作，并且可能给患者及其家庭成员带来压力（Grosse等人，2009年）。此外，当患者去专业诊所接受治疗时，通常需要多次会诊和评估，这可能导致测试疲劳。远程研究允许多次分阶段进行评估，减轻参与者的负担，并确保测试能够在家庭现有日程安排方便的时间完成。最后，远程研究设计可以扩大特定RSGs的招募范围——可能最严重的患者无法旅行，而功能较好的患者可能因为不需要高水平的专业护理而选择不参加面对面研究。方便的居家远程评估可以满足RSGs患者各种能力的需求，并减少确认偏差。虽然我们在这里专门为3q29del的表型分析设计了该方案，但需要注意的是，鉴于表型高度重叠，特别是CNV（拷贝数变异）疾病之间的重叠，该方案也适用于其他RSGs。开发一套一致、标准化的表型分析工具将有助于跨疾病分析（Mulle等人，2021年）；如果没有核心表型分析工具，很难或无法识别表型上的共性和差异。事实上，目前这套工具中的一些已经在其他疾病中得到应用，例如用于22q11.2缺失综合征的Penn-CNB（White等人，2024年）和用于高风险的北美精神病前驱期纵向研究的SIPS（Addington等人，2015年）。跨研究协调这些工具可以进行有意义的跨疾病分析，为研究这些RSGs的表型发展机制奠定基础。鉴于3q29缺失与精神病高风险相关的关联（Mulle，2015年；Kirov等人，2012年；Stefansson等人，2014年），在我们的研究人群中验证SIPS的远程使用至关重要。3q29del患者同时存在的认知和注意力挑战以及高焦虑率（Glassford等人，2016年；Klaiman等人，2022年；Murphy等人，2020年；Sanchez Russo等人，2021年；Cox和Butler，2015年；Willatt等人，2005年；Ballif等人，2008年）引入了潜在的变异来源，这些在无遗传诊断的人群中可能不存在。SIPS旨在探测高度敏感和个人化的体验，因此在收集这些信息时，参与者与访谈者之间的良好关系非常有益。我们担心远程会面时，参与者可能感到与访谈者缺乏联系，因此可能有掩盖或减轻症状的倾向。参与者的主观体验也可能受到远程形式的影响；通过Zoom与访谈者会面可能与在私人房间面对面会面有很大不同。然而，不同评估方式之间的高相关性和项目级别的稳定性（图1，S1）表明，在3q29del患者中远程使用SIPS是有效的，并能获得高质量的数据。这里描述的方案是朝着更全面理解3q29del迈出的重要一步，理想情况下也可以为广泛的RSGs提供一个统一的表型分析方法。然而，在讨论远程表型分析时需要考虑一些重要的限制。首先，与面对面研究相比，进行远程表型分析的研究人员对测试环境和可能的干扰因素控制得更少。研究者也难以进行细粒度的行为观察，例如关于眼神接触和社会暗示的观察。为了解决这些问题，我们的研究人员在所有会话中都会详细记录任何可能影响数据质量的干扰或中断。尽管远程研究可以增加表型谱系的覆盖范围，但互联网连接不佳或技术使用受限的个体无法参与远程研究。在我们的初步研究中，我们担心技术应用可能导致确认偏差。为了防止这种情况，我们提供了可以寄送到需要的家庭的研究笔记本电脑。令我们惊讶的是，所有参与者无论社会经济状况如何，都拥有笔记本电脑或台式电脑。这可能是疫情导致远程教学策略普及的结果。多次研究访问中的参与者留存也是一个问题；然而，我们发现家庭非常有动力完成所有所需的评估，以获得包含测试结果的最终报告。实际上，我们遇到的最大参与者和留存挑战是日程安排困难以及为参与者安排完成评估的时间；尽管如此，我们仍然能够保留原始面对面表型研究中的61.8%（34人中的21人）。在我们的初步研究中，两次评估之间的平均间隔为2年，这可能会因自然发展变化或症状进展而引入变异。然而，评估之间的高相关性表明，我们测量的是不受评估方式、评估内容或任务影响的稳定特征。我们研究中的时间间隔与其他使用Penn-CNB和SIPS测量的纵向研究相当，这些研究涉及Williams综合征和22q11.2缺失综合征这两种表型相似的基因组疾病（Gur等人，2021年；Weinberger等人，2018年）。此外，对于最年轻和受影响最严重的个体来说，远程准确测量认知能力可能很困难；Penn-CNB已经经过远程使用的验证（White等人，2024年），但完成任务需要基本的言语理解、专注力和运动技能。我们的研究人员在实施Penn-CNB时详细记录参与者对任务的理解、独特行为和反应时间，以确保参与者理解并能够完成任务（详见支持信息）。为了补充Penn-CNB的数据，我们还在使用PPVT-5（Dunn，2019年）收集言语能力数据，并要求参与者提供任何之前的认知测试报告。此外，我们的验证分析显示，Penn-CNB和PPVT-5的表现与黄金标准的面对面IQ测量结果有很强的正相关性，这与之前在22q11.2缺失综合征中的研究结果一致，表明Penn-CNB的全球准确得分是IQ测试的合适代理（Gur等人，2021年）。我们观察到，当3q29缺失患者是非语言的或认知能力较低，无法有效完成Penn-CNB时，他们几乎总是有其他认知测试结果；然而，我们评估的绝大多数3q29del患者仅表现出轻度到中度的智力障碍（Klaiman等人，2022年），并且能够成功完成评估。最后，Penn-CNB中的一些任务对参与者的状态敏感，特别是Go/No Go任务和持续表现任务，而传统的IQ测试则测量的是稳定特征。然而，总体而言，Penn-CNB被认为测量的是一个全球性特征（Moore等人，2015年；Gur等人，2021年），全局IQ与Penn-CNB全球准确得分之间的高相关性（图2B）表明我们在研究人群中测量的是一个稳定特征。此外，从Penn-CNB全球准确得分计算中排除持续表现任务并未显著改变与FSIQ的相关性（从图2B的0.710变为图S2的0.740），这表明包含更多状态敏感的任务并未对我们的认知能力估计产生强烈影响。这是首次报道3q29del患者的远程认知和行为表型分析，以及用于3q29del和其他表型相似RSGs的标准化远程测试工具的描述。为了改进受影响个体的治疗计划和结果，全面理解RSGs的表型谱系至关重要。此外，深化对如3q29缺失等RSGs的理解也可能带来关于常见精神疾病（如精神分裂症和ASD）发展机制的见解。我们希望激励其他团队采用标准化的表型分析方案，以便深入了解个别RSGs，并在不同RSGs之间进行比较，这最终将有利于临床医生、家庭和患者，帮助指导治疗计划并改善治疗效果。

致谢
我们衷心感谢3q29缺失患者群体的参与和对研究的投入。这项研究得到了美国国家心理健康研究所的资助，分别为R01 MH110701（项目负责人Mulle）和R01 MH126449（项目负责人Mulle）。

伦理声明
本研究已获得埃默里大学机构审查委员会（IRB00064133）和罗格斯大学机构审查委员会（PRO2021001360）的批准。

利益冲突
CAS报告从Pearson Assessments获得了Vineland-3的版税。所有其他作者均声明没有竞争利益。

资助
这项工作得到了美国国家心理健康研究所的资助，分别为R01 MH110701（项目负责人Mulle）和R01 MH126449（项目负责人Mulle）。

同意
所有参与者在参与本研究之前均签署了知情同意书。

数据可用性声明
当前研究中使用和/或分析的数据集可应相应作者的要求提供。