HbSC疾病的细胞病理发生机制

《Seminars in Hematology》：Cellular pathogenesis of HbSC disease

　　

J.S. 吉布森|R. 瓦杜德|P. 丁|D.C. 里斯|J.N. 布鲁温|K.M. 康诺利

兽医系，马丁格利路，剑桥，CB3 0ES

摘要

携带HbSC基因型的镰状细胞病患者是非洲裔人群中第二常见的镰状细胞病（SCD）类型。HbSC细胞明显萎缩。尽管HbSC细胞中的HbS含量仅为纯合子HbSS患者红细胞的一半左右，但在脱氧条件下HbS仍会聚集，这导致了多种临床并发症。脱水的原因在于通过三种主要转运系统（Piezo1通道、Gárdos通道和KCl共转运蛋白KCC）导致的阳离子通透性增加。与纯合子HbS细胞相比，HbSC细胞中的通道活性较低。相比之下，KCC活性较高，尤其是在红细胞密度较高的部分更为显著。抑制KCC活性可以使HbSC网织红细胞转移到密度较低的组分中。在HbSC患者中，临床严重程度与KCC活性相关。因此，抑制KCC活性是一种有明显治疗前景的策略，但目前尚未得到充分研究。涉及HbSC患者的临床试验很少。最近，培养含有HbSC突变的永生化红细胞系以及转基因HbSC小鼠模型的进展为研究这种疾病和开发经济有效的化学治疗手段提供了重要支持。

引言

镰状细胞病（SCD）的不同基因型通常被作为一个整体来考虑，其差异主要体现在疾病严重程度上（1,2）。然而，关键的发病机制是否存在根本性差异则研究较少。本文重点探讨了携带HbS和HbC杂合子（称为HbSC疾病/HbSC细胞）的患者的红细胞在细胞发病机制方面的独特性，与纯合子HbSS疾病/HbSS细胞相比（3）。由于HbSC疾病是非洲裔人群中第二常见的镰状细胞病类型，影响了全球超过100万人，因此它构成了一个重要的患者群体。本文旨在为针对这种基因型的患者开发更有效的治疗方案提供理论依据。

章节摘录

HbSC疾病的临床并发症

虽然所有SCD患者都携带β7 glut to val的“镰状”突变，但实际上存在十多种不同的基因型。如本卷其他章节所述，最常见且最严重的类型是镰状细胞贫血（SCA），患者具有两个HbS拷贝（纯合子HbSS疾病），占患者总数的三分之二。携带HbSC基因型的患者属于第二常见类型，约占非洲裔SCD患者的三分之一。这些个体的HbS和HbC基因呈杂合状态。

Nagel及其同事在一篇综述中清晰地阐述了HbSC疾病的悖论（8）。核心问题在于：携带HbS和HbC杂合子的红细胞中HbS含量约为一半。通常情况下，这种相对较低的HbS含量不应引起问题。而携带HbAS基因型的个体红细胞中HbS含量相似，其余部分由HbA组成，他们很少出现症状（9）。

红细胞内最重要的阳离子是K⁺和Na⁺，其细胞内浓度分别约为100 mM和10 mM。自由的Ca²⁺浓度较低，约为20-50 nM，但其作为细胞内信号分子的重要性远超过其低浓度（20）。相应的血浆浓度为K⁺约4 mM，Na⁺约140 mM，Ca²⁺约1.2 mM。因此，K⁺存在向细胞外的梯度，Na⁺则向细胞内移动。

Tosteson及其同事在20世纪50年代首次描述了HbSS细胞中阳离子通透性的增加（55, 56, 57）。他们发现镰状细胞中的Na⁺和K⁺流动速率显著高于正常细胞，并且在脱氧条件下这种差异更加明显。K⁺的流失超过了Na⁺的摄入。结果，镰状细胞的体积稳态受到破坏，进而导致细胞萎缩，这是发病机制的重要因素。

HbSC细胞中观察到的更严重的脱水现象同样需要阳离子通透性的增加（4,99, 100）。与所有SCD患者一样，导致这种通透性的突变发生在Hb蛋白上，而非负责膜通透性的转运蛋白上。然而，在HbSS细胞中异常活跃的相同转运系统可能也参与了发病机制，尽管在调控机制和基因表达方面可能存在差异（图1c）。

关于发病机制的主要未解问题集中在两个方面：细胞内信号传导和最终导致微血管阻塞的详细机制。

需要明确的是，血红蛋白突变如何影响膜通透性和表面化学性质。镰状细胞中的蛋白质磷酸化发生变化，HbSS细胞和HbSC细胞之间的差异可能也很明显（84,85, 87）。但关键的磷酸化靶点和相关酶尚未确定。

HbSS SCD中的无效红细胞生成现象已有充分记录。至于HbSC疾病中是否也存在这种情况，研究较少，尽管有一些报告表明存在但程度有限（111）。近年来，永生化红细胞系发挥了重要作用，多个研究小组使用了HUDEP和BeLA细胞系。与成熟红细胞不同，这些细胞具有核，可以通过CRISPR/cas9技术或小干扰RNA进行基因操作。

在HbSC红细胞中，只有大约一半的血红蛋白是HbS，这表明红细胞脱水是HbS聚集的关键因素。适度增加红细胞的水分含量可以显著延缓HbS的聚集及其引发的多种并发症。

several抑制溶质丢失的策略已进入HbSS患者的临床试验阶段，例如通过senicapoc抑制Gárdos通道（71,114）和补充Mg²⁺以抑制KCC活性（115）。

本文旨在探讨HbSS疾病和HbSC疾病在细胞发病机制上的差异。重点强调了HbSC细胞脱水的加剧，尽管其他因素也可能起重要作用。然而，适度增加HbSC红细胞的水分含量即可阻止HbS的聚集。脱氧后的HbSC细胞已经萎缩，其表现与HbSS细胞相似，包括HbS聚集、变形以及Piezo1通道和Gárdos通道的激活，但程度不同。

J.S. 吉布森：负责初稿撰写和概念框架设计。R. 瓦杜德：负责文本修订和编辑。P. 丁：负责文本修订和编辑。D.C. 里斯：负责文本修订和编辑。J.N. 布鲁温：负责文本修订和编辑。K.M. 康诺利：负责文本修订、编辑及可视化制作。

作者们没有需要声明的利益冲突。

RW是Wellcome Trust的研究员。KMC目前就职于AstraZeneca UK公司。本研究得到了Wellcome Trust的资助（G130092项目）。