《Seminars in Arthritis and Rheumatism》：Long-term risk of total joint replacement associated with second-line glucose-lowering therapies in type 2 diabetes: A population-based retrospective cohort study
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Che-Yu Liu|Hui-I Yu|Ching-Fang Tsai|Cheng-Yi Wu|Hsin-Yi Yang内分泌与代谢科，内科，Ditmanson医学基金会嘉义基督教医院，嘉义市，60002，台湾摘要目的评估不同二线降糖疗法的开始是否与2型糖尿病（T2DM）患者进行
Che-Yu Liu|Hui-I Yu|Ching-Fang Tsai|Cheng-Yi Wu|Hsin-Yi Yang
内分泌与代谢科，内科，Ditmanson医学基金会嘉义基督教医院，嘉义市，60002，台湾
摘要 目的 评估不同二线降糖疗法的开始是否与2型糖尿病（T2DM）患者进行全关节置换（TJR）的风险相关。
方法 本研究采用TriNetX全球健康研究网络进行了一项回顾性、新使用者、主动比较的队列研究。确定了开始使用钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）或二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i）的2型糖尿病成人患者，这些患者之前的降糖治疗不受限制。通过三个倾向评分匹配的配对比较来平衡基线人口统计学和临床特征。主要结局是TJR，次要结局包括特定部位的骨关节炎（OA）诊断和重大关节注射。进行了亚组分析和敏感性分析以评估研究结果的稳健性。
结果 在倾向评分匹配的配对分析中，匹配队列中10年的全关节置换（TJR）观察风险分别为：SGLT2i组为0.505%，GLP-1 RA组为0.674%；SGLT2i组与DPP4i组为0.483%，GLP-1 RA组与DPP4i组为0.731%。相应的风险比分别为0.85（95% CI 0.73–1.00）、1.10（95% CI 0.95–1.27）和1.22（95% CI 1.07–1.39）。与GLP-1 RA和DPP4i相比，使用SGLT2i与较低的总体骨关节炎（OA）风险相关，尤其是膝关节OA的风险降低更为明显。在已有OA的患者中，SGLT2i仍与较低的TJR风险相关。总体而言，这种关联在膝关节相关结局中比髋关节相关结局更为明显。
结论 在开始二线降糖治疗的2型糖尿病患者中，使用SGLT2i与更有利的OA相关结局相关，尤其是在与GLP-1 RA的比较中。与DPP4i的比较结果不那么一致，主要限于OA诊断结局而非全关节置换。这些关联在膝关节相关结局中比髋关节相关结局更为明显，这表明二线抗糖尿病疗法的选择可能会影响实际临床实践中具有临床意义的OA相关结局。
引言 骨关节炎（OA）是全球慢性关节疼痛和身体残疾的主要原因，在老龄化社会中构成了日益严重的公共卫生负担[1]。2型糖尿病（T2DM）影响了全球超过5亿成年人，并预计到2045年这一数字将超过7.8亿，已成为OA的独立风险因素[2,3]。T2DM和OA的共存是一个重要的临床挑战，因为共同的病理生理机制——包括肥胖相关的机械负荷、高血糖引起的氧化应激和慢性低度全身炎症——可能会加速关节退化并加重疾病进展[1,4]。
尽管T2DM和OA的共病率很高，但关于常用降糖疗法对OA相关结局影响的证据仍然有限且不明确[5,6]。二线抗糖尿病药物，包括钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）和二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i），在代谢和抗炎方面存在显著差异[7]。SGLT2i和GLP-1 RA可以促进体重减轻并提供公认的心脏代谢益处，而DPP4i通常对体重无影响，并具有相对温和的抗炎作用[[8], [9], [10], [11]]。
新兴的实验和转化医学证据表明，SGLT2i可能影响与OA发病机制相关的生物学途径，包括抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号传导、调节巨噬细胞极化和减轻关节组织内的炎症级联反应[12,13]。GLP-1 RA也表现出抗炎和免疫调节特性，可能有助于关节稳态[14]。然而，这些机制差异是否转化为临床意义上的OA发病率、疾病进展或关节置换需求的差异仍不清楚，因为专注于OA相关硬终点的比较性实际世界证据有限[15]。
新兴证据表明，新型抗糖尿病药物可能具有软骨保护作用。Su等人的一项最近研究表明，与GLP-1 RA相比，SGLT2i与较低的OA新发风险和关节置换风险相关[16]。然而，以往的研究主要集中在OA诊断的发生上，关于这些药物对已建立疾病进展的影响，特别是对严重侵入性干预（如治疗性重大关节注射和全关节置换（TJR）的需求，了解较少。此外，SGLT2i与更广泛的二线疗法（尤其是像DPP4i这样的体重中性药物）的比较有效性仍有待完全阐明。
鉴于降糖疗法使用的增加以及2型糖尿病患者中骨关节炎的普遍负担，明确它们与OA相关结局的比较关联具有重要的临床意义。因此，本研究利用一个大型实际世界数据库和基于新使用者、主动比较方法的回顾性队列设计，旨在比较开始使用SGLT2i、GLP-1 RA或DPP4i的2型糖尿病患者发生OA相关结局的风险——以全关节置换为主要结局，OA诊断和重大关节注射为次要结局。
章节片段 数据来源 这项回顾性观察研究使用了TriNetX的数据，TriNetX是一个全球性的联合健康研究和分析网络，可访问来自16个国家147个医疗机构的去 identifier 化的实际世界临床数据，数据截至2025年4月。该平台包含约1.71亿患者的数据，主要来自美国和西欧，并汇总了电子健康记录、索赔和临床试验数据。TriNetX应用标准化的预处理方法
研究队列特征 这项回顾性队列包括1,837,789名开始使用三种二线降糖药物的2型糖尿病患者：SGLT2i（n = 82,313）、GLP-1 RA（n = 87,615）或DPP4i（n = 91,861）。图1展示了患者选择过程。1:1倾向评分匹配前后的基线特征分别显示在表1和补充表2中。匹配显著改善了协变量平衡，所有标准化平均差异<0.05，BMI除外
主要发现及与既往研究的比较 在这项使用截至2025年4月所有合格记录的多国TriNetX队列研究中，治疗组之间最一致的差异体现在膝关节相关OA结局上，尤其是在SGLT2i和GLP-1 RA的比较中。虽然SGLT2i与总体全关节置换风险较低相关，但这一信号主要由全膝关节置换驱动，而全髋关节置换没有明显差异。SGLT2i与
结论 在开始二线降糖治疗的2型糖尿病患者中，使用SGLT2i与更有利的OA相关结局相关，尤其是在与GLP-1 RA的比较中。与DPP4i的比较结果不那么一致，主要限于OA诊断结局而非全关节置换。这些关联在膝关节相关结局中比髋关节相关结局更为明显，这表明二线抗糖尿病疗法的选择可能会影响
资金来源的作用 本研究得到了Ditmanson医学基金会嘉义基督教医院研究计划（R112-001-1, R114-061）的资助。资助方未参与研究的设计、数据收集、分析或解释；报告的撰写；或决定提交文章发表。
作者贡献 Che-Yu Liu和Hsin-Yi Yang设计了本研究。Che-Yu Liu、Hui-I Yu和Ching-Fang Tsai收集了数据。Ching-Fang Tsai和Hsin-Yi Yang进行了统计分析。Che-Yu Liu、Hui-I Yu、Cheng-Yi Wu和Hsin-Yi Yang撰写了手稿的初稿。所有作者都对结果的解释做出了贡献，对手稿进行了严格审查，并批准了最终版本。
数据可用性声明 本研究的数据来自TriNetX全球健康研究网络，由于许可协议和隐私法规，这些数据不能公开获取。TriNetX提供了一个来自全球医疗机构的去 identifier 化的聚合级数据访问服务。有兴趣获取数据的研究人员可以通过TriNetX网站（
https://trinetx.com ）或通过privacy@trinetx.com联系获取数据。此外，数据也可以从相应的
利益冲突声明 作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢 作者感谢Ditmanson医学基金会嘉义基督教医院的临床数据中心为这项研究提供的技术支持和基础设施。
