《Science Bulletin》：Copper and Cuproptosis: Mechanisms, Biology, and Roles in Disease
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王富迪|刘文晔|丛涛|陈丽云|倪宁军|黄柳静|欧阳月阳|史倩倩|吴丹丹|李成华|谢立伟|王彦芳|闵俊霞|刘静夏中国浙江省杭州市310058，浙江大学医学院公共卫生学院第二附属医院，国家实验血液学重点实验室摘要铜是一种进化上保守的、具有氧化还原活性的微量元素，它是真核生物生命中不可
王富迪|刘文晔|丛涛|陈丽云|倪宁军|黄柳静|欧阳月阳|史倩倩|吴丹丹|李成华|谢立伟|王彦芳|闵俊霞|刘静夏
中国浙江省杭州市310058，浙江大学医学院公共卫生学院第二附属医院，国家实验血液学重点实验室
摘要
铜是一种进化上保守的、具有氧化还原活性的微量元素，它是真核生物生命中不可或缺的核心支柱——在分子到生物体的各个层面调控铜酶催化、代谢信号网络和细胞器稳态。其严格的稳态是生理功能的先决条件，而失调则是多种病理状态的标志。铜死亡（一种以线粒体为中心的程序性细胞死亡）的发现从根本上颠覆了传统的金属介导的细胞毒性范式。铜生物学作为一门跨学科的综合框架，统一了铜在生物层级中的时空调控。这种内在的二元性既维系健康也导致疾病：生理水平的铜维持发育代谢和氧化还原平衡，而缺乏或过量则引发代谢紊乱、神经退行性疾病和癌症等多种病理过程。本文综述了铜稳态、铜死亡机制与细胞代谢之间的复杂相互作用，并为针对铜-铜死亡途径的干预策略提供了明确的方向，旨在开发治疗难治性疾病的新型疗法，开启细胞死亡和代谢调控研究的新时代。
章节摘要
铜是一种必需的微量元素，尽管需求量很小，但在包括酶功能、器官发育和机体稳态在内的多种生物过程中起着关键作用。铜的抗微生物特性已在医学上得到广泛应用，这一应用可追溯至3000多年前。20世纪初，人们观察到缺乏铜的澳大利亚绵羊会表现出“钢毛”和“脊柱侧凸”等症状[1]。随后，人们发现了
几千年来，铜在医学中发挥了重要作用。古埃及和中国等文明就利用铜的诊疗特性，用铜化合物治疗伤口、感染等多种疾病。至今科学界仍在探索铜的双重性质——它既是一种必需的营养素，也可能成为有害物质，这种特性塑造了铜在人类健康领域的持久影响。首届国际铜生物化学大会于1982年在澳大利亚西部的珀斯举行
铜生物学主要研究铜的生理功能，早期研究主要集中在铜在两种氧化态（Cu(Ⅰ)和Cu(Ⅱ)）之间的转换及其作为多种酶辅因子的作用。这些铜酶中大多数属于氧化还原酶，例如细胞色素c氧化酶（COX或CcO）、多铜铁氧化酶（MCFs）等
铜死亡是一种依赖铜的调控性细胞死亡（RCD）方式，由Tsvetkov及其同事在2022年首次发现。这一发现极大地改变了我们对铜病理作用的理解——它不同于经典的RCD方式（如细胞凋亡、铁死亡、焦亡等），已成为铜生物学、线粒体代谢和疾病治疗研究的核心课题。与非特异性的铜诱导氧化应激不同，铜死亡具有高度选择性
这两种疾病均为神经元退行性疾病，分别由铜转运蛋白突变导致铜缺乏或过量。铜稳态失衡会损害星形胶质细胞功能，增加α-突触核蛋白和tau蛋白的水平，从而加剧神经炎症和氧化应激，进而引发阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）或肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病
铜在疾病中的双重作用——促进癌症生长、血管生成和转移，同时导致代谢和神经退行性疾病——推动了针对铜的靶向治疗的发展。这类治疗包括降低体内铜含量的螯合剂以及增强细胞内铜输送以诱导细胞毒性或铜死亡的离子载体，其中一些疗法已进入临床试验阶段[276]。对于多发性硬化症（MD），传统的铜补充剂仅能提供短暂缓解[277]，而
作者贡献
王富迪、闵俊霞和刘静夏构思了本文的核心框架并明确了研究范围。所有作者（王富迪、刘文晔、丛涛、陈丽云、倪宁军、黄柳静、欧阳月阳、史倩倩、吴丹丹、李成华、谢立伟、王彦芳、闵俊霞、刘静夏）都参与了文献收集、数据整理和关键内容的撰写
