“早期干预丹佛模式（ESDM）”作为针对日本临床环境中患有自闭症谱系障碍的幼儿的早期干预措施的有效性：一项非随机对照试验

《Psychiatry and Clinical Neurosciences Reports》：Effectiveness of the Early Start Denver Model (ESDM) as an early intervention for young children with autism spectrum disorder in clinical settings in Japan: A non-randomized controlled trial

　　摘要

研究目的
“ Early Start Denver Model (ESDM)”是一种基于自然发展行为干预（NDBI）的核心方法，旨在通过社会嵌入式的学习方式促进自闭症谱系障碍（ASD）幼儿的发育进步。由于高强度的ESDM项目（每周约20小时）在许多日本临床环境中难以实施，本研究通过标准化评估工具来评估低强度ESDM项目的有效性。

研究方法
本研究采用非随机对照设计，对象为47名年龄在18至36个月之间、确诊为ASD的幼儿。其中30名儿童被分配到干预组，17名儿童被分配到对照组，继续接受常规治疗。与最初每周约20小时的随机对照试验不同，干预组（ESDM组，n=30）每周接受一次60分钟的ESDM疗法，每次治疗时父母都在场。在干预前后，使用《自闭症诊断观察量表第二版》（ADOS-2）、《京都心理发展量表2020》（KSPD-2020）和《文兰德适应行为量表第二版》（Vineland-II）对儿童的表现进行评估。

研究结果
控制基线分数后的协方差分析显示，KSPD-2020所有领域的发育商（DQ）在组间存在显著差异（p=0.0416）。在姿势-运动领域（p=0.0811）和认知-适应领域（p=0.0555）也观察到了趋势级别的差异。其他结果指标在组间未见显著差异。虽然两组在沟通和社交方面的适应行为有轻微提升，但组间差异并未达到统计学显著性。

研究结论
尽管原始的ESDM方法建议每周进行超过15小时的密集治疗，为期两年，但本研究的初步结果表明，即使在日本临床环境中，在统计调整后未观察到自闭症核心症状的变化，每周一次、总共24次的低强度ESDM治疗仍能支持儿童取得有意义的发育进展。这些结果突显了将ESDM原则应用于低强度服务环境的可行性，并强调了其在日本文化和系统背景下的潜在适用性。

引言
自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其特征是社交互动和沟通困难以及刻板和重复行为。在日本，两项大规模流行病学研究显示ASD的患病率约为3%。这一估计与美国11个州的多站点研究结果一致，表明全球ASD的患病率也约为3%。近年来，前往精神科或儿童精神病诊所的儿童数量增加，其中很大一部分被诊断为ASD。由于ASD的特性，患者容易发展出各种精神症状（通常称为继发性障碍），尤其是在青春期及以后。因此，早期诊断和早期干预至关重要。早期支持已被证明可以显著影响发育结果。在2至3岁这个神经可塑性较高的时期进行干预，可以对语言、认知和社会功能等多个发育领域产生积极影响。基于证据的早期干预方法在全球范围内得到了发展。自然发展行为干预（NDBI）将应用行为分析（ABA）与发展和社交动机理论相结合，利用儿童的兴趣和自发性，通过游戏和日常生活促进社交沟通，同时结合明确的行为目标和发展的灵活性。元分析和系统评价一致显示，这些方法对社交沟通和整体发育结果有积极影响。

“Early Start Denver Model (ESDM)”是一种代表性的NDBI，针对12至48个月的ASD儿童，在自然互动中整合语言、社交和认知技能的培养。Dawson等人在一项随机对照试验中证明，每周约20小时的干预显著提高了儿童的智商（IQ）、语言能力和社交功能，这通常被视为高强度ESDM。因此，每周提供较少时间的ESDM项目被称为低强度干预；然而，不同研究中对于低强度ESDM的具体定义存在差异。在本研究中，“低强度ESDM”指每周一次、每次60分钟的干预形式。尽管后续研究仅部分复制了这些结果，并指出了重要的方法学限制，但广泛的研究继续为早期发展行为方法的有效性提供了有力证据。研究表明，这些干预可以带来持久的治疗效果，促进儿童在日常生活中的行为泛化，并且可以在群体环境中实施而不损害发育收益。最近的研究表明，即使在相对较低的干预强度下也能取得实质性进展，这进一步强调了这些模型在现实临床环境中的适应性和可扩展性。

尽管NDBI方法在日本的应用逐渐增加，但使用标准化发育和行为评估工具评估ESDM效果的研究仍较少。特别是关于常见于临床实践中的每周一次干预的低强度ESDM的有效性，相关研究仍然不足。我们的研究小组之前进行了一项初步研究，考察了ESDM在日本的可行性和初步效果。在此基础上，本研究扩大了样本规模，加入了对照组，并使用了标准化评估工具和更长的观察期，从而在非随机对照框架下对低强度ESDM进行了更严格的评估。由于日本的健康保险制度限制了门诊精神治疗的支付时间，大多数医疗机构难以实施标准的高强度ESDM项目。因此，本研究旨在评估在日本医生实际操作条件下，短期低强度ESDM是否仍能产生可测量的发育效益。

研究方法
研究对象为2021年4月至2024年3月期间在Tokiwa医院儿童发展中心门诊就诊的47名18至36个月大的幼儿。ASD诊断由经过认证的儿童精神病医生根据DSM-5的诊断标准确认，确保了诊断的一致性和临床可靠性。干预组（ESDM组）包括30名选择接受ESDM治疗的儿童，对照组包括17名家长决定不接受干预、继续接受常规治疗的儿童。所有完成干预前后评估的儿童都被纳入最终分析。尽管干预计划原定为24周、24次疗程，但由于家庭安排或临床情况，实际安排略有调整。没有完成基线评估的儿童在干预后退出研究，因此分析基于拥有完整前后数据的儿童进行。

表1显示了参与者的基本信息。所有完成干预前后评估的儿童均被纳入分析。干预组（ESDM组）和对照组（非干预组）在年龄、性别比例等方面存在差异（p=0.2020）。干预组平均年龄为26.5±5.4个月，对照组为28.5±5.5个月。

干预组接受了为期24周的ESDM治疗，每周一次、每次60分钟。干预前后使用ADOS-2、KSPD-2020和Vineland-II等评估工具进行评估。结果显示，ESDM组在多个发育指标上表现优于对照组。

研究设计
本研究采用非随机对照设计，比较干预组（ESDM组）和常规治疗组（对照组）的干预效果。所有参与者在干预前和干预后接受了两次标准化评估。评估由对组别分配不知情的评估者进行，评估时间分别在干预前3个月和干预后1个月内完成。干预流程包括预评估、24次干预疗程以及干预后的重新评估。ESDM治疗在个体化环境中进行，治疗师与ASD儿童一起工作，父母或其他家庭成员在准备良好的治疗室中观察。每次治疗持续60分钟，共24次。

ESDM干预由两名经过认证的ESDM治疗师或经验丰富的临床心理学家实施，他们的干预忠实度（13个项目，5点评分）超过80%。临床诊断由经过认证的儿童精神病医生完成，发育评估由多名独立于干预团队的临床心理学家进行。虽然原始ESDM模型设计为高强度干预（每周15至25小时，持续两年），但由于财务和人员限制，这种高强度形式在日本医疗机构中难以实施。因此，我们采用了低强度版本的ESDM，同时保持了对ESDM手册中描述的核心课程标准的遵循。治疗目标根据ESDM课程检查表制定，并由认证培训师定期审查以确保一致性。治疗师的干预忠实度通过现场监督和录像回放的定期审查进行监测。每次治疗以熟悉的歌曲开始和结束，包含联合活动常规（JARs）和感官社交常规（SSRs），并逐步引入新元素，最后以自然结束方式结束。通过比较干预前后的变化来评估ESDM的效果，使用了在日本临床实践中广泛使用的标准化评估工具。

结论
本研究结果表明，即使在日本临床环境中难以实施标准的高强度ESDM项目，短期低强度ESDM仍能产生可测量的发育效益。这强调了这些模型在现实临床环境中的适应性和可扩展性。第一作者持有研究级别的认证，所有其他合著者都是经过认证的临床级别管理员。

2020年京都心理发展量表（KSPD31）

KSPD31是日本广泛使用的发展评估工具。这是一种标准化且个性化的心理测试，由经验丰富的心理学家实施，用于评估受试者在三个领域的发展水平：姿势与运动（P-M；精细和大肌肉运动功能）；认知与适应（C-A；使用材料评估的非语言推理或视空间感知）；以及语言与社会（L-S；人际关系、社会化和语言能力）。发展商数（DQ）是通过将每个领域的得分计算出的发展年龄（DA）除以受试者的实际年龄来得出的。先前的研究报道了KSPD-2001在评估患有广泛性发育障碍儿童的认知功能方面的临床实用性，这些儿童符合DSM-5中对自闭症谱系障碍（ASD）的临床定义。另一项日本研究将KSPD-2001的各领域DQ与贝利婴儿发展量表-II（BDI-II）的四个领域得分进行了比较，即认知、语言、社会和运动。结果显示，KSPD的L-S DQ与BDI-II的语言领域在18个月时的相关性很高（r=0.60）。此外，与其他通过与同年龄段标准样本比较来评估得分的发展测试不同，KSPD是通过将测试中的标准化评估和评分程序得出的DA除以实际年龄来计算儿童的发育水平的。通常，DQ得分高于80被视为典型的发育水平。完成KSPD测试大约需要20到40分钟。2020年，KSPD进行了修订，加入了更新的标准数据和修改后的内容。

文兰适应行为量表第二版（Vineland Adaptive Behavior Scales, Second Edition）

文兰-II是一种标准化评估工具，旨在评估从出生到成人的适应行为。适应行为指的是人们日常生活中所需的技能，包括交流、日常生活技能、社会化和运动技能。文兰-II在临床、教育和研究领域被广泛用于帮助诊断发育和智力障碍、ASD以及其他神经发育状况。文兰-II通常由照顾者或了解该个体的人完成。它使用半结构化访谈或问卷的形式收集有关个体在现实生活情境中功能的详细信息。该评估提供关键领域的得分——交流、日常生活技能、社会化和运动技能——以及一个总体适应行为综合得分（ABC）。这一工具因其强大的心理测量属性和生态有效性而受到重视，因为它关注的是现实世界中的行为，而不是人为测试情境下的表现。临床医生经常使用文兰-II来辅助诊断决策、治疗计划和教育编程。值得注意的是，尽管最新的英文版本是文兰-3，但目前在日本可用的最新版本是文兰-II。

统计分析

为了考虑组间基线差异，进行了协方差分析（ancova）。干预后的得分被视为因变量，组别（干预组 vs 对照组）作为自变量，基线（干预前）得分作为协变量。在分析前确认了回归斜率的同质性。所有统计分析均使用IBM spss Statistics for Windows 28.0（IBM公司，美国阿蒙克）进行。T2时的组间比较使用包含基线得分的ancova进行。效应量使用部分eta平方（η2）计算。统计显著性设为p<0.05（双尾），p值<0.10被认为表示趋势水平的显著性。

伦理

研究方案已由机构伦理委员会（TH-20210215）审查并批准。在充分解释研究目的和程序后，从所有参与儿童的父母或法定监护人处获得了书面知情同意。参与是自愿的，并严格遵守了个人信息的保密性。本研究遵循赫尔辛基宣言的原则。

结果

基线时的参与者特征

详细的基线特征见表1。共有47名被诊断为ASD的幼儿（ESDM干预组30名，对照组17名）完成了干预前后的评估。在基线时，两组在年龄、性别分布或发展和适应功能得分方面没有显著差异。干预组的平均实际年龄为27.6±4.3个月，对照组为28.9±5.2个月。两组中男性的比例相当（70.0% vs 76.5%）。两组使用的本地发展支持服务数量相似，且在研究期间都没有接受个别的职业或语言治疗，表明两组在研究开始时是可比的。

使用三种心理测量方法评估ESDM疗法的有效性

表1总结了参与者的基线特征。表2展示了ESDM疗法前后的结果，包括组内前后比较以及使用ancova调整基线差异后的组间比较。

1. 自闭症症状的变化（ADOS-2）

在干预组中，ADOS-2得分从干预前到干预后有所下降。然而，在使用ancova调整后，ADOS-2的总CSS或其子领域没有观察到统计学上的显著组间差异（所有p>0.05；表2）。

2. 发展结果（KSPD-2020）

在干预组中，整体DQ从73.3±11.0增加到76.6±16.4，而在对照组中则从75.5±15.5减少到70.1±18.8。ancova显示整体DQ存在显著的组间效应（p=0.0416，η2=0.0910），表明干预组的改善更为明显。在姿势-运动领域（p=0.0811，η2=0.0676）和认知-适应领域也观察到了趋势水平的效应（p=0.0555，η2=0.0808），而在语言-社会领域没有发现显著差异（p=0.1036，η2=0.0591）。

3. 适应功能（文兰-II）

表2显示了低强度早期丹佛模型（ESDM）干预后的临床结果变化。ESDM组（干预组）对照组（非干预组）T2时调整后的比较（ancova控制基线）
T1（干预前）T2（干预后）

ADOS-2总分
7.3±1.8 5.4±2.2
6.8±1.8 6.1±1.9
0.1006 0.0601

SA CSS
8.1±1.7 6.4±2.1
8.0±1.8 7.1±2.1
0.2061 0.0361

KSPD-2020总分
73.3±11.0 76.6±16.4
75.5±15.5 70.1±18.8
0.0416* 0.0910

姿势-运动
96.5±21.4 95.7±15.6
105.8±22.0 90.4±11.9
0.0811? 0.0676

认知-适应
74.9±13.5 76.4±16.9
77.0±17.6 69.4±20.0
0.0555? 0.0808

语言-社会
63.1±15.8 72.1±21.7
64.1±21.2 65.4±24.6
0.1036 0.0591

文兰-II总分
71.6±11.8 81.1±17.3
69.8±17.5 76.3±17.2
0.3951 0.0165

交流领域
59.9±22.3 79.2±24.0
54.5±27.3 75.2±23.5
0.9997 0.0000

日常生活技能领域
80.4±10.6 84.5±16.0
78.4±12.8 78.3±15.9
0.2592 0.0288

社交技能领域
76.4±15.4 82.5±19.2
72.3±22.2 77.8±21.1
0.6671 0.0042

运动技能领域
87.1±10.0 86.0±9.8
85.4±17.0 82.2±10.9
0.5944 0.0290

注：结果以均值±标准差（SD）表示。T2时的组间比较使用协方差分析（ancova）进行，以调整干预前的组间差异。效应量以部分eta平方（η2）表示。统计显著性设为p<0.05。*p<0.05，?p<0.10。缩写：ADOS-2，自闭症诊断观察量表第二版；CSS，校准后的严重程度得分；DQ，发展商数；KSPD，京都心理发展量表；RRB，受限和重复行为；SA，社会情感；Vineland-II，文兰适应行为量表第二版。关于文兰-II评估的适应功能，在干预后，ABC得分或任何单个领域都没有观察到统计学上的显著组间差异（所有p>0.05；表2）。尽管干预组在交流和社会化方面有轻微的内部提高，但这些变化与对照组相比没有达到统计显著性。

总体而言，低强度ESDM与发育结果的显著改善有关，尤其是在整体DQ方面，而在调整基线差异后，自闭症症状严重程度或适应行为方面没有观察到显著的组间差异。

讨论

这项非随机对照研究考察了在日本现实临床环境中实施的低强度ESDM计划的有效性。主要发现有三点。首先，低强度ESDM与发育结果的显著改善有关，特别是在整体DQ方面，同时在姿势-运动和认知-适应领域也观察到了趋势水平的改善。其次，尽管在干预组内部观察到了描述性的改善，但使用ancova调整基线后，通过ADOS-2总得分测量的自闭症症状严重程度没有显示出显著的组间差异。第三，尽管组间差异没有达到统计学显著性，但文兰-II测量的适应行为显示出温和但一致的进步——尤其是在交流和社会化方面——这表明发育进步的早期但正在显现的泛化。综合这些发现，低强度ESDM可能支持ASD幼儿的发育进步，尤其是在更广泛的发育领域，即使没有检测到核心自闭症症状的变化。然而，鉴于样本量相对较小以及本研究中使用的多重比较，这些发现应谨慎解读。一个需要仔细解释的重要点是ADOS-2的结果。之前的随机对照试验——包括Dawson等人最初的高强度ESDM试验16以及最近在法国和比利时进行的多中心欧洲复制研究26——尽管干预时间为更长且干预强度更高或中等，但并未报告ADOS-2严重程度结果的显著组间差异。因此，当前的研究结果与先前的文献一致，表明ADOS-2可能在检测短期干预相关变化方面敏感度有限。像ADOS-2这样的诊断工具主要是为了分类而不是检测短期治疗相关变化而设计的。虽然ADOS-2 CSS的使用允许在不同模块之间进行标准化比较，但ADOS-2得分的变化并不一定直接转化为日常生活中的功能改善。因此，症状层面的变化和功能适应应被视为相关的但不同的结果领域。在像本研究这样的现实临床实施研究中，即使实施了正式的盲法程序，也很难完全区分干预提供和结果评估。最近的一些干预试验表明，专门用于捕捉社交沟通短期变化的结果测量工具（如简短社交沟通观察表（BOSCC）可能更敏感38,39。在欧洲ESDM试验中，尽管两组在ADOS-2结果上没有显著差异，但在BOSCC和与交流相关的测量上观察到了轻微但统计学上显著的改善，这突出了结果选择的重要性26。

鉴于本研究中没有显著的ADOS-2组间差异，使用更敏感的变化检测工具（如BOSCC）可能更适合且必要，以准确捕捉短期干预相关变化。关于适应功能，文兰-II上没有显著的组间差异不应被解释为没有功能影响，而应视为在相对较短的时间内测量适应变化的复杂性。适应行为通常需要更长的时间来巩固，可能对早期干预效果的敏感度较低，特别是在低强度格式中。值得注意的是，在Dawson等人的原始试验16中，只有在高强度干预（每周约20小时）两年后，文兰结果才显示出显著的组间差异，而较短或较低强度的试验（包括最近每周约12小时的欧洲研究）仅报告了轻微或范围有限的文兰效应。这些发现表明，文兰结果可能高度依赖于干预强度、持续时间和随访间隔。在本研究中，干预强度（每周一次，60分钟）和相对较短的观察期可能限制了可观察到的适应变化的幅度。此外，对照组中也观察到了ADOS CSS和文兰交流得分的改善，这表明成熟过程、常规护理或非特定的治疗效应可能对发育进步有所贡献。因此，适应行为的改善——特别是交流方面的改善——不能仅仅归因于ESDM的效果，因果解读应谨慎进行。从实施的角度来看，这项研究表明ESDM可以适应日本临床环境的限制，同时保持标准的忠实度。所有治疗者在标准化忠实度检查表上至少达到了80%的忠实度，且目标设定程序在所有实践者中一致实施。会议期间有父母的参与可能有助于技能的自然泛化，即使没有正式的家长培训方案。这些特征与先前的文献一致，这些文献强调高质量的治疗师-家长合作和常规的一致性是不同文化和服务提供背景下成功结果的关键决定因素。目前的发现也与来自其他亚洲研究的新证据相吻合，包括在台湾和中国进行的研究，这些研究记录了在类似低强度ESDM条件下的发展和社交沟通益处。尽管本研究观察到的效应幅度较为温和，但整体发展结果的效应大小表明，低强度ESDM具有中等且临床意义上的干预效果，这支持了其临床相关性。需要注意的是，本研究中观察到的结果幅度和模式应结合干预强度要与原始ESDM随机对照试验（RCT）相比进行解释，因为原始RCT每周提供大约20小时的干预。如表S1所总结的，先前关于低强度ESDM的研究在干预强度、持续时间、提供者参与度以及研究设计（包括初步研究、非RCT和RCT）方面存在显著差异。与这些研究相比，本研究采用了每周一次的治疗师实施模式，这种模式反映了日本在医疗保险限制下的常规临床实践。虽然这些效应通常小于高强度RCT报告的效应，但在忠实执行并根据当地服务系统进行调整的情况下，它们仍然具有临床意义。这表明，参与的质量和情境相关性可能与服务的名义强度同样重要。有几个局限性需要仔细考虑：非随机设计可能引入选择偏差，因为选择接受ESDM的家庭在动机或参与度上可能与拒绝的家庭不同；相对较小的样本量降低了统计功效；缺乏主动对照条件限制了直接比较的可能性；此外，本研究的单点性质可能限制了结果在其他临床或社区环境中的普遍性；再者，短期研究设计排除了对长期效应或延迟普遍性的评估。尽管在测量变量上达到了基线均衡，但未测量的混杂因素仍然可能存在。特别是，社会经济状况（SES）——包括父母收入和教育背景——并未直接评估，群体分配是基于父母的偏好。虽然在本研究期间未观察到各组之间在社区服务使用上的差异，但未测量的家庭层面因素（如看护者的动机或实际限制，例如工作相关的灵活性）可能影响了参与度并可能影响了结果。此外，由于使用了多元方差分析（ancova）来分析多个结果指标，存在由于多重比较而产生的I类错误的风险，尤其是在样本量相对较小的情况下。尽管应用了ancova来调整组间基线差异，但没有进行多重比较的正式校正（例如Bonferroni校正）。因此，尤其是那些具有边际显著性的发现应谨慎解释，并视为初步结果。未来的研究应预先指定主要结果，并应用适当的统计校正以减少假阳性发现的风险。未来的研究应采用随机或准实验设计来加强因果推断，并纳入纵向随访以评估结果的持久性。整合结构化的家长辅导成分和量化家庭练习可能进一步提高成果在日常生活中的普及程度。确定潜在的调节因素（如基线发展水平、家长参与度或治疗师的忠实度）也很重要，以明确在何种条件下哪些儿童受益最多。高级分析策略，如增长曲线建模、可靠的变化指数或临床意义上的差异分析，也有助于阐明观察到的效应的幅度和实际意义。从临床和政策的角度来看，这项研究表明，在日本基于社区的医疗和福利系统中，低强度、资源适应型的ESDM项目可能是一个有效且可扩展的选择。通过优先考虑忠实度、治疗师-家长合作和系统的目标设定，这些项目可以为难以实施高强度项目的环境中提供基于证据的早期干预的可行模式。

**结论**

总之，这项研究提供了初步证据，表明在一个日本临床环境中，每周一次进行24次低强度ESDM项目与发育功能的可测量改善有关，而在使用ancova调整基线后，自闭症症状的严重程度在各组之间没有显示出统计学上的显著差异。尽管Vineland-II评估中的适应性行为变化未达到统计学显著性，但沟通和社交方面的持续上升趋势表明，随着持续的支持，这些收益可能会持续泛化到日常生活中。这些发现表明，即使在服务强度有限的情况下，ESDM原则也可以在日本的文化和系统背景下可行且有效地应用。当保持高忠实度、仔细设定个性化目标，并且家长在治疗过程中积极参与时，可以在不需要高强度项目所需的大量资源的情况下实现有意义的发展进展。值得注意的是，发展结果的效应大小表明，低强度ESDM具有中等且临床意义上的干预效果，这支持了其在实际临床环境中的相关性。这对于人员和时间以及财务限制使得高强度模型难以实施的社区和医院环境尤为重要。未来的研究应采用随机或准实验设计来验证这些结果，检查收益的长期维持情况，并明确支持泛化到日常功能的机制。此外，未来的研究应纳入更敏感的社交沟通结果测量方法，如BOSCC，以更好地捕捉与干预相关的变化。整合结构化的家长辅导成分和量化家庭练习可能进一步提高适应性结果。最终，开发可持续的、文化响应型的早期干预模式对于在日本和其他亚洲环境中扩大自闭症幼儿接受ESDM及相关NDBI方法的途径至关重要。

**作者贡献**

概念化：Yukie Tateno
方法学：Yukie Tateno和Masaru Tateno
ESDM提供者：Yukie Tateno、Ryunosuke Monden和Kahoru Kumagai
数据管理：Yukie Tateno和Ryunosuke Monden
统计分析：Ryunosuke Monden和Masaru Tateno
写作——初稿：Yukie Tateno
写作——审阅和编辑：Masaru Tateno

**致谢**

作者感谢所有参与这项研究的受试者及其父母。我们也感谢Tokiwa儿童发展中心和Tokiwa发展支持中心的所有同事在提供ESDM治疗方面的帮助。同时感谢持证心理学家Oji Sakaoka、Ryo Umeda、Miku Yaegashi和Ami Murakami进行了标准化评估。作者感谢ChatGPT（OpenAI）在语言润色方面的编辑协助。所有内容决策和验证均由作者完成。

**利益冲突声明**

作者声明没有利益冲突。

**伦理批准声明**

Tokiwa医院的伦理委员会批准了这项研究（TH-20210215）。已从所有参与儿童的父母或法定监护人处获得了书面知情同意。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。

**患者同意声明**

无。

**临床试验注册**

无。

**数据可用性声明**

支持本研究结果的数据可应要求向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，这些数据不对外公开。