识别乳腺癌患者癌症相关认知能力下降的治疗前风险因素

《The Breast》：Identifying Pre-Treatment Risk Factors for Cancer-Related Cognitive Decline in Patients with Breast Cancer

　　

目的： 利用机器学习方法，基于全面的临床、生物学和神经影像多模态数据集，探索乳腺癌患者癌症相关认知能力下降的治疗前风险因素。 方法： 六十七名早期乳腺癌女性在诊断时（T0）、诊断后8个月（T1）和17个月（T2）接受了评估。认知能力下降采用可靠变化指数（Reliable Change Index, RCI）定义。将患者分类为在两个随访时间点均未出现下降或在任一随访时间点出现下降。评估了五个特征集：（1）患者特征、治疗和心理社会指标；（2）炎症和神经健康标志物；（3）结构性脑容量；（4）静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI, rs-fMRI）连接性；（5）弥散磁共振成像（diffusion MRI）指标。首先基于特征集1训练随机森林（random forest）模型，随后依次与特征集2-5结合，以探索其附加预测价值。每个模型在随机森林分类前均经过标准化预处理、递归特征选择（筛选前6位预测因子）和调优。最终构建了一个复合模型，汇集各特征集的前6位预测因子，以评估潜在的互补多模态信息。使用SHAP值（Shapley Additive Explanation values）检查特征贡献。 结果： 在67名患者中，33名（49%）在治疗后出现认知能力下降。模型预测准确度为76%，当纳入磁共振成像（MRI）指标和/或血清标志物时，准确度提高至81%。认知能力下降的关键基线预测因子包括更具侵袭性的亚型、计划的系统治疗、感知压力以及有限的认知和脑储备。 结论： 机器学习方法探索了乳腺癌患者癌症相关认知能力下降的潜在治疗前风险因素。这些发现强调了可用于风险分层支持的潜在风险因素。

研究背景与动机

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，随着早期诊断与治疗的进步，患者预后显著改善。然而，约24%的患者在治疗后会出现客观认知能力下降，主观认知抱怨比例更高达44%。这种癌症相关认知能力下降（cancer-related cognitive decline）主要表现为记忆、注意力、处理速度和执行功能障碍，严重影响患者的日常生活质量、情绪状态及功能独立性。尽管其病理生理机制尚未完全阐明，但现有证据提示激素变化、治疗相关神经毒性、DNA损伤、遗传易感性及免疫介导的炎症反应可能参与其中。神经影像学研究也观察到伴随认知改变的结构与功能性脑变化。值得注意的是，个体间在症状严重程度和持续时间上存在巨大差异，部分患者在治疗后长达10至20年仍受其困扰。鉴于这种显著的异质性，开发预测模型以识别高风险患者并实现个性化干预至关重要。既往研究多局限于单一数据模态，缺乏整合临床、生物及神经影像的多模态综合分析。因此，本研究旨在通过机器学习方法，利用全面的治疗前多模态评估数据，探索乳腺癌患者认知能力下降的风险因素。该研究成果已发表于《The Breast》期刊。

关键技术方法

研究人员招募了67名早期乳腺癌女性患者及46名健康对照者（healthy controls, HC），分别在诊断时（T0）、诊断后8个月（T1）及17个月（T2）进行评估。认知能力下降依据国际认知与癌症工作组（International Cognition and Cancer Task Force, ICCTF）指南，采用可靠变化指数（RCI）结合健康对照数据定义，若患者在≥2项测试中得分低于-1.64则被归类为有认知能力下降。研究构建了五个基线预测因子特征集：临床与心理社会特征、炎症与神经健康标志物、脑区体积、功能连接性及白质微观结构特征。采用随机森林分类器，通过递归特征消除筛选各特征集内最重要的6个预测因子，并进行超参数调优。模型性能通过袋外误差（out-of-bag error）和受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver-operating-characteristic curve, AUC）评估。最终利用SHAP值解释模型预测中各个特征的贡献度。

研究结果

认知能力下降发生率

通过对67名患者的追踪，研究人员发现33名患者（49%）在至少一个随访时间点经历了认知能力下降。其中，从基线到T1有22名患者（33%）下降，从基线到T2有23名患者（34%）下降。

认知能力下降的风险因素

各预测模型的准确率介于76%至81%之间。当加入MRI特征和/或血清标志物时，预测性能略有提升。具体来看：

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  临床与心理社会特征集： 预测准确率为76%。SHAP分析显示，较低的言语智商（verbal IQ，作为认知储备的代理指标）、较高的感知压力量表（Perceived Stress Scale, PSS）评分、更多的认知主诉（Cognitive Failure Questionnaire, CFQ）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, Her2）阳性状态以及计划接受放疗和靶向治疗是主要预测因子。
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  炎症与神经健康标志物特征集： 取得了最高的预测准确率81%。关键预测因子包括较高的胆碱（choline, Cho）水平、较高的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、较低的言语智商、较高的PSS、较高的C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）以及较高的N-乙酰天门冬氨酸与肌酸比值（NAA/Cre）。
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  脑容量特征集： 准确率为79%。左侧顶上小叶体积较小、右侧伏隔核区体积较小、较低的言语智商、较高的PSS以及双侧额下回岛盖部体积较大与认知能力下降风险增加相关。
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  功能连接特征集： 准确率为77%。较低的言语智商、较高的PSS、默认模式网络与语言网络（DMN-LANG）及背侧注意网络与海马（DA-HIP）之间较弱的连接、Her2阳性状态及计划接受靶向治疗是主要影响因素。
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  白质弥散特征集： 准确率为78%。较低的言语智商、较高的PSS、左侧额斜束（frontal aslant tract, FAT）和左侧下额枕束（inferior fronto-occipital fasciculus, IFOF）纤维密度（fiber density, FD）降低、Her2阳性状态及计划接受靶向治疗是主要预测因子。
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  最终复合特征集： 结合了各特征集的前6位预测因子，准确率达到80%。主要预测因子包括较低的言语智商、较高的VEGF和Cho水平、较小的左侧顶上小叶体积、较高的PSS以及左侧IFOF较低的FD。

个体风险预测

个体SHAP值分析表明，不同患者的预测风险由不同的特征组合驱动。例如，部分患者主要受血清标志物（如VEGF、Cho）和脑结构（如左侧顶上小叶体积）影响，而另一些患者则更多受白质微观结构（如IFOF的FD）和心理社会因素（如PSS、言语智商）影响，体现了个体间的异质性。

讨论与结论

讨论

本研究首次利用多模态数据预测早期乳腺癌患者的癌症相关认知能力下降。研究发现，更具侵袭性的肿瘤亚型（如Her2阳性）、计划进行的系统治疗（特别是靶向治疗和放疗）、心理社会压力以及预先存在的认知或结构脆弱性是认知能力下降的主要风险因素。

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  肿瘤相关因素与炎症： Her2阳性和高VEGF水平提示肿瘤侵袭性与认知风险相关，可能与系统性炎症通路有关。高CRP和Cho水平进一步支持了外周和中枢神经炎症反应的潜在作用。
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  治疗相关因素： 虽然化疗本身未被单独保留为预测因子，但接受联合治疗方案（如化疗联合靶向治疗）的患者风险更高。
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  心理压力与脑储备： 慢性压力可能通过下丘脑-垂体-肾上腺轴失调和神经内分泌负荷增加大脑脆弱性。较低的认知储备（言语智商低）和脑储备（特定脑区体积小、白质微结构受损）限制了患者对治疗相关损伤的代偿能力。
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  临床意义： 研究揭示了个体风险因素的多样性，支持个性化干预策略。例如，针对高压力患者可进行正念训练，针对低认知储备患者可进行认知训练。尽管MRI提供了神经生物学见解，但血清标志物因其临床可及性可能更具实用价值。

结论

综上所述，该研究表明，侵袭性肿瘤亚型、计划的系统治疗、应激相关反应以及预先存在的认知或结构脆弱性可能使患者易患早期乳腺癌治疗后的认知能力下降。鉴于本研究的探索性质，所确定的风险因素需要在更大的多中心队列中进行验证。在诊断时识别这些风险因素有助于早期识别高危患者，并为常规肿瘤护理中的个性化预防策略提供信息。