《Lung Cancer》：Final overall survival analysis of the APPLE study: atezolizumab and platinum-pemetrexed with or without bevacizumab for metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer
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背景：III期APPLE试验评估了在晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，在阿替利珠单抗联合卡铂加培美曲塞（APP）基础上加用贝伐珠单抗的疗效。在此报告该试验随访3.5年的长期结果。方法：晚期非鳞NSCLC患者按1:1随机分配接受APP或APP联合贝伐珠单
背景：III期APPLE试验评估了在晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，在阿替利珠单抗联合卡铂加培美曲塞（APP）基础上加用贝伐珠单抗的疗效。在此报告该试验随访3.5年的长期结果。方法：晚期非鳞NSCLC患者按1:1随机分配接受APP或APP联合贝伐珠单抗（APPB）。分层因素包括临床分期、驱动致癌基因和PD-L1表达。终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。结果：共纳入412例患者；1例被排除在意向治疗（ITT）人群外。其中287例为驱动致癌基因阴性，124例为驱动致癌基因阳性。更新的ITT人群中位OS在APPB组为28.0个月，APP组为25.7个月，风险比（HR）为0.88（95%置信区间[CI]，0.70–1.10）。驱动致癌基因阴性人群的中位OS在APPB组为27.6个月，APP组为27.8个月（HR 0.96 [95% CI, 0.73–1.27]）；驱动致癌基因阳性人群的相应数值分别为28.0个月和20.8个月（HR 0.71 [95% CI, 0.47–1.08]）。安全性特征与此前分析相比无变化。结论：在晚期非鳞NSCLC患者中，APP基础上加用贝伐珠单抗并未改善OS。在驱动致癌基因阳性亚组中，贝伐珠单抗组观察到有利的OS趋势，突显了其作为分子靶向治疗失败患者治疗选择的潜力。
研究背景与目的
程序性死亡受体-1（PD-1）或其配体PD-L1抗体联合铂类化疗已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案，但耐药性的产生限制了其长期获益。贝伐珠单抗作为一种针对血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，除抗血管生成作用外，还具有潜在的免疫调节功能，如通过肿瘤血管正常化促进T细胞浸润等。基于此，由西日本肿瘤学组（WJOG）发起的APPLE研究（jRCT2080224500）旨在评估在阿替利珠单抗联合卡铂及培美曲塞（APP）方案中加入贝伐珠单抗，对晚期非鳞NSCLC患者的疗效与安全性。该研究近期在《Lung Cancer》期刊上发表了长期随访数据，重点关注总生存期（OS）这一关键终点。
关键技术方法
本研究采用开放标签III期临床试验设计，样本队列来源于日本37家医疗中心。符合条件的晚期非鳞NSCLC患者，包括未经治疗的驱动致癌基因阴性者或接受过至少一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的驱动致癌基因阳性者，被按1:1比例随机分配至APP组或APPB组。分层因素包括临床分期、驱动基因状态及PD-L1肿瘤比例评分（TPS）。主要疗效分析基于意向治疗（ITT）人群，采用Cox比例风险模型计算风险比（HR）及95%置信区间（CI）。
研究结果
1. 患者特征
2019年1月至2020年8月期间，共入组412例患者。排除1例违反《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的患者后，ITT人群共411例，其中APP组205例，APPB组206例。基线特征在两组间均衡。
2. 疗效
在长期随访分析中，APPLE研究的ITT人群数据显示，APPB组的中位OS为28.0个月，APP组为25.7个月（HR 0.88, 95% CI 0.70–1.10），差异未达到统计学显著性。然而，亚组分析揭示了不同的趋势：在287例驱动致癌基因阴性患者中，两组的中位OS几乎持平（APPB 27.6个月 vs APP 27.8个月, HR 0.96）；而在124例驱动致癌基因阳性患者中，APPB组显示出明显的生存获益优势，中位OS达到28.0个月，显著优于APP组的20.8个月（HR 0.71）。在无进展生存期（PFS）方面，ITT人群同样未显示显著差异，但在驱动致癌基因阳性亚组中，APPB组的中位PFS显著延长（9.7个月 vs 5.8个月, HR 0.62）。
3. 后续治疗
两组患者在治疗后接受后续抗肿瘤治疗的比例相近，约80%的患者接受了首次后续治疗，约48%接受了第二次后续治疗，这表明两组患者的后续治疗机会均等，未对生存分析造成偏倚。
4. 安全性
长期随访的安全性数据与此前中期分析结果一致，未发现新的安全信号。APPB组的治疗相关死亡率略高于APP组（2.4% vs 0.5%），主要与贝伐珠单抗相关的不良事件（如咯血、胃肠穿孔）及免疫相关性肺炎有关。
讨论与结论
研究人员在讨论中指出，APPLE试验是首个在驱动致癌基因阴性和阳性晚期NSCLC患者中评估四药联合疗法（免疫检查点抑制剂ICI+抗血管生成药物+化疗）的长期随访研究。结果显示，虽然在整体ITT人群中加用贝伐珠单抗未能带来OS或PFS的显著获益，这与近期其他类似研究（如ASTRUM-002）的结论一致，表明在驱动基因阴性人群中不推荐常规添加VEGF抑制剂。然而，在驱动致癌基因阳性（特别是携带敏感EGFR突变）且经TKI治疗失败的患者亚群中，四药联合方案显示出延长PFS和OS的积极趋势。这支持了铂类化疗联合ICI及抗血管生成药物作为该类难治性患者的重要治疗策略。此外，该研究提供了日本患者接受此类联合治疗的长生存数据，其较长的OS可能归因于入组患者均为适合贝伐珠单抗的人群及后续治疗的充分实施。尽管存在样本量较小及单国别研究的局限性，该研究仍为临床实践提供了有价值的参考。
综上所述，此项更新分析表明，对于驱动致癌基因阳性的晚期非鳞NSCLC患者，含铂双药化疗联合ICI及抗血管生成药物可延长生存期，凸显了该方案作为TKI治疗失败后预后不良患者的重要选择。相反，在驱动致癌基因阴性病例中未观察到抗血管生成药物的附加效应。
