oncogene?addicted NSCLC 脑转移的一线管理——一项 EORTC 调查

《Lung Cancer》：Upfront management of brain metastases in oncogene?addicted NSCLC – An EORTC survey

　　

背景： 携带可操作基因组改变（AGA）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者常发生脑转移（BM）。具有改善中枢神经系统（CNS）活性的新一代靶向治疗（TT）的应用拓展了全身治疗选择。然而，由于缺乏试验数据，未经治疗的无症状和有症状 BM 的最佳一线管理仍不确定。 方法： 欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）肺癌小组于 2023 年 6 月至 2024 年 7 月开展了一项基于网络的调查，并分发给 EORTC 和欧洲放射肿瘤学会（ESTRO）成员。该调查评估了诊断方法、TT 的获取情况以及 10 种不同 AGA（包括 EGFR、ALK、ROS1 等）相关的未经治疗 BM 的一线管理。研究人员对结果进行了描述性分析，并按神经症状状态、AGA、可用 TT 的颅内客观缓解率（icORR）和医学专业进行了分层。 结果： 共分析了 166 份回复（91.0% 的受访者在欧洲工作，47.6% 为医学肿瘤学家，36.1% 为放射肿瘤学家）。对于无症状 BM，68.8% 的医生倾向于在所有 AGA 中首选 TT。在有症状的 BM 中，首选的一线治疗包括：单独局部治疗（43.0%）、单独 TT（19.0%）、取决于其他因素的局部治疗或 TT（35.4%）。（无）症状 BM 的治疗偏好因 AGA、可用 TT 的 icORR 和医学专业而异。在脑部寡进展病例中，添加局部治疗和 TT 进展后继续使用是最常见选择（92% 受访者）。在所有 AGA 中，35–52% 的受访者选择在脑部放疗期间停用 TT，但对停用时机无明显共识。 结论： 这项工作提供了关于 AGA 阳性 NSCLC 患者 BM 首选一线管理的见解，并强调了该领域的一些挑战，包括数据的外推以及关于如何最好地将 TT 与局部治疗整合的不确定性。我们的发现可能有助于确定未来研究和指南制定的优先事项。

本研究聚焦于携带可操作基因组改变（Actionable Genomic Alterations, AGA）的非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）患者脑转移（Brain Metastases, BM）的一线管理策略，通过一项由欧洲癌症研究与治疗组织（European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC）发起的调查，揭示了当前临床实践中的现状、差异及面临的挑战。

研究背景与目的

脑转移在 NSCLC 患者中极为常见，发生率高达 40%，而在携带 AGA 的患者中这一比例可能更高，例如 EGFR 突变或 ALK 重排患者每年的发生率超过 16%。随着新一代靶向治疗（Targeted Therapy, TT）的出现，其卓越的中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）渗透性显著改善了颅内的疾病控制。然而，尽管第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）以及针对 ALK、ROS1 等的下一代 TKI 显示出高颅内疗效，但对于未经治疗的无症状或有症状脑转移患者，最佳的一线管理策略仍存在不确定性。这一不确定性主要源于相关患者群体通常被排除在大型随机临床试验之外，导致现有指南推荐多基于低级别证据或专家共识。为此，EORTC 肺癌小组设计并实施了此项调查，旨在捕捉真实世界中针对 10 种不同 AGA 相关脑转移的一线治疗偏好。

研究方法

研究人员于 2023 年 6 月至 2024 年 7 月间，通过 SurveyMonkey 平台分发在线问卷，收集了来自 EORTC 和 ESTRO 成员的回复。调查内容涵盖诊断路径、TT 的可及性以及针对 10 种 AGA（包括常见的 EGFR 敏感突变、EGFR 外显子 20 插入、BRAF V600E 突变、MET 外显子 14 跳跃突变、KRAS G12C 突变、HER2 突变以及 ALK、ROS1、RET、NTRK 重排）的未经治疗脑转移的管理策略。数据分析采用描述性统计，并根据神经症状状态（无症状 vs 有症状）、医学专业（分为“放疗处方者”与“非放疗处方者”）、AGA 分组（“经典”AGA 与“新兴”AGA）以及可用 TT 的颅内客观缓解率（intracranial Objective Response Rate, icORR）进行分层。

研究结果

1. 1.
   受访者人口统计学特征：共纳入 166 份有效回复，其中 91.0% 来自欧洲，47.6% 为医学肿瘤学家，36.1% 为放射肿瘤学家。大多数受访者在公立医疗体系下的大学或学术中心工作，超过半数拥有超过 10 年的执业经验。
2. 2.
   诊断方法与治疗可及性：66.3% 的受访者对所有无症状 NSCLC 患者进行脑部筛查，首选影像学方式为脑部 MRI（47.7%）。“经典”AGA（EGFR、ALK、ROS1）的 TT 可及性最高（>94%），而“新兴”AGA 中 HER2 突变的 TT 可及性最低（44.0%）。几乎所有受访者均可获得立体定向放疗（Stereotactic Radiosurgery, SRS）和多学科会诊（Multidisciplinary Team, MDT）资源，但仅有 52.4% 的受访者表示会常规讨论所有相关病例。
3. 3.
   未经治疗脑转移的一线管理：在无症状 BM 患者中，跨 AGA 汇总分析显示，68.8% 的受访者倾向于首选 TT。相比之下，对于有症状 BM 患者，首选策略为单独局部治疗（43.0%），另有 35.4% 选择视其他因素而定。值得注意的是，仍有 19.0% 的受访者在有症状情况下首选 TT。按医学专业分层显示，“非放疗处方者”更倾向于在无症病例中使用 TT（81.8% vs 50.8%），而在有症状病例中，“放疗处方者”更倾向于局部治疗（52.7% vs 36.2%）。按 AGA 分组分析，“经典”AGA 的无症状病例更倾向于 TT（80.9% vs 61.5%），而“新兴”AGA 的有症状病例更倾向于局部治疗（49.2%）。此外，TT 的 icORR 值越高，在有症状 BM 中选择 TT 的比例也越高（高 icORR 组为 31.3%）。在脑部寡进展的情况下，超过 92% 的受访者倾向于继续 TT 联合局部治疗。影响决策的关键因素包括 TT 的 CNS 穿透性（85.5%）和疾病负荷（81.3%）。
4. 4.
   TT 与放疗（Radiotherapy, RT）的整合：关于在脑部 RT 期间是否停用 TT，并未形成明确共识。35–52% 的受访者倾向于停用，而 40–55% 选择继续使用。对于停用时机，38.8% 选择提前三天停药，28.0% 选择提前一天，18.1% 依据药物半衰期决定。

结论与讨论

该研究指出了当前 NSCLC 伴 AGA 患者脑转移管理中的几个核心问题。首先，虽然 TT 被确立为无症状患者的首选一线治疗，但在有症状 BM 患者中，局部治疗仍是主流选择，不过约 35% 的临床决策依赖于具体情境因素，表明这是一个高度个体化的决策过程。其次，不同医学专业之间存在明显的偏好差异，这凸显了加强多学科协作以统一治疗策略的重要性。第三，临床实践中普遍存在数据外推现象，例如对于缺乏 NSCLC 特异性颅内数据的 BRAF/MEK 抑制剂，医生仍倾向于基于黑色素瘤数据选择 TT。最后，关于 TT 与 RT 联用的安全性及最佳时序，目前缺乏共识，亟需进一步的循证医学证据支持。

综上所述，这项发表在《Lung Cancer》上的研究为理解 EORTC 成员在处理这一复杂临床场景时的真实世界实践提供了宝贵的数据。它明确了当前指南与实际操作之间的差距，并为未来开展前瞻性多中心注册研究和制定基于证据的共识指南确立了优先方向。