综述：黄疸

《Surgery (Oxford)》：Jaundice

　　马格努斯·约翰斯顿 | 拉维（拉詹）·拉文德拉恩
马格努斯·约翰斯顿拥有MBChB和MRCS学位，目前是英国邓弗里斯皇家医院的专科注册医师（StR3）。无利益冲突声明。

**摘要**
黄疸是身体组织出现黄色的临床表现，通常是由于血清中胆红素水平过高（高胆红素血症）所致。黄疸的发生是由于胆红素的生成与清除之间的不平衡；因此，了解黄疸的病理生理学对于理解其病因至关重要。在临床实践中，详细的病史采集、体格检查以及适当的尿液和血液检测将有助于进一步明确诊断。黄疸的病理生理效应及其潜在病因可能导致败血症、脱水、电解质紊乱和凝血功能障碍。因此，在制定任何治疗计划之前，评估并处理这些相关问题以减少并发症是十分重要的。治疗方案往往需要多学科团队的参与。

**定义**
黄疸表现为身体组织（尤其是皮肤、巩膜和黏膜）因血清中胆红素过多而呈现黄色，这种情况也称为高胆红素血症。当胆红素的生成超过其代谢和排泄能力时，就会发生高胆红素血症。生成与清除之间的失衡可能是由于胆红素过量释放到血液中，或是由于吸收、代谢或排泄过程受损所致。血清胆红素的正常范围为5–17 mmol/liter（0.3–1 mg/dl）。当血清胆红素超过50 mmol/liter（3 mg/dl）时，黄疸就会变得可见。

**流行病学**
黄疸的发病率因人群而异，但在新生儿（先天性黄疸）和老年人（如恶性肿瘤患者）中更为常见。男性因酒精性肝硬化、肝炎、胰腺癌和胆管炎更容易出现黄疸；而女性则更易因胆结石疾病和胆囊癌引发黄疸。

**黄疸的病理生理学**
黄疸的发生源于胆红素的生成与其清除之间的不平衡。理解黄疸的病理生理学对于评估患者病情至关重要（见图1）。大约80%的胆红素是由衰老的红细胞在脾脏和肝脏中的网状内皮细胞分解产生的，这些红细胞的生命周期约为120天。另外15–20%的胆红素来自无效的红细胞生成过程，导致骨髓中的成熟红细胞被破坏；还有一小部分胆红素来自肝脏中其他含血红蛋白蛋白的代谢。

**图1. 胆红素的生理生成过程**
胆红素的生成始于红细胞中血红蛋白的分解。血红蛋白分解后产生的血红素复合物进一步被分解为卟啉和胆绿素。胆绿素在网状内皮细胞中被氧化生成未结合态的胆红素，这种胆红素不溶于水。超过90%的血清胆红素处于未结合态，仅有一小部分为结合态且可溶于水。结合态胆红素与白蛋白结合并通过血液循环运输。当未结合态胆红素到达肝脏的窦状空间时，会与白蛋白分离，并通过胆红素转运蛋白被肝细胞摄取。在肝细胞内（内质网），胆红素经过两步结合反应生成单葡萄糖醛酸和二葡萄糖醛酸胆红素，这一过程由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDPG）催化。胆红素从肝细胞排入胆道是一个能量依赖的过程，该过程需要多药耐受蛋白（MRP2）的辅助。结合态胆红素以胆汁的形式排出体外，并储存在胆囊中。胆囊中的胆汁浓度会比肝脏中的高十倍，随后排入十二指肠。结合态胆红素不会被肠道黏膜重新吸收，而是被肠道细菌代谢为尿胆原和粪胆素原。尿胆原可被肠道重新吸收，部分被肝脏重新吸收并再次排入胆汁，其余部分则通过肾脏排出。尿液中含有的尿胆原量通常很少（<4 mg/24小时）。当胆红素的生成显著增加（如溶血时）或肝脏对尿胆原的摄取功能受损（如肝炎时），尿液中的尿胆原量会显著增加。相反，如果肝内或肝外胆道阻塞影响胆红素的肠道排泄，尿胆原的生成和排泄量会显著减少。因此，尿液中缺乏尿胆原是区分梗阻性黄疸和其他类型黄疸的重要指标。

**黄疸的分类**
了解胆红素的病理生理学有助于将黄疸分为三大类：
1. **肝前性黄疸**：由色素生成增加引起
2. **肝性黄疸**：由于肝脏对胆红素的摄取或结合能力下降引起
3. **肝后性（梗阻性或胆汁淤积性）黄疸**：由于结合态胆红素排入胆道的途径受阻引起

前两种类型主要表现为未结合态高胆红素血症，而第三种类型则表现为结合态高胆红素血症。胆汁淤积表示胆汁从肝脏流向十二指肠的过程受阻。

**肝前性黄疸**
肝前性黄疸（见图1）通常由血液循环中红细胞过度溶血（如溶血性贫血）或红细胞生成障碍（如地中海贫血、恶性贫血）导致红细胞及其前体在骨髓中被破坏引起。此类黄疸的特点是最未结合态胆红素水平轻度至中度升高（≤68 mmol/liter，≤4 mg/dl），红细胞寿命缩短，网织红细胞计数增加，尿液中尿胆原水平升高，但无肝脏疾病的表现。组织内大量血液（如术后血肿或主动脉瘤破裂）的重新吸收也可能导致色素生成增加。如果同时伴有肝功能障碍（如低血压或缺氧），黄疸症状会更加明显。其他临床表现取决于胆红素生成增加的具体原因。

**肝性黄疸**
肝性黄疸由先天性或获得性肝细胞疾病引起，表现为肝脏对胆红素的摄取能力下降、结合能力受损或排泄能力降低（见图1）。常见的肝性黄疸病因包括吉尔伯特综合征、克里格-纳贾尔综合征、罗特综合征、杜宾-约翰逊综合征、血色素沉着症、威尔逊病和α-1-抗胰蛋白酶缺乏症。这些疾病通常在儿童期后十多年才开始出现症状。

- **吉尔伯特综合征**：这是一种良性常染色体显性遗传病，占成人人口的3%，表现为持续性的轻度未结合态胆红素升高（21–51 mmol/liter，1.5–2 mg/dl）。这是由于UDPG生成减少，导致胆红素结合能力下降（约60%–70%）。患者禁食或限制热量摄入后，血清胆红素可能升高25 mmol/liter（1.5 mg/dl）。
- **克里格-纳贾尔综合征**：分为两种类型：I型为致命的常染色体隐性遗传病，肝组织中完全缺乏UDPG，胆红素无法在肝脏中结合，胆汁无色；II型为常染色体显性遗传病，仍有一定程度的UDPG功能，但无其他肝功能障碍或溶血表现。I型患者出生时即出现黄疸，因为极高水平的未结合态胆红素对新生儿具有毒性，可穿过血脑屏障导致核黄疸和死亡。
- **罗特综合征**和**杜宾-约翰逊综合征**：两者都影响结合态胆红素的排泄。罗特综合征为常染色体隐性遗传病，导致肝脏结合胆红素储存能力下降；杜宾-约翰逊综合征则表现为MRP2转运蛋白功能缺失，使结合态胆红素逆流回血液。

**肝后性黄疸（梗阻性或胆汁淤积性黄疸）**
肝后性黄疸（梗阻性或胆汁淤积性黄疸）是由于结合态胆红素排入胆道的途径受阻引起。临床表现包括疲劳、瘙痒等，严重时可出现黄疸。其可分为以下两类：
- **肝内胆汁淤积**：由于肝细胞排泄胆红素能力下降所致。
- **肝外胆汁淤积**：由于肝外胆管阻塞所致。肝内胆汁淤积可能由肝细胞损伤（如药物、酒精等）引起，也可能由肝外因素（如胆管结石、胰腺肿瘤等）引起。

**黄疸的评估**
黄疸患者的初步检查应重点关注病史和体格检查，以帮助明确诊断。病史应包括症状持续时间、腹痛、瘙痒、发热、排便习惯改变、体重变化、食欲变化、类似流感的症状、尿色深和大便颜色变浅等。既往的输血史、静脉注射药物使用史、饮酒史、不安全的性行为史以及家族性肝病史也至关重要。年轻男性使用口服避孕药或其他激素药物（如合成代谢类固醇）的情况也需要详细记录。如有前往甲型/戊型肝炎流行地区的旅行史，也应排查相关风险。已知存在胆结石的情况下出现黄疸可能提示胆结石阻塞了胆总管。对于有基础疾病的患者，准确的病史有助于判断黄疸是否与肝脏或胆道有关。

**体格检查**
体格检查应包括测量身高和体重，并计算体质指数（BMI）。黄疸患者应检查慢性肝病的典型表现，如手掌红斑、杜普伊特伦挛缩、扑翼样震颤（asterixis）、杵状指/趾、瘀伤、蜘蛛痣、男性乳腺发育、梅杜莎头征（caput medusa）、腹水和踝部肿胀（图3）。皮肤呈灰褐色或青铜色可能与血色素沉着症相关，而眼部的凯瑟-弗莱舍环（Kayser–Fleischer rings）则与威尔逊病有关。应注意是否存在周围淋巴结肿大，尤其是左侧锁骨上淋巴结肿大（维尔肖节点或特鲁瓦西耶征），因为这通常与上消化道恶性肿瘤相关。在7%的胰腺癌患者中可观察到特鲁索征（Trousseau’s sign），表现为迁移性静脉炎。应系统地检查腹部，逐个象限寻找肿块和肝脾肿大。吸气时右季肋部出现局部压痛（墨菲征阳性）可能提示急性胆囊炎。对于黄疸患者，如果胆囊膨胀且可触及，那么黄疸的原因很可能不是胆结石（库尔沃瓦定律）。不过，米里齐综合征（Mirizzi’s syndrome）是这一规律的例外，在这种情况下，胆结石嵌顿在胆囊颈部导致胆囊膨胀和黄疸，原因是共同肝管或总胆管的受压。突然出现黄疸、右上腹疼痛和寒战三联征（Charcot’s triad）提示急性胆管炎。

**检查项目：**
- **血液检查**：全血细胞计数以及红细胞指数（包括网织红细胞计数）有助于识别贫血类型（如溶血性或血红蛋白病引起的）和血小板减少（由门脉高压引起的）。
- **肝功能检查**：肝功能检查结果容易获得，但不同医院的标准检测项目可能不同。历史上这些检查被称为肝功能测试（LFTs），但实际上主要异常并不一定反映肝脏功能障碍。单独检测肝胆酶可以反映肝脏损伤程度，而胆红素、白蛋白和国际标准化比率（INR）则能反映肝功能，血小板水平可反映纤维化程度。大多数实验室会报告总胆红素水平，它包括未结合型和结合型胆红素。任一类型升高都会导致总胆红素升高。单独总胆红素升高的最常见原因是吉尔伯特综合征（Gilbert’s syndrome）。
- **蛋白质检测**：白蛋白是一种仅在肝脏产生的蛋白质，具有多种生理作用，如维持胶体渗透压、结合其他物质（如脂肪酸、胆红素、甲状腺激素和药物）、代谢化合物及抗氧化功能。由于白蛋白仅由肝脏产生，其血清浓度常作为肝脏合成功能的标志。许多临床情况下白蛋白浓度会降低，如败血症、系统性炎症疾病、肾病综合征、吸收不良、术后和胃肠道蛋白丢失时。
- **凝血功能检查**：凝血酶原时间（PT）和INR用于评估血液凝固能力，因为凝血因子（II、V、VII、IX和X）在肝脏中合成。肝脏严重受损会导致凝血因子生成减少，从而引起凝血功能障碍，这可通过延长的PT或INR确认。虽然延长的PT/INR可能表明急性或慢性肝功能障碍，但也可能由维生素K缺乏引起（如脂肪吸收不良和慢性胆汁淤积时）。
- **碱性磷酸酶（ALP）**：主要在肝脏的胆上皮细胞中产生，但在骨骼中也大量存在，在肠道、肾脏和白细胞中也有少量。儿童期和妊娠期间由于骨骼生长和胎盘作用，ALP水平生理性升高。病理情况下，ALP升高常见于骨骼疾病（如转移性骨病和骨折）、胆汁淤积性肝病（如原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、总胆管阻塞、肝内导管阻塞（转移瘤）和药物引起的胆汁淤积）。右心衰竭引起的肝淤血也会导致胆汁淤积，进而使ALP和/或胆红素升高。当ALP单独升高时，检测γ-谷氨酰转移酶（GGT）可判断ALP的来源是否来自肝脏。
- **转氨酶检测**：天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）存在于肝细胞中，肝细胞损伤时会释放到血液中。这两种酶的升高是肝功能检查中最常见的异常结果。这两种酶存在于多种组织中，但ALT更具肝脏特异性，因为非肝脏组织中的ALT浓度较低。AST在骨骼肌、心脏和平滑肌中含量较高，因此心肌梗死或肌炎患者中也可能升高。尽管ALT是更特异的肝病指标，但在某些自身免疫性肝炎病例中，AST的升高的敏感性更高。
- **肿瘤标志物**：如果肝或胰腺发现肿瘤病变，需检测肿瘤标志物。常用的肿瘤标志物有AFP、癌胚抗原（CEA）和碳水化合物抗原19-9（CA 19-9），它们结合临床表现和影像学检查用于辅助诊断。

**影像学检查：**
- **超声检查**：对于黄疸患者，超声是首选的初始检查方法，因为费用低廉、可重复、无创且易于实施。主要观察内容包括肝内外胆管扩张情况、胆囊是否膨胀或收缩、胆囊或胆道内是否有胆结石以及胰壶腹周围病变。超声技师还需评估肝脏实质的回声情况（如脂肪肝）、是否存在局部实性或囊性病变及其位置。超声还可以发现门脉高压的表现，如腹水和脾肿大。但超声受操作者技术影响较大，肥胖患者或肠道气体较多时可能视野不佳。
- **增强超声**：通过静脉注射充满气体的微泡（比红细胞小），这些微泡在血管内不破裂并持续循环约5分钟，在超声频率下产生信号。可以观察到三个增强阶段（动脉期、门静脉期和晚期）。该技术有助于判断复杂囊肿、血管瘤、局灶性结节增生和局部脂肪变性。
- **弹性成像（Fibroscan）**：通过测量组织在机械应力下的变形阻力来评估肝脏硬度。硬度升高提示脂肪变性、脂肪性肝炎和纤维化。Fibroscan利用剪切波速度（声波通过肝脏的速度）转换为肝脏硬度，单位为千帕斯卡。这种检测方法无创、可全面评估整个肝脏，而活检仅能取一小部分组织样本。
- **内镜超声（EUS）**：用于分期胰壶腹周围恶性肿瘤（如胰腺癌侵犯门静脉或肠系膜上静脉的情况），并在手术和化疗前进行细针穿刺活检。
- **CT和MRI检查**：CT结合口服和静脉注射对比剂可显示肝、胆道和胰腺肿瘤、门脉淋巴结肿大及肿瘤转移。CT可显示肝硬变、边缘结节样或鹅卵石样改变、肝叶不对称、尾状叶肥大及门脉高压表现。但CT有辐射风险和对比剂引起的肾损害。对于儿童，当ALP不准确时，CT有助于判断胆道疾病可能性。
- **MRCP检查**：使用不同类型的对比剂和扩散加权成像，可准确评估肝脏实质和病变。MRI结合T1-T2加权序列、化学移位成像、扩散加权成像以及专门针对肝脏的对比剂，能更好地诊断肝脏病变。MRI无需使用电离辐射，但可能存在对比剂引起的肾损害。MRI对于儿童胆道疾病的诊断尤为重要。
- **ERCP和MRCP检查**：ERCP可直接观察胰壶腹并取样活检，而MRCP已成为替代ERCP的方法。

**其他注意事项：**
- **肾功能检测**：由于肾功能障碍与黄疸相关，需检测电解质紊乱（尤其是低钠血症，常见于慢性肝病患者）。
- **更详细的肝脏筛查**：进一步检查可确定肝病的根本原因，包括病毒性肝炎血清学检查（A、B、C、D、E型）、巨细胞病毒、EB病毒血清学、血色素沉着症的铁代谢检测、抗线粒体抗体（PBC患者中超过90%阳性）、抗中性粒细胞胞浆抗体（PSC患者中超过80%阳性）、抗核抗体、抗平滑肌抗体（PSC和自身免疫性肝炎）、儿童患者的铜和铜蓝蛋白检测（威尔逊病）以及α-1-抗胰蛋白酶水平（诊断罕见病因）。

总之，黄疸患者的评估需结合血液学、肝功能、影像学和病理学检查，以全面了解病情。一根导管已被插入肝内胆道系统，以便进行内胆管支架植入。Spyglass系统（Boston Scientific公司生产）是一次性使用的柔性导管，可以通过十二指肠镜的4.2毫米工作通道插入。该系统有三个端口：一个用于插入SpyProbe光纤探针，以便直接观察胆道结构；一个用于冲洗或抽取胆汁；另一个用于导入专用的活检钳。该系统使医生能够观察胆管、采集活检样本，并通过电动水压冲击波或激光碎石术治疗较大的胆结石。目前，大约5%的ERCP（内镜下逆行胰胆管造影）手术会使用Spyglass系统。其主要用途是治疗难以处理的胆管内结石以及评估原因不明的胆道狭窄。

经皮肝穿刺胆道造影（PTC）是通过在肝脏内部穿刺外周胆管并注入水溶性造影剂来获取胆道影像的方法。与ERCP类似，也可以进行胆道刷检并放置支架。该方法特别适用于处理肝门部狭窄或肝切除术后出现的胆道狭窄情况，或者当胆囊壶腹无法直接到达时（例如患者接受了Billroth II型胃切除术或胃旁路手术）。肝内胆道扩张有助于顺利实施PTC手术。PTC的并发症可能包括胆汁泄漏、出血和胆管炎。

功能性成像技术可用于进一步评估黄疸患者的情况。例如，结合CT和各种放射性标记物（最常用的是18F-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（FDG）的PET检查，对肝胰胆道癌的分期非常有帮助。此外，使用铟-111标记的奥曲肽（OctreoScan）进行生长抑素受体闪烁显像，可以帮助诊断和治疗该区域的神经内分泌肿瘤。

对于黄疸患者，可能需要进行肝脏活检以确定病因，尤其是在肝细胞黄疸或肝内胆汁淤积的情况下。如果患者患有可切除的肿瘤，通常不建议进行活检，因为这有可能导致肿瘤扩散，此类活检应仅在多学科团队讨论后进行。

腹腔镜检查在肝胰胆道恶性肿瘤的分期中有一定作用，尤其是用于探测那些在横截面影像中无法发现的微小腹膜病变，这些病变可能使大范围切除变得困难。

如前所述，在评估黄疸患者时，了解黄疸的病理生理机制以确定病因是成功治疗黄疸的关键。治疗措施包括纠正基础的肝胆系统或血液系统疾病、控制症状、缓解黄疸的影响以及提供营养支持。对于大多数肝前性或肝炎性黄疸（如Rotor综合征、Dubin–Johnson综合征、自身免疫性或病毒性肝炎）患者，血液科或消化内科的参与至关重要；而对于梗阻性黄疸患者，则通常需要外科和/或放射科的治疗。大多数黄疸患者需要多学科团队的综合治疗，涉及多个专业科室的协作。

当患者出现黄疸时，通过详细的病史采集、临床检查以及尿液胆红素原测试，通常可以区分梗阻性黄疸和非梗阻性黄疸。超声波检查可以进一步明确诊断。所有患者都需要评估是否存在感染、脱水或凝血功能障碍，以便在实施更复杂的检查之前解决这些问题。治疗方案需根据具体病因制定，通常需要由外科医生、消化内科医生、血液科医生、肿瘤科医生、放射科医生和病理科医生等多学科专家共同参与。

**实践要点：**
- 黄疸是由于血清中胆红素过多导致的身体组织黄染现象，其原因在于胆红素的生成与清除之间的失衡。了解胆红素的病理生理机制有助于将其分为三类：肝前性、肝性和肝后性黄疸。
- 黄疸的初步检查应侧重于病史和体格检查，同时结合全血细胞计数、红细胞指数和肝功能检查，以评估肝细胞损伤、肝脏合成功能及肝纤维化程度。
- 尿液胆红素原检测是目前区分梗阻性黄疸与其他类型黄疸的简单有效的床边检测方法。
- 腹部超声波检查是黄疸患者的初步影像学检查手段，根据结果决定是否需要进一步进行高级影像学检查。
- 根据血液检查和超声检查结果，可能还需要进行胆道胰管造影和静脉注射造影剂的CT扫描，以明确梗阻性黄疸的病因。
- 对于部分患者，如果血液检查和影像学检查无法明确黄疸原因，可能需要进行肝脏活检。
- 所有患者都需要接受感染、脱水、肾功能障碍和凝血功能障碍的评估，以便在实施更复杂的检查和针对根本病因的治疗前做好准备。