《The Breast》：HER2-directed therapy is associated with an increased rate of cardiologic emergency department visits in real-world breast cancer patients
编辑推荐：
背景：分子亚型是乳腺癌的关键预后因素。在HER2阳性（HER2+）疾病中，HER2靶向疗法改善了临床结局，尽管其可能引发心脏副作用，导致急诊科（ED）就诊。目的：评估乳腺癌患者ED就诊的原因，重点分析亚型特异性表现原因、3个月死亡率（3 MM）及心内科就诊与H
背景：分子亚型是乳腺癌的关键预后因素。在HER2阳性（HER2+）疾病中，HER2靶向疗法改善了临床结局，尽管其可能引发心脏副作用，导致急诊科（ED）就诊。目的：评估乳腺癌患者ED就诊的原因，重点分析亚型特异性表现原因、3个月死亡率（3 MM）及心内科就诊与HER2靶向治疗的可能关联。方法：这项回顾性研究分析了奥地利一家三级医疗中心ED的乳腺癌患者就诊记录。采用卡方检验计算亚型频率及亚型特异性3个月死亡率（分别针对早期和晚期疾病）。通过Fisher精确检验及控制年龄的多项Logistic回归，探究HER2靶向治疗与心内科ED就诊的关联。结果：2016年8月至2019年12月间，322例患者共发生463次ED就诊。亚型分布为：42%（n = 135）Luminal B样/HER2阴性，23%（n = 74）三阴性，16%（n = 50）Luminal B样/HER2阳性，10%（n = 33）Luminal A样，9%（n = 30）HER2阳性（非Luminal）。晚期乳腺癌（aBC）患者中，亚型与3个月死亡率显著相关（p = 0.006），三阴性乳腺癌（TNBC）死亡率最高（54%）。正在进行的HER2靶向治疗（n = 70）与心内科ED就诊增加相关（OR = 4.536 [95%CI, 1.850-11.125]）。结论：乳腺癌亚型影响ED就诊频率及患者生存。HER2靶向治疗与真实世界癌症患者心内科ED就诊风险增加相关，强调需制定个体化肿瘤心脏病学护理策略以优化耐受性并减轻医疗负担。
研究背景
乳腺癌是一种生物学异质性疾病，其分子亚型在生物学背景、治疗反应上存在显著差异，是重要的预后和预测因子。对于HER2阳性（HER2+）乳腺癌，HER2靶向疗法的出现彻底改变了治疗策略，显著改善了预后。然而，随着患者预期寿命的延长，治疗的长期耐受性变得愈发重要。HER2靶向疗法已知的心脏毒性是一个关键问题。尽管临床试验已充分记录了这些治疗的心脏毒性效应，但在真实世界的乳腺癌患者群体中，特别是关于非计划性急诊科（ED）就诊的影响数据仍然有限。此外，转移性乳腺癌的疾病进展可能导致症状负担增加，进而导致ED就诊更为频繁。鉴于乳腺癌是癌症相关ED就诊中最常见的诊断之一，深入理解乳腺癌相关的ED就诊模式至关重要。因此，本研究旨在通过回顾性分析，聚焦于接受HER2靶向治疗的真实世界乳腺癌患者群体，探讨其与心内科ED就诊的潜在关联。
研究方法
本研究为一项回顾性研究，纳入了2016年8月1日至2019年12月31日期间在维也纳医科大学（Medical University of Vienna）ED就诊的乳腺癌患者。纳入标准为年龄≥18岁，患有早期或晚期乳腺癌活动期诊断（或正在接受治愈性手术后的辅助治疗）。排除标准包括仅接受辅助内分泌治疗、合并第二种活动性原发性恶性肿瘤、激素受体状态或HER2状态未知的患者。根据St. Gallen 2013标准将患者分为Luminal A样、Luminal B样/HER2阴性、Luminal B样/HER2阳性、HER2阳性（非Luminal）和三阴性（TNBC）五个亚型。研究人员提取了患者的人口统计学资料、癌症特征、临床参数及ED就诊相关数据。统计分析采用IBM SPSS 29.0.0.0软件，分类变量采用绝对数和相对频率总结，连续变量采用中位数和四分位距。通过卡方检验评估亚型与就诊原因的关联，通过Fisher精确检验及多项Logistic回归（控制年龄、治疗背景和近期治疗给药等混杂因素）评估HER2靶向治疗与心内科ED就诊的关联，并计算比值比（OR）及95%置信区间（CI）。
研究结果
3.1 研究队列
在应用纳入和排除标准后，最终纳入322例患者的463次ED就诊。其中女性319例（99.1%），男性3例（0.9%），中位年龄为62岁。最常见的亚型是Luminal B样/HER2阴性（135例，41.9%），其次是三阴性（74例，23%）。
3.2 亚型分布
在322例患者中，各亚型占比分别为：Luminal B样/HER2阴性（41.9%）、三阴性（23%）、Luminal B样/HER2阳性（15.5%）、Luminal A样（10.2%）和HER2阳性（非Luminal）（9.3%）。
3.3 入院与出院诊断
在所有463次就诊中，最常见的入院诊断为疼痛（22.9%）、呼吸道症状（20.3%）和发热/不适（各12.1%）。根据美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）的定义，46.9%的就诊被定义为“潜在可预防的ED就诊”。最常见的出院诊断为“癌症”（20.1%）、“感染”（18.8%）和“水肿/积液”（10.8%）。值得注意的是，在HER2阳性（非Luminal）亚型中，“心内科”位列前五大出院诊断之一。
3.4 心内科ED就诊与HER2靶向治疗
在70例接受HER2靶向治疗的患者中，44例接受了曲妥珠单抗-帕妥珠单抗联合治疗。接受HER2靶向治疗的患者出现心内科主诉的可能性显著高于未接受此类治疗的患者（OR = 3.994 [95% CI, 1.657-9.629], p = 0.003）。在控制年龄的多项Logistic回归分析中，这种相关性仍然具有统计学意义（p = 0.002, OR = 4.536 [95% CI, 1.850-11.125]）。即使在限制每名患者仅一次ED就诊的分析中，这种关联依然显著。HER2治疗组中心内科就诊导致的住院率为55.6%，报告的心脏事件包括充血性心力衰竭、心律失常和高血压危象。相比之下，蒽环类药物治疗与心内科ED就诊的增加无统计学显著关联。
3.5 就诊原因
总体而言，15.3%的就诊与治疗相关，38.4%与肿瘤相关，46.2%与非肿瘤或非治疗直接相关的原因有关。经多因素调整后，亚型与就诊原因无总体显著关联，但Luminal A样患者的肿瘤相关就诊显著少于三阴性患者。
3.6 三个月死亡率（3 MM）
在早期乳腺癌（eBC）患者中，未发现亚型与3个月死亡率的显著关联。然而，在晚期亚组（229例患者）中，亚型与3个月死亡率显著相关（p = 0.006）。三阴性乳腺癌患者的3个月死亡率最高，达54%；其次是HER2阳性（非Luminal）（45%）和Luminal B样/HER2阴性（44.8%）。相比之下，Luminal B样/HER2阳性亚型的短期预后最佳，死亡率仅为15.6%。
讨论与结论
本研究揭示了乳腺癌亚型对ED利用率及短期生存的显著影响，特别是在接受HER2靶向治疗的患者中观察到心内科ED就诊风险显著增加（OR = 4.536）。这一发现在真实世界环境中强调了肿瘤心脏病学监测的重要性。尽管Luminal B样/HER2阴性亚型在一般人群中的流行病学数据因分类系统差异而复杂，但本研究显示其在ED人群中占比最高且生存率极差，提示该亚型可能被低估且需要更多关注。
研究的局限性包括回顾性设计可能导致的缺失数据、将同一患者的多次就诊视为独立观察可能引入的统计偏差，以及心内科诊断定义的事后探索性质。此外，缺乏基线心脏评估和心血管危险因素数据也是限制因素之一。
结论指出，HER2靶向治疗与心内科ED就诊风险增加相关，三阴性及Luminal B样/HER2阴性亚型显著影响ED表现和生存。这表明对于受影响的乳腺癌患者，尤其是接受HER2靶向治疗者，需要加强监测并实施预防性措施，这不仅是优化患者耐受性的关键，也是减少医疗资源负担的重要机会。该研究由Sandra Mayer、Christoph Minichsdorfer、Rupert Bartsch等作者完成，发表于《The Breast》期刊。
