综述：从被动芯片到智能平台：人工智能在微流控和纸基分析设备中的设计、控制与信号解码应用

《TrAC Trends in Analytical Chemistry》：From Passive Chips to Intelligent Platforms: AI-Enabled Design, Control, and Signal Decoding in Microfluidic and Paper-Based Analytical Devices

　　陈慕衍|戴伟安|傅龙明
国立成功大学工程科学系，台湾台南701

**摘要**
人们日益期望微流控技术和基于纸张的分析设备能够从微升样品中得出实验室级别的结果，通常是在现场条件下而非受控环境中完成。这一需求暴露了一个核心瓶颈：信号存在多路复用和噪声问题，设备间的差异显著，且手动读取结果无法大规模应用。人工智能和机器学习通过将平台设计、数据生成和推理结合到一个开发循环中来解决这些限制——这也是本综述的组织原则。文章讨论了设备架构和材料选择，以及通道几何形状、液滴操作和数字驱动的数据高效优化方法。随后针对特定应用场景合成了相应的流程，包括基于图像的读取、表面增强拉曼光谱解码以及电化学或阻抗量化，重点放在校准和分布偏移性能上，而不仅仅是单批次的准确性。生物医学诊断和生物分析被视为具有挑战性的应用领域，在这些领域中，自动读取和系统的稳健性决定了技术的实际应用潜力。部署被视为一个前期的设计要求，而不是事后考虑的因素。因此，具备边缘计算能力、规范的基准测试、数据集管理以及防篡改的来源验证被视为实际应用的前提条件。这些因素共同作用，使微设备超越单纯的硬件功能，发展成为能够提供可重复且适合决策分析的智能系统。

**引言**
微流控技术和基于纸张的分析设备（PADs）改变了化学和生物信息的采集方式，尤其是在样品量小、决策快速以及需要在现场进行测试的情况下[1]。芯片实验室（LoC）平台利用微尺度物理现象——层流、表面主导的力以及受限的反应区域——以可控的方式处理微升级别的样品[2]。当纸张作为多孔基底使用时，为这种微型化带来了新的可能性：其纤维网络自然促进毛细作用，无需外部泵送，并允许在临床、农业和环境等传统仪器不适用的场合使用可生物降解且成本较低的设备[3][4]。选择微流控和PAD平台作为主要研究对象，是因为它们代表了两种最广泛应用的、面向现场的低体积化学和生物传感分析架构。基于芯片的微流控技术提供了严格的传输控制和可编程的工作流程，使其成为人工智能引导设计和闭环控制的理想测试平台。基于纸张的设备无需泵送且成本低廉，但会受到基底类型、湿度及成像条件的影响——而这正是在这些因素下，基于学习的校准和可靠的信号解码变得至关重要。

尽管前景广阔，但持续存在的技术和操作障碍阻碍了这些技术向常规实践的转化。多通道流动对表面微小变化非常敏感；图像读取往往需要大量的手动解释；多路分析在规模和复杂性上都超出了传统统计方法的处理能力[5][6]。分割的研究方法在设备优化和性能改进过程中未能充分利用大量实验数据[7]。这些不足激发了对人工智能（AI）和机器学习（ML）作为重新构想微流控技术引擎的兴趣，由此产生了“智能微流控”和“智能传感”等概念[8]。如图1所示，AI的应用涵盖了基于纸张和芯片的格式、多种传感/读取模式，以及从即时检测到环境和水质监测等多个应用领域。

多项综述从不同角度探讨了AI在微流控技术中的集成，包括专注于诊断的LoC工作流程[5]、生物传感器与微流控的结合[8]，以及微流控信息学等概念框架[7]。还有一些研究针对特定应用进行了探讨，例如AI辅助的微流控表面增强拉曼光谱（SERS）[4]或智能型基于纸张的传感器制造[3]。本综述则采取了不同的视角，将微流控芯片和基于纸张的分析设备视为互补的、面向现场的应用架构，并通过一个核心理念将它们联系起来：设计选择决定了数据结构，而数据质量则影响着推理的可靠性。重点在于经过校准的数据和对其分布变化的敏感度，以及部署时的性能限制（如延迟、内存和功耗），从而使“智能平台”以能够直接用于决策的结果来定义，而不仅仅是基于算法数量。

数据驱动的策略越来越多地支持逆向通道重新设计，在变化条件下稳定流动，并恢复可能被噪声掩盖的微弱化学或生物信号[9][10]。深度学习（DL）通过卷积网络和一次性检测器，在减少分析时间的同时，实现了细胞计数的高效处理、液滴动态的追踪以及接近专家水平的分析分类[11][12]。“微流控信息学”作为一个统一框架，将制造过程、实验结果和计算模型联系起来，允许通过预测规则而非手动调整来管理不确定性并进行合理设计[7]。

在本文中，“智能平台”被定义为超出被动感知功能的平台。它应至少具备以下两种能力：数据驱动的设计、闭环感知和驱动能力、对分布变化的鲁棒性，以及在经过验证的延迟、内存和功耗限制下的可部署性。证据根据三个维度进行组织：分析性能、模型可信度和系统约束。这些维度涵盖了检测限（LOD）、定量限（LOQ）、动态范围、干扰容忍度和漂移等测试指标；校准误差和分布异常行为等验证指标；以及吞吐量、每次测试的成本和每次推理所需的能量等实际约束。即使有令人信服的展示，常规应用仍受到持续存在的障碍限制。

AI正逐渐成为微流控和PAD平台的核心组成部分，影响着设备的概念设计、制造、控制和解释。学习过程不再只发生在读取阶段；它还指导材料选择、通道架构、液滴操作，以及将高维信号转化为化学或临床意义的转化。本文追踪了这一端到端的变革过程。使用了一个统一的端到端模板，使AI在不同分析环境中的应用具有可比性。工作流程首先定义分析任务和需要记录的信号，然后优化采集条件（照明、定时、电极程序和光谱参数）。随后对信号进行预处理和标准化，以减少设备、批次和环境引起的变异，再将其映射到物理对齐的特征或嵌入表示中。模型通过外部数据或跨设备数据的分割进行训练和评估，并明确报告校准质量和分布异常行为。最后，推理过程结合了不确定性控制和漂移监测机制，使模型输出能够转化为可直接用于决策的指标。对于基于图像的PAD/LoC读取，工作流程通常包括感兴趣区域的定位/分割、颜色或强度标准化，然后是回归或分类，最后是置信度评估，如智能手机ELISA和食品质量解释中的示例所示[1][13][14]。对于光谱分析（如SERS），实际方法结合了基线校正和去噪处理，随后进行峰值或嵌入级别的表示，再结合反卷积或监督分类和跨批次验证来测试系统的稳健性[4][5][6]。对于电化学和阻抗分析，信号通常先进行预处理，转化为多频率或时域特征，然后通过基于模型的量化方法转化为浓度值，同时利用校准转移来减少干扰和矩阵效应[7][8]。在设计和控制方面，流程是迭代的：替代模型或生成模型缩小搜索范围，仿真或实验完善流程，调整反馈策略，并根据明确的延迟和功耗预算进行评估[3][10][12]。

为了避免单纯基于示例的叙述，本文围绕一个信息循环来组织内容，该循环将微流控设计、数据生成和基于AI的推理联系起来。设计决定了几何形状、材料和驱动方式，从而影响着传输机制、反应时间和信噪比。数据生成是一个工程化的过程：标准化采集条件，记录元数据和对照样本，有意引入干扰（批次、设备、矩阵、照明）以暴露漂移和故障模式。推理过程通过预处理、物理对齐的表示和校准后的学习将测量结果转化为可直接用于决策的输出。当模型输出指导下一次设计或协议修订时，循环闭合（例如，定向实验、更新的控制策略或重新校准转移），将迭代原型设计转化为可追溯且数据高效的发展过程。

本文中的模型选择很少是通用的；它们受到数据特性和应用场景的限制。当数据集较小且特征与实验物理过程密切相关时，偏最小二乘回归（PLSR）和支持向量回归（SVR）仍具有吸引力，因为它们提供了透明的校准和直观的审计机制，但可能无法充分适应强非线性或高度多路复用的信号。集成学习器（如随机森林（RF）、极端梯度提升（XGBoost）和分类提升（CatBoost）在数据量和特征集多样化的情况下表现良好；归因工具支持实际的可解释性，尽管在训练多样性有限的情况下鲁棒性可能会下降。深度学习架构（如卷积神经网络（CNN）、You Only Look Once（YOLO）、U-Net和残差神经网络（ResNet）最适合处理类似图像的数据或结构化强的数据，能够实现自动化分割和多路解码，但通常需要更大的数据集以及对照明、批次效应和设备间变异的更严格控制。高斯过程替代方法和贝叶斯优化在实验或计算流体动力学（CFD）成本较高的情况下特别有用，因为不确定性估计有助于高效的数据搜索，即使在较大样本量下也能保持有效性。强化学习与闭环驱动和路由相结合，政策收益依赖于可靠的状态感知和安全约束。生成式增强可以减轻类别不平衡问题并提高罕见事件的覆盖率，前提是合成样本具有真实性。如果没有这样的验证，模型可能会学习到在模拟环境中看似稳健但在实际应用中失效的错误特征。因此，严格的验证至关重要：增强后的数据应保持合理的信号统计特性和故障模式，并应在外部或跨条件的测试集上验证其效果。

在微流控技术发展中，AI提供了几个具体的优势，直接缩短了从概念到可靠应用的路径。首先，替代模型和生成模型通过实现几何形状和操作条件的正向-反向映射，压缩了设计空间的探索范围，减少了依赖耗时的CFD仿真和反复原型设计的需要[15][16]。其次，基于数据的优化提供了有效的测试方法（如贝叶斯或多目标搜索），能够快速找到关键参数，加快了可实施设计的开发速度[17][18]。最后，实时感知和反馈使操作更加稳定：实时图像或传感器数据可以转化为状态估计，帮助实现闭环液滴控制、路由和超出手动调整范围的错误恢复[19][20]。AI还通过标准化读取结果和量化不确定性（如校准转移、跨设备验证和分布敏感度评估）提高了开发效果的可移植性[7][9][11]。

本文首先介绍了基于纸张和可穿戴平台的案例，探讨了材料选择和布局如何共同稳定食品安全、环境监测和复杂生物流体的测量结果。接着研究了可以在硬件迭代之前通过仿真优化的模型引导的路由和数字驱动。生物医学诊断提供了具有挑战性的应用场景，涵盖了传染病筛查、代谢监测和类器官分析。随后讨论了学习支持的驱动和反馈机制，以及读取分析。在这种框架下，常规操作变得具有状态感知和自适应能力，多模态解码、多路反卷积和可解释的推理将测量结果转化为可操作的决策。在最后部分，将部署视为一个优先考虑的约束条件；提出了TinyML适应性、数据集管理、规范的基准测试和防篡改的来源验证作为超越实验室环境的应用前提。

本文采用了一致的端到端工作流程作为框架。第2节讨论了基于纸张和可穿戴的平台，其中材料选择和布局几何形状对信号质量和下游的可解释性起决定性作用。第3节转向芯片微流控中的模型引导驱动和控制，强调了闭环操作以稳定数据生成并减少对手动调整的依赖。第4节和第5节分别介绍了AI辅助的生物医学诊断和即时检测应用，以及微流控系统中的生物分析，强调了在这些应用场景下的验证实践、校准策略和分布偏移行为。第6节按读取方式（SERS、电化学/阻抗和多路分析）进行分类，反映了即使部署目标相同，解码逻辑和故障模式仍可能因应用场景而异。第7节总结了部署要求和治理措施，将鲁棒性、可重复性、校准稳定性和成本作为相互关联的设计约束，而不仅仅是独立的检查项。

文献收集和选择通过Web of Science Core Collection中的结构化搜索策略进行，并通过Google Scholar中的引用追溯进行扩展。研究范围集中在2018年1月至2026年3月期间发表的论文。记录经过去重和标题/摘要级别的筛选，然后进行全文评估。纳入标准包括在至少一个领域（设备或材料设计、流动/液滴/数字微流控控制或信号解码/量化）中明确体现AI的应用，以及可测量的分析性能或操作结果。当研究在多个环境（批次、设备、场所或实际应用场景）中进行了性能评估，并且其可信度得到了校准报告、误差分析或在分布变化条件下的明确评估的支持时，这些研究会被优先考虑。如果人工智能（AI）仅起次要作用，或者缺乏验证措施或验证措施与微流控/便携式分析（PAD）操作不匹配，或者证据基础不足以支持有根据的比较，那么相关论文将被排除在外。为了深入分析，每项研究都会根据单一的证据质量标准进行评估。数据集的强度由采样范围（设备、批次、场所和应用场景）以及标签来源、合理的噪声来源和用于诊断漂变的元数据充分性共同决定。验证被视为系统架构的核心部分，而不仅仅是附加功能：内部验证与跨设备和跨场所的测试是分开考虑的，并且校准的质量和不确定性行为也会与点估计一起被评估。随后，会在分布变化的情况下（如光学条件、基底、操作者和应用场景的变化）对系统的泛化能力进行压力测试，优先考虑失败情况而非最佳情况总结。讨论中还区分了算法因素与实验因素对结果的影响。性能提升可以被归因于三种机制：优化信号结构的设计选择、减少变异性的采集方法，以及增强解码能力的建模和训练决策。当存在相关证据时，会特别强调这些证据；如果没有证据，则会明确指出研究的局限性。

**研究亮点：**
- **AI引导的材料选择、制造和信号解释**：AI越来越多地应用于PAD开发的前端阶段——在构建原型之前筛选候选材料和调整制造参数[13] [14]。
- **AI驱动的流动和几何优化**：最新研究表明，将AI与基于物理的建模和流动优化策略相结合可以显著改进微流控和现场诊断（LoC）系统的设计和性能调优[65]。与传统的试错方法相比，AI引导的设计方法能够高效探索控制通道几何形状、流动行为和强耦合多物理过程的高维参数空间[65]。
- **细菌和病毒诊断**：AI和机器学习（ML）已成为微流控和PAD平台在病毒及传染病检测方面的关键技术，提高了诊断准确性和读数一致性[93]。
- **细胞分析、细胞计术和稀有实体识别**：通过将AI嵌入微流控细胞分析和分选流程中，最近的研究提高了分辨率和通量，同时增强了细胞状态特征的可解释性[118] [119] [120]。例如，Liu等人[121]开发了一种基于高光谱成像的微流控平台，能够在单细胞水平上捕捉和解析药物诱导的反应[121]。
- **表面增强拉曼散射（SERS）应用**：SERS技术与微流控平台和AI辅助分析相结合，扩展了化学和生物医学传感的分析范围[143] [144]。Xie等人[145]利用Cu2O@Ag SERS探针和微流控富集技术，并结合LDA算法区分了癌细胞和白细胞[145]。
- **结论与未来展望**：AI、ML和深度学习（DL）正在将微流控和PAD从主要用于事后分析的平台转变为从数据驱动的设计出发的系统。最近的研究将数据驱动的思维方式融入开发循环中，指导材料选择、设备架构、流体处理和分析决策过程，从而提高了系统对漂变、噪声和制造变异的适应性，并减少了对操作者解释的依赖[120]。

**作者贡献声明：**
- Lung Ming Fu：负责写作、审稿与编辑、资源管理、项目管理和资金筹措。
- Wei-An Tai：负责可视化、验证、监督、软件开发、方法学设计和调查工作。
- Mu-Yen Chen：负责撰写初稿、数据分析、正式分析以及数据整理和概念化工作。

**利益冲突声明：**
作者声明没有已知的可能影响本文研究结果的财务利益或个人关系。

**致谢：**
作者感谢台湾国家科学技术委员会（NSTC）的财政支持，资助项目编号包括NSTC 113-2314-B-006-018-MY3、NSTC 114-2221-E-020-012、NSTC 114-2640-B-006-002和NSTC 114-2314-B-006-048-MY3。