《Transplantation and Cellular Therapy》：Efficacy of low-dose rituximab as preemptive treatment of EBV DNA-emia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
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王毅|沈瑶瑶|齐家倩|胡晓辉|陈峰|徐杨|薛胜利|邱慧英|唐晓文|韩月|陈苏宁|孙爱宁|张艳明|吴德培|王颖中国江苏省血液病研究所国家临床研究中心，江苏省血液病重点实验室，苏州大学附属第一医院，苏州摘要爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）的再激活是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT
王毅|沈瑶瑶|齐家倩|胡晓辉|陈峰|徐杨|薛胜利|邱慧英|唐晓文|韩月|陈苏宁|孙爱宁|张艳明|吴德培|王颖
中国江苏省血液病研究所国家临床研究中心，江苏省血液病重点实验室，苏州大学附属第一医院，苏州
摘要
爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）的再激活是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后常见的并发症，尤其是在接受含有高剂量抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的预处理方案的患者中。如果不进行治疗，EBV再激活可能会发展成移植后淋巴增生性疾病（PTLD），这是一种危及生命的状况。虽然推荐使用标准剂量（375 mg/m2）的利妥昔单抗（RTX）作为EBV相关并发症的预防性治疗，但在移植后淋巴细胞总量显著减少的情况下，这种高剂量可能并不必要。这项回顾性研究评估了固定低剂量RTX（每次100–200 mg）作为预防性治疗的疗效和安全性，适用于移植后四个月内出现的低负荷EBV DNA血症（<10,000拷贝/mL）。在83名高风险患者中，RTX的EBV清除率为93.9%（95% CI：88.6%-99.2%），100 mg剂量组和200 mg剂量组的有效性相当。病毒清除迅速，大多数患者在1-2次剂量后EBV-DNA检测呈阴性。RTX耐受性良好，没有因不良反应而停止治疗。尽管进行了预防性RTX治疗，仍有4名患者（5%）发展为PTLD，这与先前报道的类似人群的发病率一致。在中位随访时间为41.6个月的情况下，3年总生存率（OS）为67.7%，两个剂量组在OS、复发或非复发死亡率方面没有显著差异。这些发现表明，固定低剂量RTX方案作为一种探索性的剂量递减策略，对于预防allo-HSCT受者的低负荷EBV DNA血症是安全、有效且耐受性良好的。虽然这些结果尚处于假设阶段，但它们表明病毒清除迅速且长期结果良好，值得在进一步的比较研究中进行验证。
引言
爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）的再激活是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后常见的并发症，可能会发展为移植后淋巴增生性疾病（PTLD），这是一种与高发病率和死亡率相关的疾病。EBV再激活的关键风险因素包括供体EBV阳性血清学、体内或体外T细胞耗竭、使用替代供体以及急性或慢性移植物抗宿主病（GVHD）的发生[1, 2, 3]。为了预防EBV相关疾病，ECIL-6（欧洲白血病感染会议）建议定期监测移植后的EBV DNA血症，并尽早进行预防性治疗，包括使用利妥昔单抗（RTX），如果可能的话，在EBV再激活时减少免疫抑制药物的使用[4]。
RTX的标准剂量为375 mg/m2，每周一次，直到EBV DNA血症清除，这一剂量源自治疗非霍奇金淋巴瘤的方案。虽然1-2次剂量通常足以达到约90%的响应率，但没有强有力的临床试验证实这种高剂量方案在预防性治疗中的必要性[4, 5, 6]。鉴于RTX治疗可能影响移植后的免疫重建并增加感染风险，而且EBV DNA血症主要发生在allo-HSCT后的前四个月内——这一时期的免疫恢复不足，B细胞数量可能远低于淋巴瘤患者的肿瘤负担，因此低剂量RTX在预防性EBV DNA血症治疗中更为合适[7]。这种方法可以在保持疗效的同时最小化不良事件并降低成本。
事实上，一项早期研究表明，单次100 mg/m2剂量的RTX可以快速且完全地消耗外周血液中的B细胞[8]。此外，低剂量RTX在治疗自身免疫性血小板减少症和获得性血栓性血小板减少性紫癜等免疫性疾病方面也显示出显著疗效[9, 10, 11]。另外，B. Delapierre等人的一项回顾性研究发现，用于预防HSCT后EBV再激活的低剂量RTX也表现出高疗效，成功率超过90%，平均只需要2.3次注射[12]。
另一方面，由于高EBV病毒载量是PTLD发展的预测指标，并且之前的研究显示EBV病毒载量与RTX给药频率增加呈正相关[6,13,14]，因此基于病毒载量的治疗分层在临床上是合理的。我们在此报告了固定低剂量RTX（每次100或200 mg）作为预防性治疗在高风险患者中的疗效和安全性，这些患者在接受含抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的预处理方案后出现低负荷EBV DNA血症。
节选
患者
在2019年1月至2022年3月期间，在苏州大学附属第一医院接受含ATG预处理方案的1755名连续患者中，有83名患者在移植后四个月内因EBV DNA血症接受了固定低剂量的预防性RTX治疗，被纳入这项回顾性研究。排除病毒载量高（≥10,000拷贝/mL）、可能发展为PTLD、EBV再激活较晚或使用低剂量ATG（≤ 6 mg/kg）方案的患者（图1）。
患者特征
患者特征在表1中总结。中位年龄为33岁（范围，11-66岁）。大多数患者患有急性白血病或骨髓增生异常综合征，并接受了单倍基因相同的HSCT。从移植到首次RTX给药的中位时间为51天（范围，21-113天）。共有55名患者接受了100 mg的RTX，28名患者接受了200 mg的RTX。两组之间基线人口统计和移植相关特征总体平衡。
讨论
这项回顾性研究评估了固定低剂量RTX作为高剂量ATG后低负荷EBV DNA血症预防性治疗的疗效和安全性。我们的研究结果表明，低剂量RTX是一种可行的策略，需要在前瞻性比较研究中进一步验证。
ECIL-6建议如果在可能的情况下，应减少免疫抑制，并对EBV DNA血症明显且具有高EBV-PTLD风险的患者开始RTX预防性治疗。
作者贡献
王毅和沈瑶瑶解读数据并撰写论文。齐家倩、胡晓辉、陈峰、徐杨、薛胜利、邱慧英、唐晓文、韩月、陈苏宁、孙爱宁和张艳明收集研究数据并修订手稿。王颖、吴德培和沈瑶瑶设计了研究、分析了数据并编辑了手稿。
数据共享声明
根据合理请求，可以从相应作者处获取研究数据。
致谢
本工作得到了以下机构的资助：中国国家重点研发计划（2022YFC2502700）、国家自然科学基金（82020108003、82330008、82500285、82200133）、江苏省高等教育机构重点学术发展计划（PAPD）、江苏省医学创新中心（CXZX202201）、江苏省自然科学基金（BK20240354）、江苏省卫生健康国际交流计划和博西临床研究计划
