综述：当宿主身体状况不佳时：重新审视合并症患者中的结核病药物靶点

《Tuberculosis》：When the host is not healthy: Rethinking tuberculosis drug targets in comorbid conditions

　　

Maryam Meskini|Ashok Aspatwar

摘要

结核病（TB）常常与糖尿病、HIV、营养不良、结节病和肺癌等慢性疾病共存。这些并发症显著改变了宿主的免疫、代谢和组织环境，破坏了控制结核分枝杆菌（Mtb）的机制，并改变了机体对抗菌药物和针对宿主本身的治疗的反应。然而，大多数结核病药物发现研究仍依赖于“健康宿主”模型，忽略了受该疾病影响最严重人群的生物学异质性。在本文中，我们认为结核病不应被视为一种单一的疾病实体，而应看作是一系列由宿主健康状况决定的、受并发症影响的疾病机制。我们整合了相关机制证据，说明并发症如何改变巨噬细胞功能、免疫信号传导、代谢过程、自噬作用、肉芽肿结构以及药物的分布和可及性，进而直接影响药代动力学、药效学和治疗效果。基于“一种药物，多种疾病机制”的框架，我们探讨了将用于治疗其他并发症的药物（如代谢性疾病、心血管疾病、神经精神性疾病和肿瘤疾病的药物）重新用于结核病的潜力。此外，我们还讨论了新兴的实验和计算策略，包括模拟并发症的细胞系统、类器官模型、基于CRISPR的筛选技术、双重疾病动物模型，以及网络层面和系统生物学路径建模方法，以便将宿主的复杂性纳入结核病靶点的发现和验证过程中。通过接受而不是忽略宿主的异质性，结核病研究可以优先筛选出具有抵抗性和转化潜力强的靶点，从而推进在治疗各种伴有并发症的患者群体中的有效治疗策略。