综述：当代实践中尿道癌的管理：综述

《Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations》：Urethral cancer management in contemporary practice: A review

　　赫尔尼·安德烈斯·加西亚-佩尔多莫（Herney Andrés García-Perdomo）、安赫莉卡·玛丽亚·达维拉-拉伊戈萨（Angélica María Dávila-Raigoza）和菲利普·E·斯皮斯（Philippe E. Spiess）
哥伦比亚卡利市瓦莱大学医学学院外科系泌尿学/泌尿肿瘤科

**摘要**
原发性尿道癌（Primary Urethral Carcinoma, PUC）是一种非常罕见且侵袭性强的泌尿生殖系统肿瘤。由于其发病率较低，相关临床试验和可靠数据的缺乏使得对该疾病的了解十分有限，目前大部分证据来源于回顾性研究、基于人群的登记系统以及专家共识。本文综述了关于原发性尿道癌的流行病学、诊断方法、组织病理学、分子生物学、治疗方法及未来治疗方向的最新研究成果。性别和解剖结构差异对疾病的临床表现及组织学类型有显著影响：男性患者中以鳞状细胞癌为主，而前列腺段尿道更易发生尿路上皮癌；女性患者则主要因尿道周围憩室而引发腺癌。慢性炎症、尿路狭窄、长期导尿以及人乳头瘤病毒感染被认为是该病的常见致病因素。诊断延误在女性患者中尤为常见，因此需要提高临床怀疑警惕性、尽早进行活检并进行先进的影像学检查以准确判断病情分期。对于局限期病变，手术切除仍是主要治疗手段；对于前列腺段肿瘤，通常采用保留阴茎或尿道的手术方法以优化患者功能。对于晚期病例，常需进行根治性手术（如阴茎切除术或前部膀胱切除术），但这类手术会伴随较高的并发症风险。放疗在过去主要应用于女性患者或不适合手术的患者，如今与其他治疗方法联合使用时仍能在一定程度上保留器官功能。以顺铂为基础的系统性治疗方案已被证明能改善晚期患者的生存率，新辅助治疗策略也有助于提高肿瘤的可切除性。新兴证据表明，结合分子生物学特征选择免疫疗法或靶向治疗具有潜在疗效。多模式治疗已成为晚期尿道癌的标准治疗方法，既能提高生存率，又能为部分患者保留器官功能。

**关键词**：原发性尿道癌；流行病学；诊断；组织病理学；分子生物学；治疗策略

**提示**：
1. 本文内容涉及医学专业术语，请确保读者具备相关基础知识。
2. 数据来源及研究方法的具体信息请参考原文引用。
3. 文中提及的临床实践需结合实际医疗环境进行评估和应用。MRI在确定手术平面方面也非常有价值，这对于计划尿道切除术或保留器官的手术至关重要[33]。腹部和骨盆的计算机断层扫描（CT）仍然是评估区域淋巴结和检测远处转移的标准方法。在某些情况下，正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET/CT）可能提高识别结节性疾病或系统性疾病的能力，尤其是在晚期或有症状的患者中。FDG PET/CT也显示出通过检测肿瘤负担的变化或识别新的转移部位来评估治疗反应的实用性。然而，其对小肺转移的敏感性可能有限，必须结合解剖成像来解释结果[34]。应根据肿瘤的位置、临床怀疑的扩散范围和手术计划的需求来选择成像方式。将MRI和CT的结果与内镜检查结合使用，可以实现更准确的分期，并指导个性化的治疗策略。

1.7 分期
前列腺尿道癌（PUC）的分期遵循国际癌症控制联盟（UICC）第9版的TNM分类[35]，该分类基于肿瘤浸润深度（T）、区域淋巴结受累情况（N）和远处转移（M）进行分层。这一系统指导诊断和治疗方法的选择，并有助于临床研究中的结果一致性报告。T1–T2N0M0的肿瘤通常被认为是早期阶段，而T3–T4/N+的局部晚期疾病或M+则被归类为晚期疾病[36]（表1）。

表1. TNM分类（UICC，第9版）

T—原发肿瘤
TX：无法评估原发肿瘤
T0：无原发肿瘤的证据
尿道（男性和女性）
Ta：非浸润性乳头状、息肉状或疣状癌
Tis：原位癌
T1：肿瘤侵犯上皮下结缔组织
T2：肿瘤侵犯以下任意部位：海绵体部、前列腺、尿道周围肌
T3：肿瘤侵犯以下任意部位：海绵体部、前列腺包膜外、阴道前部、膀胱颈（前列腺外扩展）
T4：肿瘤侵犯其他相邻器官（侵犯膀胱）

前列腺尿道尿路上皮（移行细胞）癌
Tis pu：原位癌，涉及前列腺尿道
Tis pd：原位癌，涉及前列腺导管
T1：肿瘤侵犯上皮下结缔组织（仅涉及前列腺尿道的情况）
T2：肿瘤侵犯以下任意部位：前列腺间质、海绵体部、尿道周围肌
T3：肿瘤侵犯以下任意部位：海绵体部、前列腺包膜外、膀胱颈（前列腺外扩展）
T4：肿瘤侵犯其他相邻器官（侵犯膀胱或直肠）

N—区域淋巴结
NX：无法评估区域淋巴结
N0：无区域淋巴结转移
N1：单个淋巴结转移
N2：多个淋巴结转移

M—远处转移
M0：无远处转移
M1：远处转移

SEER登记处的数据（2004–2016年）表明，T1N0M0的肿瘤是最常见的类型，尽管其发病率随时间略有下降（-3.0%，P = 0.02），同时T1–T4N1–2M0的病例有所增加（+2.1%，P = 0.02）[14]。一些小规模的机构系列报告指出晚期肿瘤更为普遍。例如，在一个三级转诊中心管理的队列中，70%的患者患有T3至T4肿瘤，80%的患者为低分化鳞状细胞癌[37]。另一项大规模的机构研究发现，超过50%的患者具有局部晚期疾病，其中25%的患者有淋巴结受累，5%的患者有远处转移[2]。

1.8 分期的预后意义
诊断时的分期仍然是前列腺尿道癌最重要的预后因素。临床分期和病理分期直接影响生存结果，晚期T分期、淋巴结受累和远处转移通常与较差的预后相关。Dalbagni等人[32]和Dayyani等人[6]的研究表明，患有T3至T4肿瘤或淋巴结疾病的患者比早期诊断的患者总体生存率显著降低。解剖位置对预后的影响与分期密切相关。邻近肿瘤——涉及男性球膜部或前列腺尿道以及女性近端尿道的肿瘤——更可能处于晚期，并且与更高的淋巴结受累和系统性扩散风险相关。相比之下，远端肿瘤（男性阴茎尿道或女性远端尿道）往往在早期被发现，预后较好[38,39]。

基于性别的表现和生存差异也有充分的记录。在1,645名患者的人群分析中，女性患者比男性患者更有可能处于晚期疾病（最常见的为T3–T4N0M0，占29% vs 19%），并且不太可能接受单一模式的手术治疗（59% vs 73%）。相反，患有晚期疾病的女性患者更常接受多模式治疗（42% vs 37%）。尽管进行了分期匹配和治疗调整分析，女性患者的癌症特异性死亡率仍倾向于较高，风险增加了1.3倍（P = 0.07）[40]。像SEER数据库这样的大型登记数据分析进一步强调了TNM分期在不同组织类型中的预测价值。晚期T分期（T3–T4）和转移性疾病（M1）独立预测了较差的总体生存率和癌症特异性生存率，此外60岁以上患者和非白人种族的患者预后也较差。M1疾病患者的死亡风险几乎是局部疾病患者的6倍[41]。

总的来说，这些发现突显了早期发现、准确分期和考虑性别、组织学和人口统计风险因素的个性化治疗策略的重要性。使用TNM分类进行精确分期对于风险分层和指导治疗至关重要（图1）。

1.9 外科治疗
手术仍然是前列腺尿道癌治愈性治疗的基础。选择外科策略时需考虑性别、肿瘤位置、组织学亚型和临床分期，双重要求是实现肿瘤控制并在可能的情况下保留尿液和性功能[2]。已经采用了多种外科方法，包括经尿道切除术、局部或远端尿道切除术、部分或全阴囊切除术、前盆腔脏器切除术以及联合尿道切除的膀胱切除术。选择哪种方法不仅取决于肿瘤特征，还取决于机构的专业技术和患者的偏好[30]。手术通常仅适用于经过严格筛选的患者，通常是低分期（Tis–T2）的男性患者[4]。针对不同性别和位置的局部治疗路径总结在图2中。

图2. 不同性别和位置对应的前列腺尿道癌局部治疗路径。

肿瘤位置是决定手术范围的关键因素。在男性中，涉及阴茎尿道或舟状窝的病变可以通过保留阴茎的方法进行治疗，如局部切除或部分尿道切除术，但需要在仔细选择的病例中进行。早期的系列研究报道了可接受的肿瘤控制效果，但如果切缘不满意，则复发率较高[42,43]。相比之下，影响球膜部或前列腺尿道的后方肿瘤历史上需要更激烈的手术来达到局部控制，包括在疾病广泛时的全阴囊切除术和膀胱前列腺切除术，尽管这会带来功能上的并发症[44]。类似的方法也适用于女性。远端肿瘤可以通过局部切除或部分尿道切除术处理。而近端或更广泛的病变通常需要根治性手术，包括膀胱切除术或前盆腔脏器切除术，特别是在局部晚期疾病或先前治疗失败的情况下[21,27]。然而，在没有直接侵犯膀胱的选定患者中，保留膀胱的手术可能是可行的。在一个小规模的系列研究中，广泛的局部切除术加上膀胱保留术在4到75个月的随访期内实现了持续的局部控制[45]。然而，在更广泛的疾病中，维持长期控制仍然具有挑战性，常常需要根治性手术[46,47]。总体而言，当前的经验表明，在解剖位置有利的肿瘤中，逐渐倾向于采用保留器官的策略[39,45]。当能够完全切除时，特别是通过仔细的术中切缘评估和在切缘阳性时选择额外手术或辅助治疗的情况下，越来越多地考虑保留膀胱和尿道的手术以及保留阴茎的手术。新兴数据表明，当获得阴性切缘时，可以在不损害肿瘤控制效果的情况下实现功能保留[48]。

当代基于指南的前列腺尿道癌管理主要取决于肿瘤位置、分期和可切除性。根据2026年欧洲泌尿外科学会指南，保留器官的方法主要适用于那些能够获得阴性手术切缘的选定局部晚期肿瘤：在男性中，可以提供远端尿道切除术而不是阴茎截除术；而在女性中，对于选定的远端肿瘤，可以考虑保留尿道的手术或局部放疗，尽管局部复发的风险和/或有毒性的风险较高。相比之下，近端肿瘤通常需要更根治性的手术。对于局部晚期疾病，通常首选多模式治疗，围手术期治疗根据组织学类型进行定制；具体来说，根据膀胱癌的指导推荐围手术期系统治疗，而对于选定的局部晚期鳞状细胞癌患者，根治性化疗放疗仍是一个合理的保留生殖器的选择。晚期病例理想上应在学术中心由多学科团队共同管理[49]。

1.10 手术的预后影响和局限性
多项机构系列一致认为，阴性切缘的切除是肿瘤控制的核心决定因素。Gillitzer等人[50]和Torbrand等人[51]的研究表明，不完整的切除与较差的预后相关。同时，Pedrosa[52]的研究显示，男性前部鳞状细胞癌的不充分手术治疗与较差的预后相关。这些发现强调了在初次手术时实现完全切除的重要性，尤其是在解剖学上可及的肿瘤中，其中持久局部控制的可能性主要取决于切除的充分性。

基于人群的数据强调了手术在更广泛临床背景下的预后作用。在大型队列中，5年和10年的总体生存率分别为约46%和29%至31%，癌症特异性生存率分别为约68%和60%。高龄、高级别、晚期T分期、淋巴结或远处转移以及缺乏根治性手术治疗与较高的死亡率相关。相比之下，根治性切除在非转移性T2至T4疾病患者中比单独放疗带来了更好的结果[53]。进一步的登记分析确认，生存率独立受到年龄、种族、分期、分级和合并症负担的影响，且在疾病发作时存在显著的性别差异[54]。然而，单独手术作为一种治疗方式有其明显的局限性。Foens等人[55]和Hopkins等人[43]的报告描述了仅接受手术的患者较高的复发率和不佳的生存率，这促使了联合治疗策略的逐步采用。这些观察结果支持了这样一个观点：尽管手术仍然是治疗的基石，但在选定的患者中，将其整合到更广泛的多模式治疗中可以增强其有效性。

1.11 放射治疗（RT）
RT逐渐确立了其在前列腺尿道癌中的定位治疗作用，特别是对于不适合手术的患者或那些需要保留尿液和性功能的患者。外部束放射治疗（EBRT）和近距离放射治疗要么作为主要治疗手段，要么作为联合治疗的一部分，其效果受肿瘤大小、位置和尿道受累范围的影响[55]。在一个针对女性的大型MD Anderson系列研究中，大多数患者接受了EBRT、近距离放射治疗或两者结合，中位剂量为65 Gy，并进行了长期随访。5年生存率为41%，肿瘤扩展、全程尿道受累和固定与较差的结果相关。在仅接受RT治疗的患者中，5年局部控制率为64%，完整的尿道受累预示着更差的控制效果。近一半的患者出现了并发症，主要是尿道狭窄、瘘管和膀胱炎，且高剂量放疗时这些并发症更为常见[56]。Milosevic等人[57]报道了针对女性尿道癌的早期最大规模的研究之一，包括大多数晚期和体积较大的肿瘤。7年的总体生存率和病因特异性生存率分别为41%和45%。巨大的肿瘤负荷是复发和癌症相关死亡的唯一独立预测因子。添加近距离放射治疗显著提高了局部控制效果，与单独使用EBRT相比，复发风险降低了4倍以上，尤其是在体积较大的肿瘤患者中效果最为显著。

这些发现得到了后来Sailer等人[58]和Sharma等人[59]的报告的补充，他们描述了使用近距离放射治疗和高剂量率间隔技术作为保留器官的选择，虽然在一些患者中会导致明显的泌尿生殖系统毒性。在男性中，RT的效果历来较差，尤其是在肿瘤位于近端区域时。Heysek等人[42]描述了使用RT治疗的男性尿道癌，显示出有限的长期疾病控制效果。Cohen等人[60]后来报告了协调化疗放疗的结果，强调了其在保留侵袭性肿瘤的生殖功能方面的潜力。

1.12系统治疗和多模式治疗
系统治疗在晚期尿道癌的管理中发挥了核心作用，尤其是在联合治疗策略中。早期使用顺铂为基础的方案为尿道癌和阴茎癌的系统治疗奠定了基础，顺铂联合5-氟尿嘧啶等组合方案由于对鳞状细胞和尿路上皮组织的临床疗效而被广泛采纳[17]。更多的研究也证实了化疗的治疗价值，尤其是在患有晚期鳞状细胞癌和尿路上皮癌亚型的男性患者中[61]。新辅助化疗的作用也受到了越来越多的关注，尤其是在局部晚期肿瘤中，通过降期治疗有可能实现完全切除。Cahn等人[62]报告称，新辅助治疗提高了某些局部晚期患者的可切除性，尤其是在鳞状细胞和尿路上皮组织类型的患者中。同样，Castiglione等人[37]表明，采用术前化疗等多模式治疗的近端鳞状细胞肿瘤患者的预后有所改善。

支持辅助化疗的证据仍然有限，主要来源于少数机构的经验。Hakenberg等人[63]描述了在部分尿道切除术后对女性近端肿瘤患者进行术后化疗的情况，发现与单独手术相比，局部控制效果更好。然而，相关数据仍然稀少且不标准化。

在当前的实践中，系统治疗很少单独使用，而是更多地整合到结合化疗、手术和/或放疗的多模式治疗策略中（图3）。协作临床研究显示，联合治疗方法可以增强局部和全身疾病的控制，尤其是在局部晚期患者中[2]。机构数据也表明，适当的手术切除联合系统治疗比单一模式治疗能够带来更好的预后[54]。这种根据疾病阶段调整的治疗框架与以往的综述文献一致，这些文献强调对于某些早期肿瘤，单独手术可能已经足够，而在更晚期的病例中，多模式治疗似乎能带来更大的益处[7]。

新出现的证据还表明，治疗环境也会影响这种罕见恶性肿瘤的预后。在学术机构或高容量医疗机构接受治疗的患者生存率高于在社区医疗机构治疗的患者。这种差异可能是由于多模式治疗策略使用更为一致，包括更高的根治性手术率、区域淋巴结清扫术和围手术期系统治疗比例。这些发现支持将尿道癌的诊疗集中在专业机构，因为多学科的专业知识和复杂治疗方法的获取可以带来更标准化的治疗和更好的肿瘤控制效果[12]。

在晚期疾病中，也在探索新的系统治疗方法。如分子生物学部分所述，免疫疗法和靶向药物在某些患者中显示出潜在疗效，特别是在治疗抵抗或转移性病例中。然而，相关证据仍然有限，且这些策略尚未得到前瞻性试验的支持[64]。总体而言，当前的治疗越来越依赖于根据肿瘤组织类型、解剖范围以及平衡肿瘤控制和功能保留的需求，个性化地整合系统治疗到多模式治疗框架中[65]。

2. 未来方向
鉴于前瞻性数据的持续缺乏，未来尿道癌的治疗进展将主要依赖于国际合作、标准化注册系统和统一的临床终点标准，以提高现有证据的质量和可比性[61]。最新的指南建议根据风险选择合适的治疗方案，并继续将多模式治疗整合到晚期疾病的治疗中，强调基于肿瘤位置、分期和组织的个体化决策。对于近端肿瘤，多模式治疗仍然是主要的治疗范式，尤其是当系统治疗有助于后续的根治性局部治疗时[66]。进一步优化患者选择和治疗顺序是重要的研究方向。对现代放射技术和协同化疗方案的评估可能有助于优化局部控制，同时减少治疗相关并发症[17,61,63]。跨国注册系统的扩展有助于更一致地识别预后因素和治疗模式，进一步强调了这种罕见恶性肿瘤中集中诊疗和多学科管理的价值。除了传统的肿瘤学指标外，越来越多的人开始认识到患者报告的结局指标（PROMs）在指导治疗中的重要性。虽然由于尿道癌的罕见性，专门针对该疾病的研究较少，但从膀胱癌、阴茎癌和妇科癌症的研究中可以观察到治疗对尿失禁、性健康和生活质量的显著影响。将PROMs纳入未来的多中心注册系统对于平衡尿道癌患者的肿瘤学结果和生存质量至关重要。

3. 结论
原发性尿道癌仍然是泌尿生殖系统中最罕见和最复杂的恶性肿瘤之一，其治疗目前主要依赖于回顾性研究、注册数据和专家共识，而非前瞻性随机试验。当前的治疗方案根据肿瘤的位置、分期和组织类型来制定，结合手术、放疗和系统治疗的个体化应用是治疗的核心。保留器官的方法可以在某些远端和早期肿瘤中获得长期控制，而近端或晚期疾病通常需要多模式治疗来优化肿瘤结果。性别相关的疾病分期、组织学分布和预后差异进一步支持了制定个性化、考虑性别差异的治疗方案的需求。同时，新兴的生物学发现，包括HPV相关的鳞状细胞癌发生机制，有助于完善未来的风险分层和治疗策略。

最终，改善这种罕见恶性肿瘤的预后将依赖于持续的医疗中心化、多学科决策以及持续的国际合作，以生成更高质量的证据并指导更个性化的治疗方案。

**资金**
本文未获得任何来源的资助。

**伦理批准**
由于本文为综述文章，因此不需要伦理批准。

**作者贡献声明**
Herney Andrés García-Perdomo：撰写—审阅与编辑、方法学研究、资金获取、概念构思。
Angélica María Dávila-Raigoza：撰写—审阅与编辑、初稿撰写、数据可视化、数据质量控制、概念构思。
Philippe E. Spiess：撰写—审阅与编辑。