Btg2 可抑制 Fmo1 的 UFMylation（泛素甲基化），从而加剧肝缺血-再灌注损伤中的铁死亡（ferroptosis）和凋亡（apoptosis）

《Nature Communications》：Btg2 inhibits Fmo1 UFMylation thus exacerbating ferroptosis and apoptosis in hepatic ischemia-reperfusion injury

　　

摘要

肝缺血-再灌注损伤（HIRI）是肝脏手术过程中常见的病理状态，但导致HIRI的机制尚不完全清楚。本研究探讨了B细胞转位基因2（Btg2）在HIRI中的作用。实验发现，HIRI发生后Btg2的表达会升高。通过使用肝细胞特异性Btg2转基因小鼠和全身性Btg2敲除小鼠构建的70% HIRI模型，观察到Btg2会加重肝脏的炎症和细胞凋亡。在原代肝细胞中，敲低Btg2表达可减轻缺氧/再氧合（H/R）引起的炎症和线粒体损伤。代谢组学分析显示，Btg2基因敲除小鼠的肝脏中牛磺酸代谢受到显著影响。从机制上来看，Btg2抑制含黄素的单加氧酶1（Fmo1）的UFMylation反应，从而促进其K48位点的泛素化及降解；而病毒介导的Fmo1过表达在体内和体外均能显著抑制铁死亡（ferroptosis）和细胞凋亡。通过天然化合物的虚拟筛选，发现Daturataturin A（DTA）能够抑制Btg2的表达，进而减轻铁死亡和HIRI的损害。这些结果表明，Btg2可能成为治疗HIRI的有希望的治疗靶点。