量化“沉默的选择压力”：新生儿重症监护病房（NICU）和儿童重症监护病房（PICU）中的抗菌药物管理及肠道微生物群完整性 作者：Fauna Herawati、Faathimah Az’zahra、Maria Anggeraini、Nur Palestin Ayumuyas、Kevin Kantono、Eko Setiawan 和 Rika Yulia

《Biomedicines》：Quantifying the Silent Selection Pressure: Antimicrobial Stewardship and Gut Microbiome Integrity in the NICU and PICU Fauna Herawati, Faathimah Az’zahra, Maria Anggeraini, Nur Palestin Ayumuyas, Kevin Kantono, Eko Setiawan and Rika Yulia

　　摘要 背景：新生儿重症监护室（NICU）和儿科重症监护室（PICU）中的抗菌药物管理因患者生理成熟度迅速以及肠道微生物组的高度脆弱性而变得复杂。传统的衡量指标无法准确反映这些环境中抗生素的实际使用密度。本研究评估了印度尼西亚两家医院的抗菌药物使用模式及其是否符合世界卫生组织（WHO）的AWaRe框架，并探讨了这些模式对患者住院时间的影响。方法：2024-2025年间，在一家公立医院（Haji医院）和一家私立大学医院（HU医院）进行了回顾性多中心研究。研究对象包括所有入院患者（NICU 315名，PICU 12名），以计算抗生素的使用密度。使用定义日剂量（DDD）/100床日来量化抗生素的使用量，并采用WHO AWaRe分类进行定性评估。结果：广义线性建模显示，适当的抗生素治疗与住院时间缩短17%显著相关（β = ?0.187，p = 0.002）。在HU医院，PICU的抗菌药物使用密度是NICU的7倍（37.56 DDD/100 vs 5.22 DDD/100）。在Haji医院，NICU的使用密度为4.95 DDD/100床日。经体重校正的模拟显示，由于新生儿肾功能不成熟，较低的绝对DDD值掩盖了其实际上对肠道耐药菌群的强烈选择压力。虽然Haji医院在“可获取”类药物的使用方面表现良好（99.58%），但HU医院的PICU主要依赖“观察”类药物（71.27%），特别是头孢曲松和美罗培南，这两种药物是多重耐药的驱动因素。结论：新生儿较低的绝对用药剂量并不意味着较低的治疗效果或减少对环境的影响。PICU中广谱药物的过度使用是导致微生物组紊乱的主要因素。为了遏制多重耐药菌的出现，抗菌药物管理应从基于成人的指标（DDD）转向更精确的指标（如治疗日数(DOT），并优先使用“可获取”类药物以保护微生物组的完整性。

1. 引言
抗菌药物耐药性（AMR）的加剧已成为全球公共卫生安全的重要挑战。系统评价表明，细菌耐药性与不合理处方之间存在直接关联，表明非理性使用抗生素是耐药性模式的主要驱动因素[1]。这一危机体现在全球死亡统计数据中，每年有数百万人死于耐药病原体[2,3,4]。在印度尼西亚，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的耐药率持续上升，达到50%至82%，如果不加以控制，预计每年将有13万人因此死亡[5]。为应对这些问题，世界卫生组织的“可获取、观察、储备”（WHO AWaRe）框架为优化“可获取”类药物的使用、限制不必要的“观察”和“储备”类药物的使用提供了战略指导[6,7]。在新生儿重症监护室（NICU）和儿科重症监护室（PICU）等高风险环境中，有效的监测尤为重要[8]，因为这些患者由于生理脆弱和免疫系统未发育完全，面临更高的严重细菌感染风险[9]。新生儿用药尤其复杂，需要考虑动态的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）因素[10]。因此，必须根据肝脏和肾脏的代谢成熟度精确调整抗生素剂量，这些器官的成熟度会随着出生后年龄（PNA）和胎龄而显著变化[11]。例如，出生后肾血流量和肾小球滤过率（GFR）增加，标准治疗药物如氨苄西林的给药间隔需从12小时缩短至6小时，以维持治疗效果并适应新生儿加速的代谢清除[10,11]。最新研究表明，新生儿的肠道是耐药性的关键分子储存库，抗生素的使用会严重扰乱其发育中的微生物组[12,13]。即使未直接接触抗生素的早产儿，其肠道中仍携带大量耐药基因（ARGs），尤其是β-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素，这是由于NICU的高压力环境所致[14,15]。出生后的抗生素暴露进一步加剧了这种“耐药菌群”的形成，降低了微生物多样性并改变了分子机制，如水平基因转移和外排泵的表达，使细菌能够抵抗抗生素[7,12]。这种分子失衡凸显了保护新生儿微生物组完整性和防止耐药菌株扩散的紧迫性[11,12]。尽管在这些高风险群体中进行监测十分必要，但关于印度尼西亚私立医院抗菌药物处方与国际管理框架一致性的数据仍然有限。因此，本研究旨在评估印度尼西亚一家多中心医院网络中NICU和PICU的抗生素分布和使用强度。通过应用WHO AWaRe分类以及定量和定性指标，本研究旨在识别用药模式，并为抗菌药物管理干预提供本地化基准。

2. 材料与方法
本研究采用多中心、定量观察设计，采用回顾性描述方法，评估印度尼西亚泗水两家三级医疗机构中的抗菌药物使用情况。研究在Husada Utama医院（私立机构）的NICU和PICU以及东爪哇省的Haji医院（公立医院）进行，时间范围为2024-2025年。通过整合这些机构的医疗记录，本研究提供了儿童抗菌药物管理的全面概况。样本策略旨在确保统计可靠性和临床相关性。研究结合了来自私立医院（127例）和公立医院（182例）的多中心样本，共计321名患者。作为回顾性研究，样本规模是根据机构规模确定的，而非基于预先设定的功效计算，以获得跨两种医疗模式的稳健、具有代表性的数据集。在两家机构中，通过时间限制抽样选取了所有符合完整临床和药物记录标准的患者。这种综合队列有助于对用药模式和使用情况进行深入描述性分析。数据收集过程包括将患者的人口统计学信息、临床病史和详细的抗菌药物治疗参数系统记录到结构化的数字数据库中。记录了年龄、性别、体重和主要诊断等人口统计变量，以及住院时间（LOS）和入院至出院的时间线。对于每种抗菌药物干预措施，记录了具体药物、剂量、给药途径和总治疗时间。所有鉴定的抗生素均参照世界卫生组织（WHO）AWaRe框架进行分类，分为“可获取”、“观察”或“储备”组，从而评估用药的适当性和与国际管理指南的一致性。定量分析使用每100床日的定义日剂量（DDD）和药物使用率90%（DU 90%）指标进行。DDD作为标准化技术单位，用于确定人群中的抗菌药物使用密度，以便在NICU和PICU之间进行严格比较。同时，DU 90%方法用于识别构成临床负担的主要抗菌药物。随后进行了描述性统计分析，以综合人口统计分布和使用模式，并将结果组织成频率表，突出显示这些重症监护环境中的主要治疗药物和使用趋势。统计分析分为两部分：（1）使用皮尔逊卡方分析（Pearson’s chi-square）比较两家医院的AWaRe处方比例，以显示显著差异；（2）使用回归模型探讨抗生素治疗的适当性与患者住院时间的相关性。此外，对于医院中“可获取”、“观察”和“储备”（AWaRe）状态的分类分布，使用Cramér’s V量化效应大小，并检查标准化残差（阈值±1.96，p < 0.05），以识别对总体显著性有贡献的具体处方比例和医院。回归模型采用广义线性建模（GLM）分析抗生素适当性的影响，该影响通过外观（Appearance）、脉搏（Pulse）、面部表情（Grimace）、活动（Activity）和呼吸（Respiration，APGAR）评分来确定，特别是对住院时间（LOS）的影响。LOS使用Gamma分布和对数链接函数进行建模，适用于正偏态连续型医疗数据。模型中控制了年龄、性别、体重和身高等协变量。所有统计测试均为双侧检验，显著性定义为p < 0.05。

3. 结果
2024年1月至2025年10月期间，该多中心研究评估了321名患者的累积数据。样本分布如下：Husada Utama医院（HU医院）的NICU（n = 127）和PICU（n = 12），以及Haji医院的新生儿病房（n = 182）。

3.1. 患者群体特征和临床基线
所有NICU中的患者主要为新生儿（0-28天）。性别分布因机构而异：HU医院的婴儿中女性占多数（51.18%），而PICU和Haji医院的男性患者占多数（56.59%）。重症监护的主要诊断原因是新生儿呼吸窘迫（n = 96）和支气管肺炎（n = 74）。治疗效果良好，Haji医院NICU的康复率为95.05%，HU医院NICU为96.06%，HU医院PICU为91.67%。NICU的临床状况在两个数据集中存在显著差异，从以感染性疾病为主转为非感染性疾病为主。Haji医院以细菌性脓毒症（17.02%）为主导，而HU医院则更常见肺炎（35.43%）作为主要感染性疾病，新生儿黄疸（28.35%）是最常见的非感染性疾病。这表明，虽然公立医院在感染控制和新生儿护理优先事项上可能存在波动，但私立医院在呼吸系统感染和代谢性疾病（如黄疸）方面的发病率较高。比较HU医院NICU和PICU的整体数据时，可以看出年龄相关的临床重点差异。NICU环境主要涉及出生相关和发育相关的挑战，如新生儿脓毒症、呼吸窘迫和黄疸。相比之下，PICU的数据更多关注神经系统和急性呼吸系统危机，其中癫痫发作（41.67%）是主要临床问题，其次是呼吸系统感染（33.3%）。虽然肺炎是两个单位的共同感染负担，但NICU的问题更多与新生儿特有的代谢和成熟度相关，而PICU则主要处理严重的神经系统急症和广泛的儿科呼吸系统感染。
为了了解抗菌药物选择的背景，回顾了2025年Haji医院的当地微生物监测结果。血液样本中最常见的五种病原体是人类葡萄球菌（Staphylococcus hominis）、大肠杆菌（Escherichia coli）、溶血性葡萄球菌（Staphylococcus haemolyticus）、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）。抗生素敏感性测试显示，庆大霉素（Gentamicin）、阿米卡星（Amikasin）和美罗培南（Meropenem）的敏感性水平较高（≥81%）（Haji医院微生物学报告，2025年），这为抗菌药物管理提供了微生物学依据。

3.2. 抗菌药物使用密度的定量评估
通过DDD/100床日指标测量抗生素使用量，发现实际使用强度显著超出基于患者体重的生理预测。采用体重调整后的阈值：新生儿为5.22 DDD/100床日（平均体重3公斤），儿童患者为20 DDD/100床日（平均体重12公斤），PICU的实际使用量（37.56单位）比预测的日剂量高出87.8%（17.56单位）。这种高使用强度主要由头孢曲松（Ceftriaxone）驱动，其使用量为19.31 DDD/100床日，几乎耗尽了整个单位的生理阈值。相比之下，HU医院NICU的使用量（5.22 DDD/100床日）与预测需求高度一致，仅有4.4%的差异。静脉注射氨苄西林（IV）的使用情况体现了实际临床剂量与不同医院标准化测量指标之间的差距。根据《英国国家处方集》（BNF for Children，2022-2023年版），新生儿剂量依赖于体重，通常需要每6至12小时30 mg/kg。评估HU医院NICU时，记录的使用量为0.99 DDD/100床日，而Haji医院NICU的记录量显著较低，为0.03 DDD/100床日。将这些数值与WHO为3公斤新生儿制定的成人DDD（3 g）折算后的体重调整生理预测值进行比较，预期基线约为0.043 DDD/100床日。数据表明，Haji医院NICU的使用量接近生理预测值（约为基线的1.3倍），而HU医院NICU的使用强度是预测阈值的23倍。这种显著的差异表明，私立医院的抗菌压力远高于公立医院。这些发现强调，尽管DDD指标已经标准化，但仍需要根据体重进行情境化分析，以区分生理上合理的用药（如Haji医院的情况）和高强度的治疗干预（如HU医院的情况）。抗菌药物的分布情况凸显了不同医院之间的临床策略差异。HU医院的新生儿重症监护病房（NICU）在药物使用量占90%（DU 90%）的范围内，使用了多种抗菌药物（氨苄西林、庆大霉素、氨苄西林-舒巴坦、阿米卡星、美罗培南和头孢克肟）。相比之下，Haji医院仅庆大霉素的使用量激增，达到1.59 DDD/100床日，占该病房总用药量的32.12%。这些结果表明，虽然HU医院的NICU严格遵循体重调整后的剂量，但Haji医院的NICU和HU医院的PICU都面临较大的抗菌压力。这一点在PICU对第三代头孢菌素的过度依赖上尤为明显，其使用量远超儿科患者的标准日维持剂量。

根据世界卫生组织（WHO）的AWaRe（2025）分类标准，两家医院的抗生素管理表现存在明显差异：公立医院（Haji医院）的“可及性”（Access）比例达到92.21%，“可及性到警戒”（Access-to-Watch）比率高达11.84%，符合全球基准；而私立大学医院（HU医院）则处于“警戒”（Watch）类别。HU医院的NICU的“可及性”比例仅为51.71%，PICU则严重依赖限制性抗菌药物，“警戒”类别的处方占比达到71.27%。这种差异进一步体现在PICU的“可及性到警戒”比率仅为0.28，突显了需要针对性管理干预措施来减少儿科重症监护中对广谱抗菌药物的依赖。

对医院间AWaRe分布的分析显示，机构类型与抗生素类别之间存在显著关联（χ2(6) = 52.93, p < 0.001），这种关联的强度为中等到强（Cramér’s V = 0.286），表明公立和私立部门在用药行为上存在明显差异。

在HU医院的两个重症监护病房（NICU和PICU）中，住院天数（LOS）回归模型的解释能力虽不高但尚可（Pseudo R2 = 0.266）。值得注意的是，当使用适当的抗菌药物时，住院天数减少了约17%（β = ?0.187，95%置信区间：?0.361至?0.013，p = 0.035）。患者体重与住院天数也呈负相关（β = ?0.442，95%置信区间：?0.587至?0.297），住院天数减少了约64%。此外，基于Apgar评分的抗生素选择适宜性在HU医院为62%，在Haji医院为74%。

该多中心研究中的新生儿占绝大多数（96.26%），这凸显了这一群体的急性生理脆弱性，尤其是围产期感染和早产并发症的风险。这些发现与其他发展中国家的新生儿入院趋势一致，即早期感染导致重症监护需求增加。新生儿群体的药物代谢特点独特，肾功能和肝酶的快速成熟使得药物清除过程高度动态化。呼吸窘迫综合征和支气管肺炎的高发率（n = 170）要求使用精确调整的抗菌药物以避免全身毒性并确保治疗效果。早期接触广谱抗菌药物可能导致微生物α多样性严重下降和抗生素耐药基因（ARGs）的扩展。尽管恢复率较高（超过90%），但对临床诊断的依赖表明需要优先考虑“可及性”抗菌药物的管理策略，这不仅有助于对抗全身性耐药性，还能保护新生儿肠道的脆弱微生物生态系统免受广谱头孢菌素的长期选择压力和水平基因转移的影响。

PICU与NICU之间的抗菌药物使用量相差七倍（分别为37.56 DDD/100床日和5.22 DDD/100床日），主要是由于体重调整后的剂量差异。WHO的DDD指标是基于70公斤成人的标准制定的，未能准确反映3公斤新生儿的生理需求。随着患儿体重增长接近成人水平，绝对剂量的增加使得PICU的DDD值显得更高。体重校正后的模拟结果显示，NICU的DDD值看似较低，但实际上存在较大的抗菌负担。例如，虽然新生儿每日可能仅接受250毫克的氨苄西林，但其剂量会根据出生后年龄进行调整。尽管新生儿每天的DDD值仅为成人的1/7.5倍，但由于肾脏清除能力较弱，其生物压力仍然较高。由于新生儿的肾小球滤过率（GFR）远低于儿童参考值，即使相对较小的剂量也可能造成较大的代谢负担。因此，新生儿微生物群面临强烈的选择压力。

定性审计显示，两家医院在抗生素管理方面存在差异：公立医院达到了92.21%的“可及性”比例和11.84的“可及性到警戒”比率，而私立医院未能达到60%的“可及性”目标。这种对广谱抗生素的依赖在巴西、南非和东南亚的儿科重症监护单位也有类似现象，表明这些地区新生儿中“警戒”和“保留”类抗生素的使用率较高。此外，肠道微生物组理论表明，长期依赖头孢菌素和碳青霉烯类抗生素会破坏早期微生物群的构成，降低微生物α多样性并扩大抗生素耐药基因的储备。优先使用庆大霉素反映了其在治疗败血症中的标准作用，但同时也带来了严重的问题。

我们的研究还包括2025年的抗生素敏感性数据，显示大肠杆菌对一线“可及性”药物（如氨苄西林）不敏感，而革兰氏阳性病原体对替代“可及性”药物（如庆大霉素和阿米卡星）仍保持高度敏感。这些数据支持在临床指南中优先考虑“可及性”药物，并强调应根据当地微生物情况进行调整。统计结果表明，适当的抗生素使用能显著缩短住院天数（β = ?0.187）。有效的抗生素管理不仅改善患者预后，还能减少医疗机构资源消耗，提高经济效益。

本研究存在一些局限性，包括回顾性设计限制了对临床信息的详细评估，以及DDD指标的统计简化偏差。未来的研究应关注独立于成人剂量的治疗天数（DOT），并结合粪便样本的纵向宏基因组分析，以更全面地了解抗菌药物管理对新生儿重症监护微生物群的影响。

综上所述，PICU与NICU之间抗菌药物使用量的巨大差异主要由体重调整后的剂量差异驱动。尽管新生儿的实际剂量较低，但由于肾脏清除能力较弱，药物暴露量较大。尽管使用“警戒”类抗生素的绝对剂量较低，但儿童体内的生物压力仍然较高。优先使用“可及性”药物不仅有助于提高临床效果，还能减少住院天数。