综述：评估按蚊在全球虫媒病毒传播中的作用：实验室确证病毒易感性综述

《Viruses》：Evaluating the Role of Anopheles Mosquitoes in the Global Spread of Arboviruses: A Review of Laboratory-Confirmed Viral Competence Rosheen Sungeni Mthawanji, Matthew Baylis, Maya Wardeh and Marcus S. C. Blagrove

　　

蚊媒疾病是全球主要的健康隐患，每年感染高达7亿人并导致超过100万人死亡。在若干吸血蚊属中，按蚊（Anopheles）物种主要因其传播疟原虫（Plasmodium）原生动物寄生虫（部分种类引起疟疾）的能力（媒介胜任力/媒介易感性，vector competence）而被研究。全球已描述超过480种按蚊，其中约70种负责疟原虫（Plasmodium spp.）的传播。然而，针对按蚊作为疟原虫媒介的关注导致了对按蚊传播病毒能力的研究相对缺乏。部分按蚊物种已在实验中被证实对多种虫媒病毒（arboviruses）具有易感性。在大多数情况下，它们是次要媒介（secondary vectors），具有相对较低的易感性，在其他蚊子物种或其他媒介负责持续传播的同时，对整体传播做出贡献。尽管次要媒介对传播的贡献可能较小，但它们可能通过延长传播季节和/或提供越冬（overwintering）病毒的方式来发挥重要的流行病学作用。在此，研究人员对科学资料库进行了综述，以构建已知按蚊虫媒病毒易感性的数据库。经排除后，研究人员从审查的7343篇论文中保留了427项实验室确证研究。分析表明，部分按蚊（Anopheles spp.）可能有助于虫媒病毒在温带地区的越冬。

1. 引言

蚊媒病毒对全球健康构成威胁，其宿主范围广，每年感染人类和动物。在虫媒病毒暴发期间，控制计划往往侧重于主要媒介，而次要媒介可能仍未被充分表征和研究。了解暴发前次要媒介的重要性将提高控制方法的效率。在数百种已知虫媒病毒中，只有约30种已知会导致人类疾病，其中黄病毒科（Flaviviridae）和披膜病毒科（Togaviridae）病毒家族，特别是日本脑炎病毒（JEV）、西尼罗河病毒（WNV）、登革病毒（DENV）和寨卡病毒（ZIKV）因引起严重临床疾病而被普遍研究。虫媒病毒传播需要一个具有胜任力的媒介：即能够感染并随后将病毒从一个宿主传播到另一个宿主。虽然埃及伊蚊（Aedes aegypti）、白纹伊蚊（Aedes albopictus）和致倦库蚊（Culex quinquefasciatus）等是重要的蚊媒，但理解全面的媒介易感性范围对于有效的疾病控制至关重要。

在热带国家，虫媒病毒传播往往是全年性的。然而，在温带地区，西尼罗河病毒（WNV）和小鼠脑脊髓炎病毒（Usutu virus, USUV）等病毒，蚊子仅在一年中的一小部分时间活跃。迫切需要了解病毒在寒冷温度下如何持续存在。这些机制可能包括垂直传播、脊椎动物宿主中的持续性感染或受感染蚊子度过寒冷季节。证据表明大多数虫媒病毒的长期脊椎动物感染证据有限，且垂直传播仅被少数虫媒病毒证实。受感染的蚊子，特别是次要媒介，可能越冬并在春季重新启动传播的可能性仍未得到充分探索。

越冬（Overwintering）是指生物体在不利季节条件下生存，通常通过行为或生理适应。在蚊子中，这可能涉及滞育（diapause），一种允许度过寒冷或干燥时期的休眠形式。例如，许多按蚊在温度极端时滞育，通过滞育在撒哈拉以南非洲的长旱季中生存。冈比亚按蚊（Anopheles gambiae）和印度-伊朗按蚊（Anopheles stephensi）因其在各自地区与疟疾相关的负担而被充分研究。迄今为止，只有一种人类虫媒病毒，即O’nyong-nyong病毒，已知在野外主要由按蚊传播。理解哪些蚊子易感或能够传播虫媒病毒对于控制对人类和动物的健康威胁至关重要。

本文探讨了按蚊可能通过作为受感染（并最终具有传染性）的成虫滞育来促进虫媒病毒越冬的可能性。即使滞育按蚊的易感性水平较低，也可能显著增加越冬风险。为了评估这一可能性，研究人员对现有文献进行了结构化综述，旨在确定按蚊越冬合理的虫媒病毒，并评估这如何影响长期持续性和季节性传播。

2. 材料与方法

2.1. 数据收集

研究人员对PubMed进行了广泛的综述，采用了多个关键词的结构化搜索，包括“实验传播”、“媒介易感性”、“感染率”、“传播率”等，并结合“蚊子”一词。搜索限于英文出版物，涵盖1972年至2023年间发表的研究。

2.2. 排除/纳入标准

排除了重复记录、系统评价、观点文章、缺乏实验证实的建模论文以及没有媒介易感性数据的论文。纳入标准将数据集限制为媒介易感性的实验室研究。仅基于现场推断的研究被排除，以最小化影响感染结果的因素。提取的信息包括PubMed ID、标题、数字对象标识符（DOI）、病毒特征、蚊子详细信息（物种、来源、地点、实验室种群或野外采集等）以及实验参数（温度、感染剂量、饲喂方法、感染后天数等）。实验结果，包括感染数、感染率（infection rate）、扩散率（dissemination rate）和传播率（transmission rate）也被记录。

2.3. 筛选与数据验证

研究人员进行了结构化综述以评估按蚊在虫媒病毒传播中的作用。共识别出7343篇文章，根据排除标准筛选后，得到427篇文章，报告了按蚊和其他蚊属的媒介易感性。所有数据均由两名评审员独立交叉验证以确保一致性和准确性。这些研究共覆盖95个国家，涉及67种不同的病毒。本研究仅提取并分析了与按蚊相关的数据。

3. 结果

总结的媒介易感性数据显示，来自15个国家的32项研究检查了按蚊在实验室中暴露于虫媒病毒的情况，涉及5个病毒类别：甲病毒（alphavirus）、正黄病毒（orthoflavivirus）、白蛉热病毒（phlebovirus）、正布尼亚病毒（orthobunyavirus）和阿尔法梅索尼病毒（alphamesonivirus），以及15种按蚊，包括冈比亚按蚊、斯氏按蚊（An. stephensi）、淡色按蚊（An. albimanus）、四斑按蚊（An. quadrimaculatus）等。

结果突出了跨病毒家族和蚊种的媒介易感性差异。值得注意的是，几种按蚊对甲病毒如马亚罗病毒（Mayaro virus）和O’nyong-nyong病毒（ONNV）表现出高易感性，具有一致的感染、扩散和传播率。相比之下，大多数按蚊对登革病毒、寨卡病毒和西尼罗河病毒等正黄病毒未显示出易感性。一些物种，特别是四斑按蚊、斯氏按蚊和冈比亚按蚊，也对选定的正布尼亚病毒（如Cache Valley virus, CVV）和白蛉热病毒（如裂谷热病毒, RVFV）表现出易感性，尽管传播率各异。大多数研究在美国进行，反映了地理偏差。

研究人员可视化了实验测试的蚊-病毒相互作用，强调了哪些蚊-病毒配对已被研究以及报告的感染、扩散和传播程度。总体而言，胜任力的分布跨越蚊种和病毒群是不均匀的。几种按蚊，包括四斑按蚊、冈比亚按蚊和Freeborn按蚊（An. freeborni），显示出对多种虫媒病毒的易感性，特别是对马亚罗病毒、O’nyong-nyong病毒和辛德毕斯病毒（SINV）等甲病毒。相比之下，对登革病毒和西尼罗河病毒等正黄病毒的易感性似乎更具物种特异性且有限。

在发现的11种具有中等高感染率（>40%）的病毒中（包括SINV, RVFV, JEV, ONNV, NGAV, MAYV, GETV, EIV, EEEV, CVV, BUNYV），有8种能够传播。RVFV和GETV的传播率超过50%。对于发现易感性的情况，通过回顾滞育研究进一步调查了在病毒传播中的可能作用。四斑按蚊、Freeborn按蚊、斑点按蚊（An. maculipennis）、点斑按蚊（An. punctipennis）、克鲁西按蚊（An. crucians）和铅色按蚊（An. plumbeus）均在实验室或现场环境中显示出媒介易感性，且这些物种也以成虫形式滞育。

4. 讨论

虽然按蚊主要因疟疾传播而闻名，但其作为虫媒病毒传播媒介和越冬媒介的潜在作用不应被忽视。结果显示，按蚊是几种病毒的合格实验室媒介。马亚罗病毒在大多数被测试的按蚊中流行率最高，所有被测试的按蚊均能扩散和传播该病毒。RVFV是另一种在按蚊中显示高感染率的常见病毒。这些发现强调，尽管不是主要媒介，但在环境条件限制主要媒介活动的地区，按蚊可能有助于次要传播周期。

本次综述的一个关键发现涉及媒介易感性与滞育行为之间的联系。滞育通过停止生殖和新陈代谢过程使蚊子能够在不利的环境条件下生存。综合结果表明，几种能够进行成虫滞育的按蚊物种，同时也展示了对一种或多种虫媒病毒的实验室或现场易感性。这种双重能力提出了病毒越冬的合理机制。例如，Freeborn按蚊在加利福尼亚州的低温下表现出成虫滞育，而斑点按蚊在荷兰的掩体中观察到越冬，与感染小库蚊（Culex pipiens）的Usutu病毒共存。鉴于斑点按蚊在实验室研究中显示出对WNV和DENV的高易感性，这增加了虫媒病毒可能在温带地区按蚊种群中越冬的可能性。

这种潜在的越冬机制将允许传播周期逐年持续，即使在寒冷季节主要媒介种群下降时也是如此。未来的建模应将按蚊媒介的越冬潜力纳入风险预测框架，这可以扩大虫媒病毒风险的估计范围，并增加年度暴发的预计规模。

此外，按蚊体内疟原虫感染与虫媒病毒之间的潜在相互作用也是一个重要考虑因素。疟原虫感染期间激活的免疫反应，包括一氧化氮产生等途径，可能影响病毒易感性，而病毒感染反过来可能影响寄生虫发育。这些载体内的相互作用仍然知之甚少，但可能在疟疾和虫媒病毒共同传播的地区塑造传播动态方面发挥关键作用。

现有证据的局限性

当前证据基础的一个关键局限是严重依赖实验室研究来评估媒介易感性。实验感染是在严格控制条件下进行的，使用的病毒滴度远高于自然环境下遇到的水平，这可能无法反映传播动态。此外，媒介易感性并不总是转化为媒介效能（vectorial capacity），宿主偏好、蚊子寿命等其他因素在流行病学中也起作用。地理分布显示大多数研究集中在美国，这可能限制了研究结果在按蚊多样性最高的地区的普遍性。最后，病毒与其他病原体在按蚊中的相互作用仍未得到充分研究。

5. 结论

本综述表明，传统上被视为疟原虫寄生虫媒介的按蚊，在实验上对多种虫媒病毒也具有易感性，包括O’nyong-nyong病毒、马亚罗病毒、裂谷热病毒等。尽管易感性水平通常低于伊蚊或库蚊物种，但证据表明按蚊可以作为次要或辅助媒介。它们对病毒维持的潜在贡献，特别是通过越冬机制，可能被低估了。媒介易感性与滞育之间的关联表明，按蚊可能在寒冷或干燥季节的病毒持久性中发挥以前未被认识的作用。认识到按蚊作为潜在次要虫媒病毒媒介的作用，为媒介监测和全球疾病控制策略增添了关键维度。