Frank征与因肺炎住院患者发生心血管事件的风险：一项前瞻性单中心队列研究 Laure Cochand, Nils Bürgisser, Clement P Buclin, Aline Habegger, Jeremy H. Martin, Marion Hell, Solenne Perrenoud 以及 Daniel Genné

《Journal of Clinical Medicine》：Frank’s Sign and Risk of Cardiovascular Events in Patients Hospitalized for Pneumonia: A Prospective Single-Center Cohort Study Laure Cochand, Nils Bürgisser, Clement P Buclin, Aline Habegger, Jeremy H. Martin, Marion Hell, Solenne Perrenoud and Daniel Genné

　　摘要 背景/目的：Frank征（FS），一种后天形成的耳垂对角折痕，已被认为与潜在的心血管（CV）疾病有关。肺炎是导致住院的主要原因之一，可能引发心血管事件。FS可能有助于识别肺炎后发生心血管并发症风险较高的患者。本研究旨在评估FS与肺炎后心血管事件之间的关联。方法：我们在瑞士的一家二级医院对因社区获得性肺炎住院的内科患者进行了一项单中心前瞻性队列研究，并对其进行了18个月的随访。由经过培训的研究人员评估FS的存在情况，并记录了基线特征。主要结局指标包括新发房颤/扑动、心肌梗死、因心力衰竭住院、外周动脉缺血事件或中风等心血管终点。事件通过医院记录和全科医生的数据在2020年至2023年间被识别出来。结果：在203名患者（中位年龄76.0岁[IQR 65.0至83.0岁]；41.4%为女性）中，71.2%具有FS。在随访期间，共发生了103例心血管事件。在单变量Cox分析中，FS与心血管事件的风险增加有关（p = 0.042）。调整混杂因素后，FS与心血管事件无显著关联（HR 0.97；95% CI 0.59–1.59）。只有心血管疾病史和心血管风险因素与肺炎后后续心血管事件的风险增加相关。结论：在这一组因肺炎住院的患者中，Frank征并非独立的心血管事件预测标志，似乎反映了潜在的心血管风险负担。不应将其视为一个独立的预后指标。

1. 引言
肺炎是一种常见的感染，每年影响全球近3.5亿人，仍然是主要的死亡原因之一[1]。它给医疗系统带来了巨大压力，过去十年中，呼吸系统疾病的住院人数增加了37%，而其他原因的住院人数仅增加了6.4%[2]。最近的研究表明，肺炎不仅是一种肺部疾病，还可能诱发心血管事件[3]。此外，肺炎的严重程度似乎与心肌梗死的风险相关[4]。Corrales-Medina等人报告称，在肺炎发病后30天内，最常见的心脏并发症包括心力衰竭（14%）、心律失常（5%）和急性冠状动脉综合征或不稳定型心绞痛（5%）[5]。值得注意的是，这些并发症甚至可能发生在没有心脏病史的患者中。它们还与短期和长期死亡率增加相关，与尿路感染等其他感染相比，这种风险可持续长达10年[4]。
在医学日益依赖实验室检测和影像学等非临床技能的时代，加强临床技能的需求日益增长。强大的临床技能与更高的诊断准确性相关[6]。这一点尤为重要，因为研究表明医学生通常在临床检查方面的能力有限[7]。Frank征是一个容易识别但相对不为人知的临床征象。Frank征是指耳垂小叶部分出现的后天形成的明显对角折痕，最早由Sanders T. Frank在1973年描述。Frank首次提出这一征象与心血管疾病之间存在关联。在他的原始研究中，他发现20名出现Frank征的患者中有19人至少有一个冠状动脉疾病的危险因素[8]。此后，许多研究表明它与冠心病、心脏发病率和死亡率有关[9]。此外，Frank征还与多种心血管和血管疾病相关，包括外周动脉疾病和脑血管疾病，支持其作为全身血管病变标志物的作用[10]。基于尸检的研究表明，Frank征与更广泛的全身动脉粥样硬化相关，且该征象的严重程度与动脉粥样硬化负担和心血管疾病的风险增加相关[9]。最近的研究还表明，它与较高的心血管风险评分独立相关[11]。尽管Frank征的确切病理生理机制尚不清楚，但提出了几种解释这种关联的机制。一种假设认为，小口径远端动脉的受累同时影响心脏和耳垂[9]。另一种假设认为，耳垂对缺氧的敏感性源于其胚胎发育过程中血管化的减少，这一现象与心肌的组织病理学发现相关[12]。虽然Frank征与心血管事件之间的关联已经明确，但关于其作为社区获得性肺炎后心血管事件预测指标的用途的文献尚不多。
在这项前瞻性研究中，我们旨在确定因肺炎住院的内科患者中Frank征的患病率，并描述其与未来心血管事件之间的关联。我们的假设是，Frank征可能有助于识别 lower respiratory tract infection 后心血管事件风险较高的患者。我们旨在评估这种易于识别的临床征象对心血管事件的预测价值，以改善患者的整体护理和预防策略。

2. 材料与方法
2.1. 研究设计与设置
我们在瑞士伯尔尼州比尔市的一家公立二级医院的内科部门进行了这项前瞻性研究，研究时间为2020年1月至2023年1月。该部门在研究期间平均每年收治2781名住院患者。

2.2. 入选程序和纳入及排除标准
新入院的重症医学科成人患者（≥18岁），被诊断为肺炎，并由医生筛选后转介给主要研究者。
纳入标准：
- 年龄≥18岁
- 住院于内科部门
- 肺炎诊断，符合以下标准：
○ 胸部X光片上新出现浸润
○ 白细胞增多、白细胞减少或白细胞计数正常但左移
○ 新出现的临床症状（如咳嗽、发热、呼吸困难或痰的颜色、质地或量的变化）

排除标准：
- 医院内肺炎
- 吸入性肺炎
- 无法或拒绝提供知情同意

纳入后，治疗医生在需要时在主要研究人员的帮助下评估Frank征的存在。Frank征定义为从耳垂根部延伸到耳垂边缘的对角折痕。所有参与的医生都接受了识别Frank征的培训。
根据这一评估，患者被分为两组：Frank征组（具有Frank征的患者）和对照组（没有Frank征的患者）。不同类型的社区获得性肺炎没有进行区分。研究期间发生的病毒性肺炎（包括SARS-CoV-2肺炎）也被纳入研究。
患者选择过程如图1所示。共有237名患者被纳入研究，其中17人在主要研究者的审查后被排除。9人因无肺炎而被排除，8人因记录不详而被排除。在剩余的220名患者中，又有17人在纳入时Frank征的记录缺失，最终共有203名患者被纳入分析。

2.3. 主要结局指标
本研究的主要目的是评估具有Frank征的患者与没有Frank征的患者在肺炎后的心血管事件发生率。新的心血管事件定义为以下几种情况的组合：
- 新发房颤或扑动
- 心肌梗死（STEMI或NSTEMI）
- 因心力衰竭住院
- 外周动脉缺血事件
- 中风
选择这一综合结局指标是为了反映肺炎后临床相关心血管并发症的总体负担，这些并发症可能有共同的潜在机制，并提高统计效力。虽然一名患者可能会经历多次心血管事件，但只记录第一次发生的事件进行分析。

2.4. 数据收集
在纳入时记录了患者的既往病史（包括以前的心血管事件、心血管风险因素和吸烟状况）、肺炎的严重程度、住院时间、ICU入住情况、 Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) 评分、肺炎严重程度指数评分、心血管事件的发生情况以及住院期间的死亡率。由于一些患者反复患肺炎，仅考虑第一次记录的事件进行分析。
随后对患者进行了至少18个月的随访，随访时间从2020年1月持续到2024年8月。通过审查医院的电子健康记录以及患者的主要护理医生的信息来识别此期间发生的任何新的心血管事件。数据由经过培训的内科医生收集，心血管结果基于主治医生签署的出院小结中的最终诊断。大部分患者居住在该地区，并在同一医院接受定期护理，这便于全面获取他们的医疗记录。为了完成这项研究，我们联系了主要护理医生；然而，只有78人（38%）回应并提供了关于新心血管事件的信息，未回应的原因主要是拒绝参与、时间不足或无法获取所需数据。

2.5. 统计分析
我们使用频率和百分比来总结分类变量数据。对于连续变量，正态分布数据使用平均值和标准差，非正态分布数据使用中位数和四分位距。
对于主要结局指标，我们进行了单变量Cox模型，评估具有Frank征的患者与没有Frank征的患者中新发心血管事件的风险。生存分析仅考虑每位患者的第一次事件。然后进行了多变量Cox比例风险模型，调整了年龄、心血管风险因素（动脉高血压、糖尿病、血脂异常和吸烟）、肺炎的严重程度（定义为肺炎严重程度指数≥IV或需要转入重症监护病房，因为PSI可能无法完全反映早期恶化或对重症监护的需求），以及二分化的既往心血管事件（包括缺血性心脏病、心力衰竭、外周动脉疾病和中风），以考虑可能影响心血管事件发生的可能混杂因素。心血管风险因素被建模为计数变量，以限制模型复杂性并降低过拟合的风险。
使用Schoenfeld残差评估了比例风险假设。
在敏感性分析中，我们构建了一个更详细的模型，将所有心血管风险因素作为二元变量，并将任何心血管疾病史作为二元变量。统计显著性阈值为0.05。
所有统计分析均使用R软件（R Core Team, 2024, Vienna, Austria）V.4.3.0 [13]的survival包完成。

3. 结果
3.1. 纳入流程
研究流程如图1所示。最终共有203名患者被纳入分析。

3.2. 参与者特征
纳入患者的特征见表1。71.2%的纳入患者具有Frank征。具有Frank征的患者年龄更大，心血管风险因素（糖尿病、血脂异常和高血压）的患病率更高。然而，两组患者在合并症或既往心血管事件方面无显著差异。Frank征组的肺炎严重程度指数更高，但在住院时间、SOFA评分或ICU入住方面没有差异。

3.3. 心血管事件和预测因子
在203名纳入的患者中，103人在观察期间至少经历了一次心血管事件：Frank征组中有81人，无Frank征组中有22人。值得注意的是，有6个观察结果因数据缺失而被删除。
在单变量Cox比例风险分析中，Frank征的存在与没有Frank征的患者相比，心血管事件的风险显著增加（图2）（p = 0.042）。
在多变量Cox比例风险模型（表2）中，Frank征的存在与肺炎后的心血管事件发生无统计学关联（HR 0.97；95% CI 0.59–1.59）。只有心血管疾病史和心血管风险因素负担与肺炎后后续心血管事件的风险增加相关。弗兰克征的比例风险假设得到了满足，而肺炎的严重程度和既往的心血管疾病则显示出时间变化效应（附录A.1）。使用分层Cox模型对这些两个变量进行敏感性分析时，结果没有变化（附录A.2）。值得注意的是，年龄、性别和SARS-CoV-2检测呈阳性在预测新发心血管事件方面未达到统计学显著性。表2显示了使用心血管危险因素作为离散变量（从零到四个危险因素，包括动脉高血压、糖尿病、血脂异常和吸烟）以及任何心血管疾病史的二元变量的多变量Cox比例风险模型。COVID-19是指2019冠状病毒病（SARS-CoV-2感染）。在敏感性分析中，使用所有心血管危险因素作为二元变量以及任何心血管疾病史的二元变量的更详细的Cox比例风险模型显示了相似的结果，详见附录A.3。4. 讨论据我们所知，这是首次前瞻性研究评估患有弗兰克征的住院患者肺炎后心血管事件的发生情况。在未调整的分析中，弗兰克征与随后发生心血管事件的较高风险相关。然而，在调整了心血管危险因素和既往心血管疾病后，这种关联在主要分析和敏感性分析中均不再存在。这种减弱表明该征象主要反映了潜在的心血管风险状况，而不是独立预测事件。实际上，与没有该征象的患者相比，具有弗兰克征的患者表现出更高的心血管危险因素负担和既往事件发生率，这与先前发表的研究结果一致[11]。弗兰克征可以被视为急性情况下心血管风险的简单床边标志物，在这种环境下，传统的筛查往往不可靠，且诊断阈值也不确定（例如，对于高血压，正如正在进行的SHINE研究[14]所指出的那样，该研究将评估患者在院内应接受进一步门诊评估和治疗的血压阈值）。此外，识别这一征象应促使临床医生向门诊护理提供者传达潜在的心血管风险，并确保适当的出院后筛查和预防措施。弗兰克征在其他临床环境中也可能具有潜在用途，特别是在术前评估中，尤其是在心血管病史有限的情况下，这有一份围手术期病例报告所建议[15]。肺炎本身，像其他系统感染一样，被认为是心血管事件的触发因素[4,16]。大型前瞻性研究表明，与对照组相比，肺炎患者的心血管事件风险显著增加，尤其是在最初的30天内（风险比2.38–4.07），但这种风险可持续长达10年（风险比1.86–1.88）[16]。我们的发现补充了这一文献，表明肺炎和弗兰克征的同时存在可以识别出特别容易发生此类事件的患者，因为这些患者的事件发生率明显高于对照组。在我们的研究中，弗兰克征与多种不同类型的心血管事件相关。实际上，除了其已知的与冠心病的相关性[8,17]外，弗兰克征不应被视为这种疾病的唯一标志物，因为其潜在的病理生理学机制不太可能局限于冠状动脉循环。最近的研究探讨了它与其他血管和神经血管疾病（包括缺血性脑血管疾病、外周动脉疾病和痴呆症）的关系[10,18,19]。值得注意的是，只有前两种疾病与弗兰克征呈正相关，其发病率与冠心病观察到的发病率相当。综合这些发现表明，弗兰克征可能代表一种更普遍的系统血管病理标志物，而不是特定疾病的指标。这一观点进一步得到了组织病理学研究的支持，这些研究表明在皱褶基部存在动脉肌弹性纤维化、组织纤维化和周围神经变性，这与慢性缺氧相关的血管损伤一致[12]，这可能导致血管供应不良的肺小叶形成皱褶，并反映了潜在的系统血管疾病。包括SARS-CoV-2感染在内的病毒性和细菌性肺炎的纳入引入了异质性，可能会影响观察到的关联。不同病因的肺炎可能带来不同的心血管事件风险，而本研究并未具体考虑这一点。在我们的研究中，在调整其他协变量后，SARS-CoV-2检测呈阳性并未与心血管事件风险增加相关。据我们所知，没有其他研究在COVID-19大流行期间评估过弗兰克征的存在。SARS-CoV-2作为心血管事件诱因的作用已经得到了证实[20]。然而，鉴于样本量有限和缺乏详细的感染特异性数据，我们的发现应谨慎解读。我们的研究有几个优点。首先，其前瞻性设计允许系统地及时检测心血管事件，从而最小化了分类错误和回忆偏差的风险。地区医院的设置覆盖了广泛的区域，加上从患者全科医生那里收集的随访数据，提高了结果评估的完整性，尽管一些医生的不完全回应可能导致低估。事实上，门诊随访部分依赖于全科医生的反馈。由于回应率为38%，可能会导致心血管事件的不完全确定。其次，弗兰克征的识别是按照标准化和严格的方法进行的。参与研究的医生在研究开始前接受了专门的培训课程，并在整个研究期间定期进行复习课程以确保评估的一致性。在诊断不确定的情况下，训练有素的研究调查员可以直接检查患者。第三，纳入了一组具有详细临床数据的住院患者队列，这有助于充分调整潜在的混杂因素，增强了我们的发现的有效性。我们的研究也有一些局限性。首先，这项研究是在瑞士的一家二级医院内内科部门进行的，主要治疗患有多种合并症和心血管危险因素的老年患者。这限制了我们的发现对其他人群的普遍性，特别是年轻患者或门诊患者群体。需要进一步的研究来确定这些发现是否可以在其他医院和门诊环境中得到复制。其次，部分研究是在COVID-19大流行期间进行的，这可能会限制我们的发现对非大流行时期的普遍性。最初，由于临床工作量增加和严格的感染控制措施（包括隔离协议），大流行可能导致患者纳入率下降。然而，COVID期间肺炎病例的显著增加缓解了这一潜在限制。第三，我们没有采用标准化的方法来记录或描述弗兰克征，因此无法区分单侧和双侧表现。双侧或更深更长的弗兰克征最近被证明与更高的心血管事件风险相关[11]。例如，佩戴耳环的个体中可能出现部分弗兰克征（即对角线的耳垂皱褶未跨越整个耳垂），这可能导致对该征象的错误解读。通过向医院工作人员反复演示该征象，并在必要时由主要调查员进行评估，降低了这种风险。此外，尽管弗兰克征与心血管疾病相关，但也有人在健康个体中观察到这一征象[21]，它有时可能是由其他与衰老相关的过程（如日光弹性变性）[9,12,22]引起的。尽管通过培训和反复演示努力标准化其评估，但并未正式评估观察者间的变异性，也没有使用标准化的评分或影像记录方法。在我们的研究中，与对照组相比，出现弗兰克征的参与者年龄显著较大，并且具有更高比例的经典心血管危险因素。这些差异可能解释了调整后关联的减弱，表明最初的关联主要由潜在的心血管风险解释。此外，协变量的选择是基于临床相关性和现有文献来捕捉主要的混杂因素来源。由于事件数量有限，采用了简约的方法以减少过度拟合的风险。我们没有找到足够的证据支持系统性地纳入更多变量，因此其纳入可能会引入偏差。尽管如此，对潜在心血管脆弱性的不完整测量可能导致残余混杂。第四，心血管事件的有效性无法独立验证，依赖于医疗记录中的第三方医生评估，从而可能导致分类错误。此外，尽管肺炎病例经过仔细审查，包括胸部X光片及其解读以及治疗医生的临床评估，但仍无法排除一定程度的诊断不确定性。肺炎的诊断具有挑战性，在常规临床实践中可能会被误诊，特别是在患有多种合并症的老年患者中。其他情况，如心源性肺水肿，也可能成为潜在的诊断混杂因素，因为它们会损害气体交换，并表现出类似肺炎的临床和影像学特征[23]。第五，由于患者是由治疗医生筛查和转诊的，因此纳入可能不是连续的，这可能引入选择偏差并影响样本的代表性。最后，虽然我们的研究是前瞻性设计的，但需要注意的是，出院后的随访完全是回顾性的，这可能会引入数据缺失和常见于回顾性数据收集的偏差。5. 结论在患有肺炎的住院患者中，弗兰克征与心血管事件没有独立关联。相反，它似乎反映了潜在的心血管风险负担。不应将其解释为独立的预后标志物，但可能有助于识别以前未被发现的心血管危险因素或疾病。传统危险因素和心血管疾病史仍然是最可靠的预测因子，尽管这些因素在住院期间可能并不总是容易获得。总体而言，我们的发现强调了临床检查作为一种简单的、非侵入性工具在支持心血管风险评估方面的价值。