患有功能性胃肠疾病的儿童中的蔗糖-异麦芽糖酶缺乏症 Firdevs Kavas Demirci, Tu?ba Gürsoy Koca, Abdulkerim Elmas, Mustafa Ak?am

《Journal of Clinical Medicine》：Sucrase–Isomaltase Deficiency in Children with Functional Gastrointestinal Disorders Firdevs Kavas Demirci, Tu?ba Gürsoy Koca, Abdulkerim Elmas and Mustafa Ak?am

　　**摘要**

**背景**：先天性蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症（CSID）可能表现出类似功能性胃肠疾病（FGIDs）的症状，在儿科实践中可能被忽视。本研究旨在确定患有FGIDs的儿童中蔗糖酶-异麦芽糖酶（SI）基因变异的频率，并评估基因型-表型关联及治疗对生活质量的影响。

**方法**：在这项前瞻性横断研究中，2022年5月至2023年1月期间，纳入了根据Rome IV标准诊断为FGIDs的0-18岁儿童。所有患者均接受了下一代测序检测SI基因变异。记录了临床特征、FGID亚型及人体测量数据。检出基因变异的患者采取了限制蔗糖的饮食措施，部分患者接受了麦芽糖酶替代疗法。症状严重程度通过数值评定量表（NRS）进行评估，生活质量通过儿童生活质量量表（PedsQL 4.0）进行评价。

**结果**：在290名FGIDs患儿中，17名（5.9%）存在SI基因变异。这些变异更常见于具有类似肠易激综合症（IBS）症状的患儿。临床表现多样，未观察到明确的基因型-表型相关性。饮食干预对配合治疗的患儿症状有所改善，而麦芽糖酶治疗显著提高了患儿和家长的PedsQL评分。

**结论**：SGID在FGIDs患儿中并不罕见，尤其是那些具有IBS样症状或饮食相关问题的患儿。将基因检测与针对性的饮食和酶替代疗法结合使用，可能有助于改善部分患儿的临床症状和生活质量。

**已知信息**：
- 先天性蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症（CSID）的症状可能与功能性胃肠疾病（FGIDs）重叠，特别是IBS样症状。
- 在成人中，蔗糖酶-异麦芽糖酶基因变异与IBS有关，但儿科相关数据有限。
- 限制蔗糖摄入和麦芽糖酶替代疗法可改善部分CSID患儿的胃肠道症状。

**本研究的新发现**：
- 本研究是土耳其迄今为止规模最大的针对FGIDs患儿的纵向研究，评估了根据Rome IV标准诊断的儿童中蔗糖酶-异麦芽糖酶基因变异的频率。
- 在具有IBS样症状的患儿中，相当比例存在SI基因变异，支持在FGIDs的鉴别诊断中考虑CSID。
- 针对性的饮食干预和麦芽糖酶治疗可改善症状严重程度和生活质量，体现了个性化诊疗方案的临床价值。

**1. 引言**
双糖酶是一类负责将双糖分解为单糖的刷状缘酶。其缺乏会导致未消化碳水化合物在肠道内积聚，增加渗透压、产生气体和肠道胀气，从而引发早饱感和腹痛，尤其是在内脏高敏感性的个体中[1]。功能性胃肠疾病（FGIDs），现称为肠道-大脑相互作用障碍（DGBI），其特征是慢性、反复发作的胃肠道症状，且无明确的结构或生化异常，诊断依据为Rome IV标准[2,3]。先天性蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症（CSID）由蔗糖酶-异麦芽糖酶基因突变引起[4]。尽管历史上认为该病罕见，但报告的发病率已从早期欧洲研究的约0.05%-0.2%上升到近期研究的2%-9%[5]。对于具有持续或顽固性胃肠道症状的患者，应考虑CSID作为鉴别诊断之一。CSID可能表现为IBS样症状，包括腹泻、腹胀和腹痛。成人研究表明，IBS患者中蔗糖酶-异麦芽糖酶基因变异的发病率较高，杂合携带者与IBS风险增加相关[6,7]。

**2. 材料与方法**
本研究为单中心前瞻性横断研究，纳入2022年5月至2023年1月期间因FGIDs就诊于帕穆卡莱大学医学院儿科胃肠病门诊的0-18岁儿童。根据Rome IV标准确诊FGIDs，排除已知有机胃肠疾病、结构性异常或既往诊断为代谢或遗传性疾病的患者。使用从外周血提取的基因组DNA，通过下一代测序技术分析编码外显子和外显子-内含子边界。库制备使用FAST SI NGS Sequencing Kit（Multigen，伊斯坦布尔，土耳其），测序在Illumina MiniSeq平台（Illumina Inc.，圣地亚哥，美国）上进行。变异分类依据美国医学遗传与基因组学学院（ACMG）指南。根据群体数据库（GnomAD）、疾病数据库（HGMD、ClinVar）和计算机预测工具（VarSome、Franklin）的证据，将变异分为致病性、可能致病性、意义不明确的变异（VUS）、可能良性或良性。记录了变异患者的 demographics 数据、临床特征、饮食习惯、实验室结果和人体测量数据。采用WHO标准评估人体测量状态，5岁以下儿童计算体重-身高Z评分（SDS），5岁以上儿童计算BMI Z评分。症状严重程度通过NRS评定。基因变异阳性患者建议采用限制蔗糖的饮食，症状严重持续的患者接受麦芽糖酶替代疗法。治疗反应通过NRS和PedsQL 4.0在治疗后及随访第二周进行评估。4岁以下儿童使用家长代理版PedsQL 4.0，因为该年龄段无法自我报告。

**3. 结果**
研究期间，儿科胃肠病门诊共评估了5017名患者，其中290名根据Rome IV标准确诊为FGIDs的儿童接受了SI基因分析。在17名患者（5.9%）中检出SI基因变异（均为意义不明确的变异）。该亚组不能代表所有FGIDs患者（图1）。
- 变异阳性患者平均年龄为10.9岁（±5.1岁），女性占70.6%。与无变异患者相比，无显著性别、年龄、人体测量数据或营养不良方面的差异（表1）。
- IBS样症状患者中SI基因变异更常见，同时出现腹痛、腹泻和便秘的组合更为显著（p = 0.022）（表2）。根据Rome IV标准，腹泻型IBS是最常见的亚型。
- 变异阳性患者中腹部偏头痛更为普遍，而变异阴性患者中功能性腹痛更常见（表2）。

**4. 讨论**
本研究表明，土耳其FGIDs患儿中CSID的发病率较高。国内相关研究较少，可能是因为对该病的认识不足及未将其纳入鉴别诊断。在根据Rome IV标准确诊的FGIDs患儿中，SI基因变异的频率为5.9%，表明CSID在儿童中并非罕见。土耳其先天性蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症的真实发病率尚不清楚。迄今为止，土耳其仅有一篇病例报告和包含四例患者的病例系列[10,11]。既往研究中，诊断为非特异性慢性腹泻或慢性腹泻的儿童中SI基因突变的频率为6.8%-11.7%[12,13]。本研究评估了所有FGID亚型，而不仅仅是腹泻，因此发现的发病率反映了更广泛的临床谱系。我们的发现表明CSID不仅限于慢性腹泻，还可能出现在不同类型的FGIDs中。双糖酶缺乏与FGIDs症状之间的重叠给诊断带来挑战。在具有双糖酶缺乏的儿童中，腹痛、腹胀、气体和消化不良等症状可能较为常见，但症状特征通常无法可靠地预测具体酶缺乏类型[9,14]。研究发现，使用内镜活检测量双糖酶活性的研究显示，多数患者存在至少一种双糖酶缺乏，而仅凭临床特征难以预测具体缺乏类型[9,14]。近年来，人们对IBS与SI基因变异关联的关注日益增加。研究显示，SI基因的功能性变异与IBS风险增加相关[6,7]。

**5. 结论**
本研究为土耳其 largest 的针对FGIDs 患儿的前瞻性研究，评估了根据 Rome IV 标准诊断的儿童中蔗糖酶-异麦芽糖酶基因变异的频率。发现 IBS 样症状患儿中存在较高比例的 SI 基因变异，支持在儿童 FGIDs 的鉴别诊断中考虑 CSID。针对性饮食干预和麦芽糖酶治疗可改善症状严重程度和生活质量。在我们的研究中，无论是携带SI基因变异的还是有FGID（功能性胃肠疾病）症状的儿童，都存在营养不良的情况，这表明生长障碍可能不仅仅是由SI基因缺陷引起的；食欲减退、选择性进食行为、饮食限制以及与FGID相关的心理社会因素也可能起着重要作用。尽管如此，携带SI基因变异的患者中症状持续存在且饮食相关的不适明显，这表明对这些患者进行更密切的生长监测是必要的。我们研究中相当一部分基因发现的分类为“未确定意义变异”（VUS），这反映了当前文献中也经常强调的一个挑战：虽然某些SI基因变异在功能上可能是相关的，但它们的临床表现在个体间可能存在很大差异[15,16]。因此，诊断决策不应仅依赖于基因结果；相反，应综合考虑症状特征、饮食史、对饮食干预的反应，以及当可行的情况下，通过呼气试验或活检样本中的二糖酶活性测量来进行功能确认。我们基因发现的一个关键局限性是所有被识别的变异都被归类为VUS，这限制了我们对其致病作用及其对酶缺陷直接贡献的明确结论。由于没有可用的功能验证方法（如二糖酶活性测量或呼气试验），这些变异的解释必须谨慎进行。因此，在我们的队列中检测到SI基因变异应被视为潜在的遗传易感性，而不是确诊的CSID（先天性 Sucrase-Isomaltase 缺乏症）。

关于诊断方法，传统上认为在内镜活检样本中测量二糖酶活性是参考方法；然而，由于其侵入性及其可用性的限制，这种方法不能用于所有患者。最近的综述指出，在临床怀疑的情况下，较不侵入性的策略（如基因分析、呼气试验和/或治疗试验）可能在某些患者亚组中具有实际价值[14,15,17]。虽然我们研究中使用的基因筛查方法有助于提高实用性，但缺乏通过直接测量二糖酶活性来确认基因型的结果，限制了基因型-表型之间的关联分析。由于阳性变异患者数量有限，本研究中的基因型-表型分析应被视为探索性研究。即使携带相同变异的患者，临床表现也存在异质性，这进一步突显了在缺乏功能验证的情况下建立可靠基因型-表型相关性之复杂性。

从治疗角度来看，限制蔗糖摄入的饮食能够改善症状，这与先前的报告一致；然而，饮食依从性往往具有挑战性，且单靠饮食调整可能不足以改善所有患者的症状[14,15,16]。在儿科人群中进行的一项随机双盲研究证明了鞘糖酶替代疗法的有效性，表明它可以帮助患者放宽饮食限制并有助于控制症状[18]。我们研究中观察到接受鞘糖酶治疗的儿童PedsQL评分有所改善，这支持了酶替代疗法不仅有助于减轻症状，还能改善整体生活质量的观点。这一发现强调了针对那些表现为饮食相关症状或对治疗无反应的FGID患者采用针对性治疗方法的重要性。然而，这些发现需要谨慎解读，因为随访期相对较短且没有设立对照组。鉴于功能性胃肠疾病症状的波动性，部分改善可能反映了自然变异而非直接的治疗效果。

本研究的局限性包括其单中心设计以及携带SI基因变异的患者数量有限，这降低了某些亚组分析的统计功效。本研究最显著的局限性在于SID（鞘糖酶-异麦芽糖酶缺乏症）的功能尚未得到验证。CSID的诊断传统上是基于肠活检样本中二糖酶活性降低的检测，或者通过呼气试验。在我们的研究中，诊断基于基因分析，但这并不能提供酶功能障碍的直接证据。因此，仅凭基因分析不足以确诊CSID。因此，所发现的变异应被视为可能的遗传易感性指标，而不是临床意义的酶缺乏症的确切证据。由于并非所有基因变异都会导致酶功能障碍或症状性疾病，这种区分非常重要。这些局限性可能导致对携带FGID的儿童中SI基因变异的临床意义过度估计。因此，我们的发现应谨慎解读，不能单独用于在没有功能或临床证据支持的情况下确立诊断。尽管如此，使用标准化的Rome IV诊断标准、评估广泛的FGID类型以及对治疗反应和生活质量指标的综合评估，是本研究的重要优点。

总之，在患有FGID的儿童中，应考虑是否存在蔗糖酶-异麦芽糖酶基因变异/SID的可能性，特别是对于那些有类似IBS（肠易激综合征）症状、饮食诱发不适或对标准治疗方法反应不佳的患者。根据临床怀疑开发选择性检测策略，并开展多中心研究以更好地明确基因型-表型关系，可以帮助减少不必要的检查并促进针对性治疗，从而提高生活质量。