妊娠期肝内胆汁淤积症中肺动脉加速度/射血时间比（PATET）及AST-血小板比率指数（APRI）的评估 Mukremin Ceylan, Abdulmecit Oktem, Ilayda Gercik Arzik, Mucahit Furkan Balci, Zubeyde Emiralioglu Cakir, Hakan Golbasi

《Journal of Clinical Medicine》：Evaluation of Pulmonary Artery Acceleration/Ejection Time Ratio (PATET) and the AST-to-Platelet Ratio Index (APRI) in Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy Mukremin Ceylan, Abdulmecit Oktem, Ilayda Gercik Arzik, Mucahit Furkan Balci, Zubeyde Emiralioglu Cakir and Hakan Golbasi

　　摘要 目的：评估妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）并发症中的胎儿肺动脉血流动力学（PAAT、PAET、PATET），并研究其与天冬氨酸氨基转移酶与血小板比率指数（APRI）的关联。方法：在这项前瞻性研究中，纳入了64例ICP病例和64例健康妊娠。由同一操作者对胎儿主肺动脉、脐动脉（UAPI）和中脑动脉（MCAPI）进行多普勒测量，所有生化分析均在同一实验室进行。APRI使用标准公式计算。结果：多普勒评估显示ICP组的PAAT、PAET、PATET、UAPI和MCAPI值显著升高（所有p < 0.05）。ICP妊娠患者的AST、ALT和APRI水平显著升高（所有p < 0.001）。未观察到PATET与APRI（p = 0.368）或空腹胆汁酸水平（FBA）（p = 0.116）之间的显著相关性，而APRI与FBA呈弱正相关（r = 0.308；p = 0.013）。多普勒参数和APRI值在不同胆汁淤积程度（10–39/≥40/≥100 μmol/L；所有p > 0.05）之间没有显著差异。结论：在ICP中，胎儿肺动脉多普勒指数（PAAT、PAET、PATET）和胎儿胎盘多普勒参数均升高；PATET的升高与较低的胎儿肺血管阻力一致，可能反映了胎儿肺成熟的加速或对ICP相关生理扰动的血流动力学适应。尽管APRI水平升高，但这些生化变化并不与胎儿血流动力学指标并行。这些发现表明，ICP中的胎儿血流动力学效应可能独立于生化疾病的严重程度。PATET最好被视为补充胆汁酸评估的血流动力学监测指标，而不是单独的筛查或预后工具。

1. 引言
妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是一种特发于妊娠期的肝脏疾病，通常在妊娠晚期出现，其特征是瘙痒和血清胆汁酸水平升高。尽管母亲的预后一般良好，但已知胆汁酸浓度升高可能对胎儿产生严重不良影响[1]。ICP的患病率因地理位置和种族因素而异，南美洲和斯堪的纳维亚国家的发病率较高[2]。激素变化、肝脏胆汁转运机制受损以及遗传易感性被认为是该疾病病理生理学的因素[3]。

除了母亲的症状外，ICP还与显著的胎儿并发症相关。胆汁酸可以穿过胎盘，诱发胎儿心肌细胞心律失常，并破坏子宫胎盘微循环，从而增加胎儿缺氧的风险[4]。因此，ICP在临床上与胎儿窘迫、羊水中有胎粪、自发性早产甚至宫内胎儿死亡有关[5]。近年来，胎儿肺动脉多普勒参数——特别是肺动脉加速时间（PAAT）和射血时间（PAET）越来越多地被用于评估胎儿肺血管阻力和与成熟相关的血流动力学变化。然而，ICP对胎儿肺循环的影响尚未完全了解，研究这些多普勒参数与疾病严重程度及新生儿结局之间关系的研究有限[3,6,7]。

天冬氨酸氨基转移酶与血小板比率指数（APRI）是一种可靠的非侵入性生化标志物，用于评估肝功能障碍。虽然APRI主要应用于慢性肝病，但其与ICP中升高的肝酶的关联及其反映生化疾病严重程度的潜力最近在产科文献中引起了兴趣[8]。然而，评估APRI与胎儿血流动力学标志物（特别是肺动脉多普勒指数）之间关系的数据仍然较少[3,8,9]。本研究旨在通过评估ICP并发症中的胎儿肺动脉加速时间与射血时间比率（PATET）并阐明其与临床相关APRI评分之间的关系，为该领域的研究做出贡献。

2. 材料与方法
2.1. 研究设计与人群
这项前瞻性、观察性和描述性研究在二级转诊中心的围产期诊所进行，时间为2025年2月1日至2025年6月30日。研究旨在比较诊断为妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）的孕妇与根据母亲年龄和妊娠年龄匹配的健康孕妇的临床、实验室和胎儿多普勒参数。研究设计并报告符合加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南。
2.2. 伦理批准和知情同意
在研究开始前，获得了二级转诊中心机构伦理委员会的批准（批准编号：2024/219；批准日期：2024年11月20日）。所有参与者均收到了关于研究目的、程序和数据保密性的详细信息。所有参与者均自愿提供了书面知情同意书。研究遵循1975年《赫尔辛基宣言》（2013年修订版）的原则进行。
2.3. 参与者和纳入标准
共有128名单胎妊娠的孕妇纳入研究。其中64例根据妊娠期间出现瘙痒的症状以及空腹血清总胆汁酸水平≥10 μmol/L和相应的临床表现被诊断为妊娠期肝内胆汁淤积症。其余64名为无母体或胎儿病理的健康孕妇。出现瘙痒和肝功能检测升高但血清总胆汁酸水平正常的孕妇未被纳入，因为她们不符合ICP的诊断标准[10]。
所有参与者的妊娠周数为28至40周。排除标准包括先兆子痫、HELLP综合征、妊娠糖尿病、慢性肝病、多胎妊娠、胎儿结构异常、母亲心脏病以及使用已知会导致胆汁淤积的药物。
2.4. 定义和测量参数
根据空腹血清总胆汁酸水平，将妊娠期肝内胆汁淤积症的严重程度分为三类：轻度-中度（10–39 μmol/L）、重度（≥40 μmol/L）和非常重度（≥100 μmol/L）。AST与血小板比率指数（APRI）使用国际公认的标准公式计算，AST的正常上限根据实验室参考范围确定。
本研究评估的多普勒参数包括肺动脉加速时间（PAAT）、肺动脉射血时间（PAET）、PAAT/PAET比率（PATET）、脐动脉搏动指数（UAPI）、脐动脉阻力指数（UARI）、中脑动脉搏动指数（MCAPI）以及主肺动脉多普勒参数，包括MPA搏动指数（MPA PI）、MPA阻力指数（MPA RI）、MPA收缩/舒张比（MPA S/D）和MPA峰值收缩速度（MPA PSV）。
新生儿结局由独立新生儿科医生记录。以下任何一项的存在——羊水中有胎粪、胎儿窘迫、1分钟Apgar评分<7或需要新生儿重症监护病房（NICU）入住——被定义为复合不良新生儿结局。
2.5. 超声检查和多普勒评估
胎儿多普勒检查由一名经验丰富的围产期医生使用GE Voluson E10超声系统进行。测量在胎儿呼吸暂停时进行，此时胎儿心率为每分钟120至160次，且胎儿呼吸活动最小。每个参数进行三次连续测量，平均值用于分析。在ICP组中，多普勒评估在ICP诊断时进行，或在诊断性空腹胆汁酸测量同时或七天内进行，作为标准化临床检查的一部分。这种设计确保每次多普勒检查都能捕捉到生化诊断时的血流动力学状态；然而，它只代表一个时间点的评估，可能无法反映ICP全程中肺血管血流动力学的动态变化。为了减少观察者偏差，进行胎儿多普勒评估的医生在对测量时不知道母亲的生化结果，包括总空腹胆汁酸浓度、AST/ALT值和计算出的APRI评分。生化数据仅在完成并存储相应的多普勒测量后从实验室数据库中检索。
肺动脉多普勒评估是通过在胎儿胸部横截面中观察主肺动脉来进行的，采样体积位于肺动脉瓣水平（图1）。脐动脉多普勒测量来自脐带的自由漂浮环，而中脑动脉多普勒测量则在Willis环的近端部分进行，以获得最佳血流可视化。
2.6. 新生儿结局评估
新生儿结局由新生儿科专家在分娩后立即进行。使用标准方法在1分钟和5分钟时计算Apgar评分。是否需要新生儿重症监护病房（NICU）入住基于临床评估，包括是否需要呼吸支持和其他新生儿干预。分娩团队在分娩过程中记录了胎粪的存在。
2.7. 统计分析
所有统计分析均使用SPSS软件（SPSS v26.0）进行。连续变量的正态性使用Kolmogorov–Smirnov检验进行评估。正态分布的变量以平均值±标准差表示，组间比较使用Student’s t检验进行。对于非正态分布的变量，应用Kruskal–Wallis检验。分类变量以数字和百分比表示，比较使用Pearson’s chi-square检验进行。使用Spearman相关性分析评估PATET与APRI和空腹胆汁酸（FBA）之间的关联。统计显著性设定为p < 0.05。没有缺失数据；因此，所有分析均使用完整数据集进行。在基线变量中，BMI是唯一显示组间不平衡的变量（p = 0.049），因此被指定为主要协变量；所有关键的组间和按严重程度分层的比较都使用ANCOVA（或基于等级的ANCOVA）对连续结局进行调整，对分类结局使用二元逻辑回归进行调整。其他潜在的混杂因素——包括多普勒评估时的妊娠周数、分娩方式以及熊去氧胆酸（UDCA）或其他ICP针对性药物治疗的暴露——由于样本量限制以及这些变量相对于ICP的部分下游性质，未纳入调整模型；这一点在讨论部分的局限性中明确说明。
使用G*Power软件（v3.1）进行了事后功效分析。对于主要的组间比较（每组n = 64），研究在双侧α为0.05的情况下达到了80%的功效，以检测中等效应大小（Cohen’s d = 0.50）。然而，对于严重程度亚组分析，特别是非常严重的ICP亚组（n = 9），明显的组大小不等严重限制了统计功效。事后计算估计在三组比较中检测较大效应大小（f = 0.40；η2 = 0.14）的功效约为56%，远低于传统的80%阈值。因此，对严重程度分层分析中的非显著发现必须谨慎解读，并且不能排除II型错误（假阴性结果）的可能性。

3. 结果
共有128名参与者纳入研究：64名ICP孕妇和64名健康对照组。ICP组的BMI显著低于对照组（29.17 ± 3.30 vs. 30.34 ± 3.36 kg/m2；p = 0.049）。鉴于这种基线差异，所有后续的组间比较都使用ANCOVA（参数或基于等级的）对连续变量和逻辑回归对分类变量进行了BMI调整。
在ICP组中，活产儿童的数量显著少于对照组（p < 0.001）。ICP组的女性在较早期的妊娠周数分娩（p < 0.001）。ICP组的新生儿出生体重数值较低；然而，经过BMI调整后，这一差异未达到统计学显著性（未调整p = 0.039；BMI调整后p = 0.064）。即使经过BMI调整，ICP组的5分钟Apgar评分仍显著较低（p = 0.003）。1分钟Apgar评分<7的比例在两组间没有差异（ICP 6.3% vs. 对照组4.7%；Fisher’s exact p = 1.000）。ICP组的剖宫产率较高，但在调整后仍处于临界水平（p = 0.058）。在BMI调整后，ICP组在羊水中有胎粪、胎儿窘迫、NICU入住或复合不良新生儿结局方面没有显著的组间差异（所有p > 0.05）。母体特征和围产期结果在表1中进行了总结。表1显示了ICP组与健康对照组（经BMI调整后）之间的母体特征和围产期结果的比较。多普勒评估显示，在BMI调整后，ICP组的PAAT、PAET、PATET和UAPI值显著升高（所有p < 0.05）。MCAPI在各组之间没有显著差异（p = 0.335）。在肝功能检测中，AST、ALT和APRI值在ICP组显著升高（所有p < 0.001）。ICP组血小板计数数值较低；然而，在BMI调整后，这一差异失去了统计显著性（未调整时p = 0.039；BMI调整后p = 0.072）。实验室和多普勒参数的比较结果见表2。表2展示了ICP组与健康对照组（经BMI调整后）之间的实验室和多普勒参数的比较。按ICP严重程度分层后，在BMI调整后，各组之间的肺动脉多普勒参数（PAAT、PAET、PATET）、脐动脉和中脑动脉指数（UAPI、UARI、MCAPI）或主肺动脉测量值（MPA PI、MPA RI、MPA S/D和MPA PSV）均未观察到显著差异（所有p > 0.05）。同样，肝功能检测（AST和ALT）和血小板计数在不同严重程度组之间也没有显著差异。APRI显示出边缘趋势（Kruskal–Wallis p = 0.068；BMI调整后p = 0.065），其平均值随着严重程度的增加而增加，但未达到统计显著性。根据ICP严重程度进行的比较结果见表3。表3显示了根据ICP严重程度调整后的多普勒和实验室参数的比较。PATET与APRI（Spearman r = 0.114, p = 0.368；BMI调整后部分r = 0.114, p = 0.375）和FBA（Spearman r = 0.198, p = 0.116；BMI调整后部分r = 0.209, p = 0.099）呈正相关但无显著性。相比之下，APRI与FBA呈弱但统计学上显著的正相关，且这种相关性在BMI调整后仍然存在（Spearman r = 0.308, p = 0.013；BMI调整后部分r = 0.310, p = 0.013）。ICP组内的相关性分析总结在表4中。表4显示了ICP组内PATET、APRI和空腹胆汁酸（FBAs）之间的相关性（经BMI调整后的部分相关性）。当根据三个不良新生儿标志物对ICP病例进行比较时，BMI调整后PATET和APRI均无显著差异（所有p > 0.05）。尽管APRI在胎粪染色羊水、胎儿窘迫或入住NICU的新生儿中数值上较高，但这些差异未达到统计显著性。ICP组内根据不良新生儿标志物划分的PATET和APRI分布见表5。表5显示了ICP组内根据不良新生儿标志物划分的PATET和APRI的比较（经BMI调整后）。

4. 讨论
本研究全面评估了妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）并发症孕妇的胎儿肺血流动力学和母体肝功能相关生物标志物。主要发现表明，ICP组的PAAT、PAET及其比值显著高于健康对照组。脐动脉多普勒指数在ICP组也显著升高。在生化标志物中，AST、ALT和APRI值在ICP组显著升高。然而，PATET与APRI或空腹胆汁酸水平之间未观察到显著关联。此外，根据胆汁淤积严重程度进行的亚组分析未发现多普勒参数或APRI的统计显著性差异。临床观察显示，ICP组早产率较高、出生体重较低以及5分钟Apgar评分较低；然而，在复合不良新生儿结局方面，两组之间没有显著差异。总体而言，这些结果表明ICP会影响胎儿肺循环和母体肝胆道参数，但这些生理过程可能独立发生。此外，尽管ICP组中的不良新生儿标志物和肺动脉多普勒指数数值较高，但这些变化之间未证明存在病理关联。

Niculae等人发表的一项综合综述指出，ICP增加了新生儿发病率、Apgar评分降低和胎粪染色羊水的风险[11]。我们ICP组观察到的较低5分钟Apgar评分与这些发现一致。然而，胎粪染色和胎儿窘迫的统计显著性差异的缺失与一些研究结果一致，这些研究表明在轻至中度ICP情况下，新生儿风险可能受限[11,12,13]。尽管ICP组的剖宫产率较高，但未达到统计显著性；这部分与荟萃分析证据相符，表明ICP可能会增加剖宫产率[14]，但样本分布和临床实践模式的差异可能影响了我们的结果。总体而言，我们的发现与现有证据一致，认为ICP是影响早产和胎儿健康的重要因素。

非ICP人群的证据表明，PATET可能作为胎儿肺功能的敏感标志物。例如，Moety等报告称胎儿肺动脉AT/ET比率在预测新生儿呼吸窘迫综合征方面具有较高的准确性[15]。Yak??t?ran等人也证明了ICP组与对照组之间的PAAT、PAET和PATET存在显著差异，支持PATET可能反映ICP相关胎儿肺循环改变的观点[3]。与这些报告一致，我们的结果显示ICP组肺动脉多普勒指数升高，表明胎儿肺血流动力学发生变化。重要的是，PATET的升高——反映了肺动脉加速期相对于总射血时间的相对延长——从生理学上表明肺血管阻力（PVR）较低，这与ICP相关生理扰动下的胎儿肺成熟加速或代偿性血流动力学适应相符。然而，我们未发现多普勒指数与新生儿发病率测量之间存在显著关联，这表明升高的肺动脉多普勒参数可能不会直接转化为临床可检测的短期新生儿并发症。

ICP组内部的多普勒指数在不同胆汁淤积严重程度类别间无显著差异，这也与研究报告一致，表明胎儿血流动力学效应可能与总胆汁酸水平并非线性相关。Serra等人指出，在ICP中，常规胎儿胎盘多普勒参数通常处于正常范围内，且血流动力学变化不一定与生化严重程度平行[16]。Zhan等人的系统评价和荟萃分析强调了ICP中胎儿心脏和血流动力反应的异质性，并强调了个体和胎盘适应的潜在作用[17]。这突显了ICP对胎儿胎盘循环影响的复杂性。总体而言，我们的发现支持ICP可能影响胎儿肺动脉血流模式和胎儿胎盘循环的观点，而这种影响的程度可能独立于生化疾病的严重程度。

在本研究中，ICP组的APRI显著升高，并与胆汁酸水平呈弱至中度正相关，这与新兴数据一致，表明APRI可能作为ICP的诊断和/或严重程度相关生物标志物。两项最近的研究报告称ICP组的APRI显著升高，提示其对ICP诊断具有较好的区分性能，曲线下面积（AUC）约为0.84[8,18]。同样，在101例ICP病例中，严重ICP组的APRI较高，并且APRI与胆汁酸之间存在显著正相关（r ≈ 0.45）[19]。我们观察到的APRI与空腹胆汁酸的正相关性与这些发现一致。

尽管AST和ALT常用于ICP的诊断评估，但强有力的证据支持总胆汁酸作为预测不良围产期结局的主要生物标志物。一项包含5269例ICP病例的个体患者数据荟萃分析显示，胆汁酸≥100 μmol/L与死产风险强烈相关，而ALT与死产无显著关联（ROC AUC ≈ 0.46）[20]。因此，APRI作为反映母体肝细胞压力的辅助指标可能具有有限的价值；然而，它不应替代胆汁酸用于风险分层[20,21]。

多普勒参数（PAAT、PAET、PATET）、脐动脉和脑动脉指数或APRI与肝酶在胆汁淤积严重程度增加时无显著差异，进一步支持生化严重程度并不总是反映胎儿血流动力学变化的观点。Ovadia等人证明，当胆汁酸水平≥100 μmol/L时，胎儿风险显著增加，而其他肝酶的预测价值有限[20]。一些研究报告ICP中胎儿心脏功能受损，但强调这些变化与血清胆汁酸无一致线性关联[22,23,24]。尽管如此，也有证据表明总胆汁酸与这些变化存在显著关联[25]。在我们的队列中，非常严重的ICP病例数量较少，孕期胆汁酸水平波动以及胎盘适应的个体差异可能解释了不同严重程度组间无显著差异的原因。

ICP中观察到的PAAT、PAET和PATET的升高表明，胆汁淤积可能与胎儿肺循环的血流动力学改变有关。实验和临床观察表明，胆汁酸可以穿过胎盘屏障并影响胎儿心肌细胞和肺血管结构。这为我们在研究中检测到的多普勒血流模式变化提供了生物学上的合理解释。从机制上看，多种途径可能将升高的母体胆汁酸与胎儿肺动脉血流动力学改变联系起来。疏水性胆汁酸——尤其是牛胆酸和甘胆酸——容易穿过胎盘并在胎儿体内积累，在体外和离体研究中已证明其对胎盘和绒毛血管有血管活性作用，并损害内皮的一氧化氮介导的松弛功能。在胎儿肺循环中，胆汁酸可能影响表面活性剂的稳态和肺上皮成熟，从而可能促进肺血管阻力（PVR）的降低而非升高。胆汁酸还可能直接作用于胎儿心肌细胞，影响右心室收缩力和射血动态。重要的是，PATET的升高反映了加速期相对于总射血时间的相对延长，从生理学上讲这表明PVR较低而非较高。这种模式可能表明胆汁酸促进了胎儿肺成熟的加速，内皮血管舒张反应或右心室射血动态的改变。

尽管APRI值显著升高，但多普勒指数与新生儿发病率测量之间无显著关联，这表明ICP中的母体肝细胞损伤并不一定与胎儿血流动力学变化同步进展。与Ovadia等人的荟萃分析一致，胎儿风险主要由胆汁酸浓度驱动，而AST/ALT及相关标志物预测围产期风险的能力有限[20]。因此，我们的发现表明ICP可能影响胎儿肺循环，但这种影响可能与生化严重程度无关。胎盘适应、个体胎儿易感性和胆汁酸浓度的时间变化可能是这种分离的合理病理生理解释。

需要强调的是，尽管我们的发现表明PATET可能在ICP监测中起补充作用，但我们未进行正式的预测分析（例如构建ROC曲线、计算敏感性、特异性、最佳临界值或曲线下面积）来评估不良围产期结局（如胎粪染色羊水、胎儿窘迫、低Apgar评分或入住NICU）。由于我们队列中严重不良事件的频率相对较低，以及严重和非常严重ICP亚组的样本数量较少，无法稳定估计PATET或APRI的预测性能。表5中观察到的非显著数值趋势——在伴有不良新生儿标志物的妊娠中，PATET和APRI均略有升高——表明可以排除其探索性预测作用，但只能视为假设生成。需要足够样本量的多中心研究，对围产期结果进行前瞻性登记，以正式测试PATET单独或与APRI和连续胆汁酸测量结合使用是否可以用于ICP相关不良围产期结局的风险分层或预测模型。

关于PATET在ICP管理中的临床作用，目前的发现支持将其视为血流动力学监测指标，而不是独立的筛查或预后指标。胆汁酸水平仍然是预测ICP（妊娠期肝内胆汁淤积）导致新生儿不良结局的金标准[20]，PATET不应被视为生化风险分层的替代方法。相反，其潜在的临床用途可能在于连续的血流动力学监测——在整个ICP管理过程中跟踪胎儿肺血管适应性的变化，作为胆汁酸测量的补充。这在胆汁酸水平处于临界值或需要考虑分娩时间临床决策的情况下尤其具有参考价值。将PATET纳入多参数监测算法是否能显著改善结局，还需通过前瞻性、样本量足够大的研究进行验证。

该研究的一个关键优势是同时评估了ICP妊娠患者胎儿肺动脉血流动力学和母亲肝功能相关的生物标志物，特别是APRI。由于同时评估PATET和APRI的研究较少，这项工作提供了新的见解。所有数据均在不同妊娠周获得，多普勒参数由同一组经验丰富的团队使用标准化协议进行评估，且各组之间的基线母亲特征大体相似，这支持了研究的内部有效性。此外，所有生化检测均在同一实验室采用相同方法进行，从而减少了测量差异。

然而，也需要考虑一些局限性。首先，样本量特别是严重和极重度ICP亚组中的样本量有限，这可能降低了检测组间差异的统计能力。由于胆汁酸水平会随时间波动，基于单次测量的严重程度分类可能无法完全反映真实的生物学严重程度。此外，多普勒评估是在妊娠后期进行的，这限制了早期血流动力学变化的评估。由于这是一项单中心研究，其结果的可推广性可能有限。最后，尽管采用了前瞻性设计，但并未评估长期的新生儿结局，这限制了对胎儿影响的全面评估。严重（n=19）和极重度（n=9）ICP亚组的样本量相对较少，显著降低了关于这些指标在严重程度不同层次上差异的可靠性；因此，未能发现统计学显著差异应被视为不确定的结果，而不能排除II类误差。如统计分析部分所述，事后功效计算表明，三组之间的严重程度比较仅具有大约56%的效能来检测较大的效应大小（f=0.40），远低于传统的80%阈值；因此，所有基于严重程度分层的比较都存在II类误差的可能性。严重程度分类基于单次空腹胆汁酸测量，未能捕捉到妊娠期间胆汁酸浓度的动态变化；理想情况下，应在多普勒评估的同时进行连续采样，以获得更可靠的表型特征，这建议在未来的研究中加以改进。另外，多普勒和生化评估均为ICP诊断时的单次测量；ICP是一种动态状况，其间胆汁酸水平和胎盘血流动力学可能会发生显著变化。多普勒评估与分娩之间的时间间隔不固定且未完全标准化，不同疾病阶段的测量结果可能反映了不同的血流动力学状态。如果在诊断时、治疗加重期间以及接近分娩时进行连续同步的多普勒和生化评估，将能更全面地描述母亲胆汁淤积与胎儿肺血流动力学之间的关系。此外，尽管BMI是唯一显示临床意义不平衡的基线变量，因此被指定为主要协变量，但由于样本量限制以及某些变量（如分娩方式）部分属于ICP之后的过程，其他潜在的相关混杂因素（包括多普勒评估时的妊娠周数、分娩方式以及熊去氧胆酸（UDCA）或其他ICP治疗药物的暴露情况）未被正式纳入多变量模型中，因此无法排除这些变量对结果的残留影响。我们没有对PATET或APRI与不良围产期结局进行正式的预测性（ROC曲线为基础）分析；因此，认为PATET可作为补充监测工具的提议仍属于假设生成阶段，并需通过足够样本量的前瞻性研究进行验证。

关于操作者偏见，所有多普勒测量均由一位对母亲生化结果不知情的经验丰富的围产期专家完成；然而，由于临床表现的复杂性，无法完全掩盖ICP的状态，单中心、单操作者的设计不可避免地限制了研究的普遍适用性。我们的研究结果表明，ICP可能会影响胎儿的肺循环，而肺动脉多普勒参数（PAAT、PAET和PATET）在临床评估中可能提供有用的辅助信息。尽管APRI值升高，但未发现其与胎儿血流动力学参数之间的关联，这提示在ICP中母亲肝细胞应激与胎儿循环适应性之间可能存在分离。

从临床角度来看，评估ICP患者的胎儿健康状况时，结合胎儿血流动力学数据与生化标志物可能会有所帮助。然而，我们的亚组发现和现有文献均表明，胆汁淤积严重程度与多普勒指数之间的关系并不一致。因此，在多普勒参数能够常规纳入监测算法之前，需要进行更大规模的前瞻性研究。未来的研究应结合连续的胆汁酸测量与同步的多普勒评估，以更好地了解其对胎盘循环的动态影响。多中心研究还有助于验证如PATET等参数在不同人群中的临床实用性和可重复性。

总之，本研究是少数几项同时评估ICP妊娠患者中胎儿肺动脉血流动力学和母亲肝功能相关生物标志物（特别是APRI）的研究之一。我们发现ICP组的PAAT、PAET和PATET显著升高，而APRI与胎儿血流动力学指标无关。多普勒参数随胆汁淤积严重程度增加无明显变化的趋势表明，胎儿循环效应可能不仅仅由生化严重程度决定。总体而言，ICP期间胎儿血流动力学变化和母亲肝生化指标的变化可能具有独立性，这一领域需要通过更大规模、连续测量的研究进一步探讨。