腹膜透析患者的认知功能障碍与血管/瓣膜钙化：一项横断面研究 纳齐费·努尔·厄泽尔·森索伊（Nazife Nur ?zer ?ensoy）、 梅赫梅特·乌斯塔（Mehmet Usta）、 塞尔维·科萨尔（Selvi Co?ar）、 富尔坎·厄尔图尔克·乌尔法利（Furkan Ertürk Urfal?）、 多加奇·科鲁克（Do?a? Koruk）、 苏莱曼·贝基尔贾武索卢（Süleyman Bekir?avu?o?lu）及 图尔克·埃姆雷（Türker Emre）

《Journal of Clinical Medicine》：Cognitive Dysfunction and Vascular/Valvular Calcification in Patients Undergoing Peritoneal Dialysis: A Cross-Sectional Study Nazife Nur ?zer ?ensoy, Mehmet Usta, Selvi Co?ar, Furkan Ertürk Urfal?, Do?a? Koruk, Süleyman Bekir?avu?o?lu and Türker Emre

　　摘要 背景：认知障碍是接受腹膜透析患者的常见且具有临床意义的并发症，这类患者属于有多种合并症的脆弱群体。然而，其根本决定因素尚未完全明了。血管钙化作为全身血管病变的标志物，被认为与认知功能障碍有关。本研究旨在评估腹膜透析患者中颅内和瓣膜钙化与认知功能障碍之间的关系。方法：这项单中心横断面研究包括了接受腹膜透析的患者。认知功能通过蒙特利尔认知评估（MoCA）来进行评估。颅内和瓣膜钙化根据影像学检查结果确定。临床、人口统计学和实验室参数也被分析。使用逻辑回归分析来识别与认知功能障碍相关的因素，并通过接收者操作特征（ROC）分析来评估区分性能。结果：共纳入95名患者。有认知功能障碍的患者年龄较大，且女性比例更高。在单变量分析中，年龄、女性性别和二尖瓣钙化与认知功能障碍显著相关。经过多变量调整后，只有年龄（OR: 1.06, p = 0.02）和女性性别（OR: 3.4, p = 0.03）仍保持独立关联。ROC分析显示区分性能有限（AUC: 0.63）。结论：钙化参数在未调整的分析中与认知功能障碍相关，但在调整后不再是独立的预测因素。年龄是与认知功能障碍最强相关的因素，而女性性别也与增加的风险独立相关。这些发现表明，钙化负担可能反映了累积的血管老化和合并症，而不是作为认知障碍的独立预测因子。 1. 引言认知障碍越来越被认为是慢性肾病（CKD）患者中的一种常见且具有临床意义的并发症，尤其是在接受透析的患者中[1,2]。对于接受腹膜透析（PD）的患者来说，认知功能障碍尤为重要，因为这种治疗方式需要患者的积极参与、自我管理和遵守复杂的家庭护理程序。认知功能受损可能会不利地影响治疗依从性、生活质量以及整体预后[3,4]。认知功能可以通过多种筛查工具进行评估，其中最小精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA）是最常用的两种。虽然MMSE常用于一般认知筛查，并且是一种经过历史验证的工具，但MoCA在检测轻度认知障碍方面更为敏感，特别是在执行和视觉空间领域[5]。因此，在本研究中，同时使用了这两种工具，其中MoCA被用作定义认知功能障碍的主要工具。血管钙化是CKD的已知并发症，与矿物质代谢紊乱、慢性炎症和心血管风险负担密切相关[6,7]。在CKD患者中，钙化可能涉及多个血管和瓣膜部位，包括心脏瓣膜和颅内动脉，可能反映了全身血管病变，而不仅仅是局部的过程。瓣膜钙化，特别是主动脉和二尖瓣的钙化，与透析患者的心血管发病率和死亡率增加有关[8]。在透析患者中，主动脉和二尖瓣钙化的报告患病率差异很大，且钙化可能比普通人群更早出现[9,10]。先前的研究还表明，颅内血管钙化与脑小血管疾病、脑灌注受损和认知下降有关[11]。然而，钙化与认知功能障碍之间的关系很复杂，可能受到共同的心血管风险因素的强烈影响，包括年龄、糖尿病和高血压[12]。此外，炎症、贫血、营养不良和矿物质代谢异常也可能导致CKD患者的血管钙化和认知功能受损[13,14,15]。这些重叠的机制表明，血管和瓣膜钙化可能作为累积的血管和代谢负担的标志物，而不是认知障碍的直接决定因素。先前的研究表明，透析方式可能会影响认知结果。一项最近的系统评价和荟萃分析报告称，接受PD的患者认知障碍的风险低于接受血液透析的患者[16]。潜在的解释包括残余肾功能的更好保留、更高的血流动力学稳定性以及并发症或血管负担的差异。尽管人们对透析患者的认知障碍越来越感兴趣，但血管或瓣膜钙化与PD患者认知功能障碍之间的关系仍然研究不足。特别是，尚不清楚结构性钙化发现是否提供了超出传统临床和透析相关风险因素的独立信息。因此，本研究旨在评估PD患者中颅内和瓣膜钙化与认知功能障碍之间的关系。我们还试图确定与认知功能障碍相关的主要临床因素，并确定在调整相关混杂因素后，钙化参数是否仍保持独立关联。 2. 材料与方法 2.1. 研究设计与人群这项单中心横断面观察性研究在2025年1月22日至2025年7月22日期间，在Bursa市医院肾脏科的腹膜透析单元进行。研究人群包括在研究期间 actively 接受腹膜透析的成人患者。在125名积极接受腹膜透析的患者中，有95名患者符合纳入标准并被纳入最终分析。88名患者的超声心动图数据可用，因此对这部分患者进行了瓣膜钙化的分析。2.1.1. 纳入标准患者满足以下标准即可纳入：年龄在18至80岁之间；至少接受腹膜透析3个月；在过去3个月内进行了脑计算机断层扫描（CT）；有完整的临床、实验室和认知评估数据。88名患者有超声心动图评估数据；因此，瓣膜钙化的分析仅限于这部分患者。2.1.2. 排除标准腹膜透析持续时间 <3个月；确诊为痴呆或阿尔茨海默病；文盲；有颅内出血史；患有需要治疗的严重抑郁症或重大精神疾病。2.2. 数据收集在研究访问时记录了临床和人口统计学数据，并从患者记录中获取了与认知评估日期最接近的相关实验室、影像学和透析数据。这些数据包括年龄、性别、透析持续时间、主要肾病、合并症（包括糖尿病、高血压和冠状动脉疾病）以及相关病史。所有参与者在入组前均提供了书面知情同意书。还记录了有关药物的信息，包括磷酸盐结合剂（钙基和非钙基）、维生素D受体激活剂（骨化三醇或阿法骨化醇）和其他相关治疗。实验室参数是从早晨（07:00至09:00）在标准化条件下收集的空腹静脉血样中获得的。所有测量都在同一实验室使用标准自动化方法进行。记录的实验室变量包括血红蛋白、血清肌酐、血尿素氮、钙、磷、白蛋白、甲状旁腺激素（PTH）、25-羟基维生素D、血脂谱和其他常规生化参数。记录了透析充分性参数，包括Kt/V和腹膜平衡测试（PET）的特征。钙-磷乘积（Ca × P）计算为血清钙和磷水平的乘积，值>55 mg2/dL2被视为升高。对于每位患者，分析时使用了与影像学和认知评估日期最接近的实验室值。2.3. 认知功能评估认知功能通过最小精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA）进行评估。MMSE用作一般认知筛查工具，而MoCA作为定义认知功能障碍的主要工具，因为它在检测轻度认知障碍方面更为敏感，特别是在执行和视觉空间领域[5]。蒙特利尔认知评估按照MoCA网站上的官方说明进行（https://mocacognition.com/；访问日期为2026年1月22日）。关于最小精神状态检查的信息来自PAR官方网站（https://www.parinc.com/；访问日期为2026年4月18日）。这两种测试的得分范围均为0-30分，分数越低表示认知表现越差。在本研究中，认知功能障碍定义为MoCA得分<22[17]。MMSE得分作为补充的认知表现指标进行分析，但未用作定义认知功能障碍的主要标准。2.4. 颅内动脉钙化评估颅内动脉钙化通过过去3个月内进行的非对比脑计算机断层扫描进行评估。所有影像学研究均由一位对临床和实验室数据不知情的经验丰富的放射科医生审查。脑计算机断层扫描图像使用SOMATOM Definition AS CT扫描仪（西门子医疗保健公司，德国埃尔朗根）获取。钙化负担使用Agatston评分方法进行评估[18]。由于Agatston评分较高的患者数量有限，因此根据钙化严重程度进行亚组分析在统计学上不合适。因此，在主要统计分析中，颅内动脉钙化被分类为不存在或存在，分别定义为Agatston评分为0或>0。这种二分法是为了提高统计稳健性，并避免在高评分类别中估计不稳定。2.5. 心脏瓣膜钙化评估在有数据的患者（n = 88）中分析了超声心动图数据。超声心动图检查使用Vivid超声系统（GE HealthCare，美国伊利诺伊州芝加哥）进行。审查了过去3个月内进行的超声心动图检查。使用标准超声心动图标准评估了主动脉和二尖瓣的钙化。瓣膜钙化定义为主动脉瓣、二尖瓣或二尖瓣环的一个或多个瓣叶上存在明亮回声[19]。2.6. 伦理声明本研究遵循赫尔辛基宣言，并得到了Bursa市医院伦理委员会的批准（日期：2025年1月22日，批准编号：2025-2/1）。所有参与研究的患者均获得了书面知情同意书。2.7. 数据分析所有统计分析均使用IBM SPSS软件版本25.0（IBM公司，美国阿蒙克）进行。连续变量根据数据分布表示为平均值±标准差或中位数（四分位数范围），而分类变量则表示为频率和百分比。使用Kolmogorov–Smirnov检验评估数据分布的正态性。组间比较使用独立样本t检验或Mann–Whitney U检验（对于连续变量），以及卡方检验或Fisher确切检验（对于分类变量）。患者根据认知功能障碍的存在和钙化状态进行分类。进行了单变量和多变量逻辑回归分析，以识别与认知功能障碍相关的因素。为了减少由于样本量有限导致的模型过拟合风险，多变量逻辑回归模型仅包含临床相关变量和在单变量分析中与认知功能障碍相关的变量。年龄、性别和二尖瓣钙化被纳入主要调整模型。在探索性分析中评估了其他变量。使用方差膨胀因子（VIF）评估多重共线性，未观察到显著的共线性。计算了具有95%置信区间（CI）的调整后的比值比（ORs）。双侧p值<0.05被认为具有统计学意义。进行接收者操作特征（ROC）曲线分析作为探索性分析，以评估相关参数的区分性能。由于区分能力有限，ROC得出的临界值被谨慎解释，并未被视为临床上的决定性标准。 3. 结果 3.1. 基线特征共有95名患者纳入研究。队列的平均年龄为57 ± 14岁，65%的患者为男性。认知功能障碍（定义为MoCA得分<22）存在于34名患者中（35.8%）。88名患者的超声心动图数据可用，因此对这部分患者进行了瓣膜钙化的分析（表1）。表1. 根据颅内动脉钙化和认知功能障碍状态的基线临床、实验室和透析相关特征。有颅内动脉钙化的患者明显比没有颅内动脉钙化的患者年龄更大（61 ± 14岁 vs. 55 ± 14岁，p = 0.04）。同样，有认知功能障碍的患者比没有认知功能障碍的患者年龄更大（63 ± 12岁 vs. 54 ± 14岁，p = 0.007）。根据认知功能障碍状态，性别分布存在显著差异，有认知功能障碍的患者中女性比例更高（p = 0.03）。相比之下，根据颅内动脉钙化状态，性别分布没有差异（p = 0.78）。糖尿病、高血压和冠状动脉疾病的患病率在两组之间相当（所有p > 0.05）。3.2. 钙化发现由于很少有患者具有较高的Agatston评分，因此在主要分析中将颅内动脉钙化作为二元变量进行分析。二尖瓣钙化在伴有颅内动脉钙化的患者中比没有颅内动脉钙化的患者更常见（66% vs. 43%，p = 0.03）。二尖瓣钙化在伴有认知功能障碍的患者中也比没有认知功能障碍的患者更常见（69% vs. 45%，p = 0.03）。相比之下，主动脉瓣钙化与颅内动脉钙化状态或认知功能障碍状态均无显著差异（所有p > 0.05）。

3.3 实验室和透析相关参数
两组在矿物质代谢参数方面没有显著差异，包括血清钙、磷、甲状旁腺激素、25-羟基维生素D和钙磷乘积（所有p > 0.05）。认知功能障碍患者的血清葡萄糖水平 tend to be higher than 那些没有认知功能障碍的患者（135 ± 65 vs. 113 ± 44 mg/dL，p = 0.06）。尽管这种差异未达到统计学显著性，但认知功能障碍组的白蛋白水平较低（33.9 ± 7.8 vs. 36.9 ± 7.1 g/L，p = 0.06）。炎症和血液学参数，包括白细胞计数、血红蛋白、铁参数和铁蛋白，在两组之间相当。
与认知功能障碍或颅内动脉钙化状态无关的透析相关变量，如PD模式、Kt/V、超滤量和腹膜转运状态也没有显著差异。然而，认知功能障碍患者的残余尿量显著低于没有认知功能障碍的患者（840 ± 608 vs. 1227 ± 841 mL/day，p = 0.02）。

药物使用情况，包括磷酸盐结合剂、西那卡塞特、铁治疗、促红细胞生成素和维生素D受体激活剂，在补充表S1中进行了总结。这些治疗相关发现被认为是探索性的，并未包含在认知结果的初步解读中。

3.4 认知功能
根据颅内动脉钙化状态，认知测试分数没有显著差异。被分类为有认知功能障碍的患者MMSE和MoCA分数低于没有认知功能障碍的患者。认知功能障碍患者的平均MMSE分数为21.4 ± 5.7，而没有认知功能障碍的患者为25.8 ± 2.5（p = 0.001）。平均MoCA分数也是如此（17.4 ± 4.4 vs. 25.6 ± 2.1，p < 0.001），这与基于MoCA的认知功能障碍定义相符（表2）。

3.4.1 回归分析
在单变量逻辑回归分析中，年龄（OR: 1.05, 95% CI: 1.01–1.09, p = 0.009）、女性性别（OR: 2.8, 95% CI: 1.1–6.8, p = 0.02）和二尖瓣钙化（OR: 2.7, 95% CI: 1.1–6.8, p = 0.03）与认知功能障碍相关。残余尿量<950 ml与认知功能障碍相关（p = 0.05），而白蛋白显示非显著趋势（OR: 0.99, 95% CI: 0.98–1.00, p = 0.07）（表3）。在这个调整后的模型中，年龄和女性性别仍然与认知功能障碍独立相关，而二尖瓣钙化不再独立相关。

3.4.2 受试者工作特征（ROC）分析
进行了受试者工作特征分析，以评估残余尿量对认知功能障碍的鉴别能力。残余尿量的鉴别能力有限且统计上不显著，AUC为0.63（p = 0.36）。950 mL/天的临界值产生了60%的敏感性和61%的特异性；然而，这个阈值被认为是探索性的，不被视为临床决定性的（图1）。

4. 讨论
在这项针对接受腹膜透析患者的单中心横断面研究中，未经调整的分析显示颅内动脉和瓣膜钙化与认知功能障碍相关；然而，这些关联在多变量调整后不再独立。年龄成为与认知功能障碍最一致的因素，而女性性别在调整后的模型中仍然独立相关。这些发现表明，钙化负担可能反映了累积的血管老化、生物学脆弱性和共病负担，而不是作为认知功能障碍的独立决定因素。在这种情况下，血管钙化可能与血管脆弱性的概念重叠，反映了长期暴露于心血管、代谢和炎症压力源[20]。
认知功能障碍在慢性肾病（CKD）和透析患者中很常见，被认为是一种涉及血管损伤、尿毒症毒素积累、慢性炎症和脑灌注受损的多因素状况[1,2,21]。对于接受PD的患者来说，认知功能障碍尤为重要，因为治疗需要患者的积极参与、自我管理和依从性。
在我们的研究中，年龄与认知功能障碍显著相关，这与先前的证据一致，表明年龄的增长是CKD患者血管钙化和认知衰退的主要决定因素[21]。认知障碍可能不利地影响治疗依从性、自我管理和生活质量，并且还与CKD患者的发病率和死亡率增加有关[22,23]。因此，对老年PD患者进行仔细的认知评估可能尤为重要。
在本研究中，未经调整的分析显示二尖瓣钙化与颅内动脉钙化和认知功能障碍都相关。然而，这种关联在多变量调整后没有持续。因此，二尖瓣钙化应谨慎解释为累积血管负担的标志物，而不是认知功能障碍的独立决定因素。共同机制如内皮功能障碍、动脉硬化和脑灌注受损可能部分解释了观察到的未调整关联，但从当前的横断面数据中无法得出因果推断[24,25]。常规超声心动图发现可能提供有关血管负担的额外信息，但其在认知风险分层中的作用需要在更大的前瞻性研究中得到证实。
使用MMSE和MoCA可以更全面地评估认知功能。虽然MMSE广泛用于一般认知筛查，但它可能低估了轻度认知障碍，特别是在执行和视觉空间领域。相比之下，MoCA被认为在检测CKD患者中常见的微妙认知缺陷方面更为敏感[17,26]。MoCA分类为认知障碍的患者中MMSE分数的平行降低支持了认知评估的一致性。
除了诸如瓣膜钙化这样的结构标志物外，功能参数也可能影响透析患者的认知结果。在我们的研究中，未经调整的分析显示残余肾功能（RRF）与认知状态相关，这从认知功能障碍患者的较低残余尿量中得到体现。
RRF是透析患者生存和临床结局的公认决定因素，并且已经与减少的共病和改善的生活质量相关[27]。尽管RRF通常在透析开始后下降，但据报道腹膜透析比血液透析更能保留残余肾功能；然而，这种下降受到多种患者和治疗相关因素的影响[28]。
在我们的研究中，认知功能障碍患者的残余尿量较低，这表明保留的残余肾功能可能与认知状态有关。然而，这一发现应谨慎解释，因为残余尿量的鉴别能力有限，并且在调整后不再与认知功能障碍独立相关。因此，不应将RRF单独视为认知功能障碍的标志物。
RRF与认知之间的潜在关系在生物学上是合理的。与主要反映小分子清除的常规透析充分性参数如Kt/V不同，RRF有助于持续清除中等分子和蛋白质结合的尿毒症毒素[27]。这些物质与CKD患者的系统性炎症、内皮功能障碍和神经毒性有关。此外，保留的RRF可能与更好的容量控制和更稳定的血液动力学状态相关，这可能间接支持脑灌注和认知表现[29]。尽管如此，鉴于本研究的横断面设计，这些机制仍然只是假设性的，需要在前瞻性研究中得到证实。
我们的研究中发现，通过PET评估的腹膜转运特性与认知功能障碍或颅内动脉血管钙化均无关。尽管PET反映了腹膜膜的转运特性，但它可能无法完全捕捉到血管损伤、内皮功能障碍和神经毒性物质积累等系统性因素，这些因素更直接地参与了认知衰退。这一发现进一步强化了常规透析相关参数可能不足以解释接受腹膜透析患者认知功能障碍的多因素性质。
与矿物质代谢相关的实验室参数，包括钙、磷、甲状旁腺激素、钙磷乘积、25-羟基维生素D和白蛋白，与颅内动脉钙化或认知功能障碍均无关。这表明单时间点的生化测量可能无法完全反映CKD患者的累积代谢、炎症和血管负担。因此，缺乏显著关联应谨慎解释，而不是作为这些途径不涉及的证明。
我们观察到接受维生素D受体激活剂的患者中二尖瓣钙化的患病率较低（补充表S1）。这一发现应谨慎解释，因为治疗分配不是随机的，可能反映了患者管理、矿物质代谢状态或基础疾病严重程度的差异。然而，这一观察在生物学上是合理的，因为维生素D参与钙磷稳态，并可能影响血管平滑肌细胞分化和钙化相关途径[30]。实验研究也表明，维生素D受体激活可能调节血管钙化过程，包括在高磷酸条件下对Klotho和骨桥蛋白表达的影响[31]。然而，鉴于本研究的横断面设计，无法得出因果推断，这一发现需要在更大的前瞻性研究中得到证实。
血管钙化是一个渐进的、时间依赖的过程，由长期暴露于多种相互关联的因素驱动，包括慢性炎症、氧化应激和紊乱的矿物质代谢[7]。因此，当前的实验室值可能无法捕捉到导致钙化的累积代谢负担。同样，透析患者的认知功能障碍是复杂和多因素的。我们研究中常规实验室参数与认知结果之间缺乏显著关联表明，孤立的生化测量可能不足以解释这一人群的神经认知障碍。
经过调整后，年龄和女性性别仍然与认知功能障碍独立相关。年龄与血管病理和认知衰退的公认作用一致。关于性别的发现应谨慎解释，因为性别相关的认知表现差异可能受到年龄分布、教育背景、共病负担和其他未测量的社会或生物学因素的影响[32,33]。
ROC分析显示残余尿量对认知功能障碍的鉴别能力有限且统计上不显著。这一发现表明，单凭残余尿量不足以识别认知功能障碍，进一步支持了接受腹膜透析患者认知障碍的多因素性质。
钙化与认知功能障碍之间缺乏独立关联可能部分由年龄的混杂效应解释，因为钙化负担和认知衰退都随着年龄的增长而增加[21]。这一解释也与钙化负担可能反映血管老化而不是单纯的时间年龄的概念一致。最近的研究引入了冠状动脉年龄的概念，强调血管老化可能比时间年龄进展得更快或更慢[34]。因此，未来的研究应该考虑钙化负担是否与时间年龄和透析状态不成比例，这可能有助于阐明其与接受腹膜透析患者认知功能障碍的关系。
本研究有几个局限性。首先，其横断面设计排除了因果推断，不允许进行时间或预后解释。未评估纵向结果，包括死亡率、心血管事件、中风和随时间变化的认知衰退。其次，该研究在单一中心进行，样本量相对较小，这限制了可以纳入多变量模型的变量数量，并增加了残余混杂的可能性。第三，认知功能是通过筛查工具评估的，而不是通过全面的神经心理学测试。第四，教育和社会经济地位没有系统评估，尽管这两者可能影响认知测试表现。第五，只有88名患者的超声心动图数据可用，因此涉及瓣膜钙化的分析仅限于这一亚组。最后，未对冠状动脉和胸主动脉的钙化情况进行评估；因此，无法全面评估多部位血管钙化的负担。未来的研究需要结合冠状动脉、胸主动脉、颅内以及心脏瓣膜的钙化情况，并追踪患者的认知和临床结局，以便更好地阐明全身性钙化负担与腹膜透析患者认知功能障碍之间的关系。总之，在未经调整的分析中，颅内动脉和心脏瓣膜的钙化与认知功能障碍有关，但在多变量调整后这些因素不再是独立的预测因素。年龄是与认知功能障碍最相关的因素，而女性性别在调整后的模型中同样仍具有独立相关性。这些发现表明，钙化负担可能反映了血管和合并症的累积影响，而非直接导致腹膜透析患者的认知功能障碍。需要开展更大规模的前瞻性研究，纳入教育背景、社会经济状况、患者虚弱程度以及认知功能的长期监测等内容。

补充材料：相关支持信息可下载以下链接：
https://www.mdpi.com/article/10.3390/jcm15103635/s1
- 表S1：腹膜透析患者临床特征、实验室指标和用药情况与二尖瓣钙化的关联
- 表S2：腹膜透析患者临床特征、实验室指标和用药情况与主动脉瓣钙化的关联