沙特儿童和青少年1型糖尿病患者身材矮小的生长模式及相关因素：一项回顾性横断面研究 Youssef A Alqahtani, Ayed A. Shati, Ayoub Ali Alshaikh, Zeinh Hussein Fardan, Roaa Saad Alhuwail, Dalia Salem A Almosleh, Abeer Mohammed Alshehri, Maram Hadi A Asiri, Shaden Essa Hammati, Ramy Mohamed Ghazy + 1位作者

《Journal of Clinical Medicine》：Growth Patterns and Factors Associated with Short Stature in Saudi Children and Adolescents with Type 1 Diabetes Mellitus: A Retrospective Cross-Sectional Study Youssef A Alqahtani, Ayed A. Shati, Ayoub Ali Alshaikh, Zeinh Hussein Fardan, Roaa Saad Alhuwail, Dalia Salem A Almosleh, Abeer Mohammed Alshehri, Maram Hadi A Asiri, Shaden Essa Hammati and Ramy Mohamed Ghazy + 1 author

　　摘要 背景：1型糖尿病（T1DM）对儿童线性生长的影响尚不清楚，关于血糖控制、疾病持续时间和营养因素的作用存在争议。本研究旨在评估沙特学龄儿童和青少年T1DM患者的生长模式，并识别与身材矮小独立相关的因素，同时将他们与健康对照组进行比较。方法：在内分泌诊所进行了一项回顾性横断面研究，包括250名5-18岁的T1DM患者和267名健康对照组。经过倾向得分匹配后，231名患者与231名对照组匹配。数据通过标准化表格从电子病历中提取。人体测量数据使用经过验证的沙特生长图表转换为Z分数和百分位数。身材矮小定义为身高低于同年龄和性别的第三百分位数。进行了单变量和多变量逻辑回归分析，以识别T1DM患者中与身材矮小相关的因素。结果：250名T1DM患者的平均年龄为13.0岁（10.0–15.0岁），男性略占多数（58.0%）。其中6名（2.4%）儿童身材较高，30名（12.0%）身材较矮，214名（85.6%）身材正常。T1DM组中身材矮小的比例显著高于对照组（6.1% vs 1.7%；p = 0.016）。在T1DM患者中，身材矮小的比例随着糖尿病持续时间的延长而逐渐增加：新发病者为3.0%，中度持续时间为2-5年者为14.9%，长期疾病（>5年）者为25.0%（p = 0.001）。T1DM发病年龄也与身材矮小显著相关（p = 0.036）。在多变量分析中，中度持续时间（调整后的比值比[aOR] = 5.72，95% CI (1.02–32.1)；p = 0.047）和长期持续时间（aOR = 11.03，95% CI: (1.09–111.45)；p = 0.042）仍然是身材矮小的独立预测因素。相比之下，血糖控制（HbA1c）、维生素D状态、血糖在目标范围内的时间和治疗依从性在调整后与身材矮小无显著关联。结论：T1DM儿童和青少年的身高百分位数显著较低，身材矮小的发病率较高。糖尿病持续时间是这一人群中身材矮强的独立预测因素，且随着疾病持续时间的延长，风险逐渐增加，无论血糖控制情况如何。这些发现强调了系统性纵向生长监测的必要性，特别是对于病程超过五年的患者，以便及早识别并干预那些生长受损风险最高的人群。 1. 引言1型糖尿病（T1DM）是儿童中最常见的糖尿病类型，常被称为“儿童期发病”糖尿病。T1DM的特点是由于胰腺β细胞破坏导致胰岛素分泌不足[1]。该疾病的发病率在全球范围内急剧上升；预计到2050年，T1DM的全球年龄标准化患病率将从2021年的0.2%上升到0.3%[2,3]。由于胰岛素分泌不足和难以实现良好的血糖控制，T1DM会导致多种并发症。尽管治疗取得了进展，但这些并发症仍然是一个主要问题[4]。主要并发症包括微血管并发症，如视网膜病变、肾病和神经病变。T1DM患者还面临糖尿病酮症酸中毒的风险，特别是在诊断时。此外，他们患心血管疾病的风险增加，死亡率更高，预期寿命也较非糖尿病患者短[5,6]。儿童的线性生长是一个复杂的生理过程，受许多内分泌、营养和心理因素的影响[7,8]。T1DM对生长的影响在文献中仍存在争议[7]。Demir等人[9]的一项纵向研究发现，T1DM总体上对生长没有显著负面影响；然而，代谢控制情况会对生长结果产生轻微影响，控制较差与较不理想的高度变化相关。另一方面，一些研究表明T1DM可能会影响线性生长和青春期发育[4,10,11]。例如，Mauriac综合征表现为生长失败、肝肿大和糖尿病控制不良，是与T1DM相关的严重生长障碍[12,13]。此外，证据表明，通过更好的血糖控制可以维持正常的身高发育[7,14]。还有一些研究报告称，疾病发作时的儿童比健康同龄人更高[15]，而其他研究则未观察到这种差异[16,17]。这些差异可能是由于生长趋势的变化（儿童进入青春期的年龄比前几代人更早）以及对照组选择的差异[10]所致。因此，监测T1DM儿童的生长对于确保最佳的长期健康结果至关重要[18,19]。在沙特阿拉伯，关于身材与T1DM之间关联的研究很少。一项针对162名儿科T1DM患者的回顾性研究发现，长期高血糖会导致身高显著低于标准值，尤其是在4-10岁诊断的女性和3或7-10岁诊断的男性中[20]。在吉达进行的一项横断面研究调查了T1DM儿童的代谢控制与生长之间的关系。该研究发现，血糖控制不良（HbA1c水平较高）与较低的高度、体重和体质指数（BMI）Z分数相关[21]。然而据我们所知，之前没有研究专门评估T1DM儿童中身材矮小的发病率或评估糖尿病持续时间对生长结果的影响。了解T1DM儿童生长障碍的决定因素仍然有限，特别是在中东地区，那里的数据很少，现有研究在血糖控制、疾病持续时间和营养因素的作用方面得出了相互矛盾的结果。为了填补这一空白，我们假设较长的糖尿病持续时间和较差的血糖控制会分别与身材矮小独立相关，并且可改变的因素（包括维生素D状态、治疗依从性和体力活动）会显著影响这一人群的生长结果。2. 材料与方法 2.1. 研究设计与设置这项回顾性横断面研究于2024年7月至2025年12月在Khalid大学医疗城的内分泌诊所和Abha妇产科医院进行。2.2. 样本大小和研究人群样本大小的计算是为了估计T1DM儿童中身材矮小的发病率。根据之前的研究[22]，假设发育迟缓的发病率为15.7%。使用标准公式确定所需样本大小：n = 所需样本大小，Z = 对应于95%置信水平的标准正态偏差（1.96），p = 估计的发病率（0.157），d = 期望的误差范围（0.05）。计算出的最小样本大小为203名参与者。我们将其增加到250名，以补偿分层。研究人群包括在研究期间到内分泌诊所就诊的所有被诊断为T1DM的儿童和青少年，他们都使用胰岛素泵。采用连续抽样方法，所有符合条件的患者都被纳入。纳入标准包括年龄在5至18岁之间，确诊为T1DM，具有完整的人体测量数据，并且有可获取的临床和实验室数据。排除具有其他影响生长的慢性疾病（如与生长障碍相关的遗传综合征）的患者，或医疗记录不完整的患者。作为对照，我们纳入了267名5-18岁的健康儿童的数据。这些儿童来自2022年至2023年在Aseer地区进行的一项学校研究。对照组参与者通过审查其医疗记录和与父母的访谈确认没有慢性疾病，包括糖尿病、甲状腺疾病、生长激素障碍和营养不良。排除有一级亲属被诊断为T1DM或其他自身免疫疾病的儿童。2.3. 数据收集数据通过标准化数据收集表格从电子病历和患者记录中获取。收集的信息包括：人口统计和临床变量：年龄、性别、诊断年龄、糖尿病持续时间以及糖尿病家族史。实验室测量：包括糖化血红蛋白（HbA1c）和维生素D水平，分为缺乏（<20 ng/dL）和血糖在目标范围内（通常为70–180 mg/dL）的时间百分比。根据国际共识，如果血糖在目标范围内的时间 ≥70%，则认为血糖控制良好[24]。得分低于70%的参与者还被进一步分为中等（50–69%）或差（<50%）。生活方式变量包括均衡饮食（是/否）、治疗依从性（是/否）和体力活动（是/否），均基于自我报告。人体测量数据从医疗记录中提取，这些数据在诊所就诊时定期收集。所有测量均由受过培训的医疗人员使用校准仪器按照标准化程序进行。身高使用壁挂式身高计记录，参与者赤脚站立，脚跟并拢，头部处于Frankfurt水平面上。体重使用校准的数字秤记录，参与者赤脚穿着轻便衣物。BMI通过将体重（千克）除以身高（米平方）来确定。所有值根据沙特生长图表转换为与参与者年龄和性别匹配的百分位数[25,26]。定义和分类身材矮小定义为身高低于同年龄和性别的第三百分位数，正常身材定义为身高在第三和第九十七百分位数之间，高个子定义为身高高于第九十七百分位数。体重状态分为体重低于第三百分位数者为体重过轻，体重在第三和第九十七百分位数之间者为正常体重，体重高于第九十七百分位数者为超重。血糖控制根据HbA1c水平分类，最佳控制定义为HbA1c低于7.0%，可接受控制定义为HbA1c在7.0到7.5%之间，次优控制定义为HbA1c在7.5到9.0%之间，差控制定义为HbA1c高于9.0%。糖尿病持续时间分为新发病（持续两年或更短）、中度（持续两年到五年）和长期（持续超过五年）。诊断年龄分为三个组：五岁之前、五岁到十岁之间以及十岁之后。2.4. 统计分析统计分析使用R软件（版本4.3.1，维也纳）进行。所有统计测试均为双尾测试，p值<0.05被认为具有统计学意义。分类变量以频率和百分比表示，非正态分布的连续变量以中位数和四分位数范围（1QR）表示。使用Shapiro–Wilk测试评估正态性。当满足独立性和期望细胞计数足够的假设时，使用卡方检验比较不同组之间的分类变量；否则，使用Fisher精确检验。对于非正态分布的连续变量，使用Mann–Whitney U检验进行比较。当需要比较三个或更多组时，使用Kruskal–Wallis检验。为了最小化年龄和性别的混淆，我们在T1DM病例（n = 250）和健康对照组（n = 267）之间进行了1:1的倾向得分匹配。倾向得分匹配来自以T1DM状态为结果变量、年龄和性别为预测变量的逻辑回归模型。我们使用最近邻匹配，按性别精确匹配，将每个T1DM病例与年龄最接近的对照组受试者配对。该算法迭代地将每个T1DM病例与年龄最小的同性别对照组匹配。总共成功匹配了231名T1DM病例和231名对照组（匹配率为92.4%）。通过标准化平均差异（SMD < 0.1）和卡方检验（p > 0.05）评估匹配后的协变量平衡，两者均表明平衡良好。进行单变量逻辑回归以识别与身材矮小相关的因素。在单变量分析中p值小于0.2的变量被纳入多变量逻辑回归模型，以识别身材矮小的独立预测因素。其次，已在T1DM研究中被认为具有临床重要性的变量，即血糖控制类别（最佳、次优、差），无论其单变量p值如何，均预先保留在模型中，以最小化指示混淆并保持临床可解释性[27]。结果以比值比（odds ratios）的形式呈现，并附有95%的置信区间。模型的拟合度通过Hosmer–Lemeshow拟合优度检验进行评估，预测性能通过接收者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，AUC）下的面积来评估，而McFadden的伪R平方（pseudo-R-squared）用于评估模型的解释能力。

**伦理考虑**
本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行。为确保数据隐私和保密性，所有患者数据在分析前均进行了去识别处理。King Khalid大学的机构审查委员会（IRB）审查并批准了研究方案（IRB编号：KKU-175-2025-31），批准日期为2025年12月18日。鉴于研究的回顾性质以及使用了去识别的医疗记录，机构审查委员会免除了获取知情同意的要求。

**3. 结果**
本研究共纳入250名1型糖尿病（T1DM）儿童，中位年龄为13.0岁（范围：10.0–15.0岁）。研究人群主要由10–14岁的青少年组成（占42.8%），男性略多（占58.0%）。大约五分之三的参与者病程处于中等水平（占65.2%），整体样本的中位病程为2.0年（四分位数范围：1.0–4.0年）。血糖控制情况普遍较差，147名（占58.8%）参与者被归类为血糖控制不佳，样本的中位HbA1c水平为9.6%（四分位数范围：7.7–11.5%）。维生素D不足和缺乏较为常见，影响了约三分之二的参与者。总样本的中位血清维生素D水平为26.0 ng/mL（四分位数范围：19.0–36.0）。尽管大多数参与者报告遵从治疗（占81.6%）和保持均衡饮食（占86.8%），但大多数参与者被归类为身体活动不足（占82.8%），详见表1。

**表1. 研究人群的基本人口统计学和临床特征（n = 250）**
进行倾向得分匹配后，每个组（对照组和T1DM组）各纳入231名儿童。表2显示，匹配后的对照组和T1DM组在大多数人体测量指标上存在显著差异。身高类别与T1DM组中身材矮小比例较高有关（分别为6.1%和1.7%，p = 0.016，Cramér’s V = 0.11）。T1DM组中体重不足的比例也更高（分别为3.0%和0%，p = 0.001，Cramér’s V = 0.153）。两组之间的BMI类别存在显著差异（p = 0.024，Cramér’s V = 0.142）。对于连续变量，T1DM组的身高百分位数（中位数：49.3 vs. 84.5，p < 0.001，r = 0.35）和体重百分位数（中位数：58.2 vs. 78.6，p < 0.001，r = 0.25）显著较低。相比之下，两组之间的BMI百分位数没有显著差异（62.5 vs. 74.2，p = 0.101，r = 0.08）。T1DM组的绝对身高略低（148.0 cm vs. 151.3 cm，p = 0.023，r = 0.11），而体重（44.0 kg vs. 46.4 kg，p = 0.140）和BMI（19.0 kg/m2 vs. 20.5 kg/m2，p = 0.353）没有统计学上的差异。

**表2. 倾向得分匹配后正常组与T1DM组的人体测量指标比较（231名正常组 vs. 231名T1DM组）**
按年龄分层分析显示，5–9岁组的身高差异不显著（p = 0.217），但在10–14岁组（p < 0.001，r = 0.32）和15–18岁组（p < 0.001，r = 0.64）中变得显著。身高百分位数的趋势也类似，15–18岁组的差异最大（45.9 vs. 97.1，p < 0.001，r = 0.73）。T1DM组的体重从5–9岁组开始就显著较低（p = 0.012，r = 0.27），并在更高年龄段持续保持较低水平。T1DM组的体重百分位数在所有年龄组中均低于对照组。BMI在各年龄组中的变化情况不一：5–9岁组中T1DM组的BMI略高（p = 0.018，r = ?0.25），而在较年长的组中对照组BMI较高，15–18岁组达到统计学显著性（p = 0.004，r = 0.26）。

人体测量数据显示，所有年龄组的绝对身高、体重和BMI均随年龄增长而增加。5–9岁组的中位身高从119.0 cm（范围：111.0–126.0 cm）增加到10–14岁组的144.0 cm（范围：136.0–152.0 cm），再到15–18岁组的157.0 cm（范围：150.0–167.0 cm，p < 0.001）。体重也有类似的渐进性增加，相应年龄组的体重从20.0 kg（范围：18.0–25.0 kg）增加到40.0 kg（范围：31.0–50.0 kg），再到57.0 kg（范围：47.5–65.0 kg，p < 0.001）。BMI同样随年龄增长显著增加，从年轻儿的18.0 kg/m2（范围：14.2–18.0）增加到青少年的18.6 kg/m2（范围：16.0–21.9）和21.9 kg/m2（范围：19.0–25.9，p < 0.001）。然而，人体测量百分位数在不同年龄组间没有显著差异。身高百分位数从5–9岁组的54.9%（范围：25.6–84.5）逐渐下降到较大年龄组的46.2%（范围：8.5–75.8）和44.6%（范围：10.3–71.4，p = 0.13）。体重百分位数在各个年龄组间相对稳定（p = 0.9），BMI百分位数从78.4%（范围：43.4–93.1）下降到61.0%（范围：31.2–78.7）和57.3%（范围：32.5–83.6，p = 0.086，表3）。

在250名参与者中，6名（2.4%）儿童属于高身材（被排除在外），30名（12.0%）属于身材矮小，214名（85.6%）属于正常身材。糖尿病病程与身材状况显著相关（p = 0.004），新发糖尿病（3.0%）患者的身材矮小比例逐渐增加到病程中等（14.9%）和长期糖尿病（25.0%）。T1DM发病年龄与身材状况也有显著关联（p = 0.036），5–10岁诊断出的儿童中身材矮小的比例最高（17.5%），相比之下5岁前诊断出的为12.5%，10岁后诊断为16.5%。维生素D状况与身材状况也相关（p = 0.042），维生素D不足的患者中身材矮小的比例更高（19.3%），而维生素D缺乏（11.0%）和充足（6.8%）患者中则较低。然而，各组间的中位维生素D水平相当（p = 0.447）。年龄组与身材状况没有显著关联（p = 0.126），尽管10–14岁组中的身材矮小比例最高（17.5%），其次是5–9岁组（8.2%）和15–18岁组（8.7%）。血糖控制与身材状况之间没有显著关联（p = 0.534），但在控制不佳（17.0%）和血糖控制差（13.9%）组中身材矮小的比例较高，而控制良好的组中这一比例较低（6.9%）。HbA1c水平在各组间无显著差异（p = 0.173）。均衡饮食（p = 0.144）、血糖处于目标范围（p = 0.19）、治疗依从性（p = 0.358）、性别（p = 0.705）和糖尿病家族史（p = 1.0）与身材状况无显著关联。

**表4. 按身材状况分类的社会人口统计学和临床特征比较（正常组 vs. 身材矮小组）（n = 244）**
与新发糖尿病相比，病程中等的个体中身材矮小的几率显著更高（未校正分析中OR = 5.69，95% CI: 1.31–24.82；p = 0.021；校正分析中aOR = 5.72，95% CI: 1.02–32.10；p = 0.047）。这种关联在长期糖尿病中更为明显，在未校正（OR = 10.83，95% CI: 1.78–65.91；p = 0.010）和校正模型中仍然显著（aOR = 11.03，95% CI: 1.09–111.45；p = 0.042）。调整后，T1DM发病年龄与身材矮小无关。虽然在未校正分析中T1DM发病年龄在10岁以后与身材矮小的几率较低有关（OR = 0.33，95% CI: 0.13–0.80；p = 0.015），但在校正模型中这种关联不再显著（aOR = 0.50，95% CI: 0.13–1.94；p = 0.316）。在5岁之前，两种模型中均未观察到显著关联。维生素D状况也与身材矮小无关。未校正模型中维生素D不足的患者几率较高（OR = 3.26，95% CI: 1.21–8.80；p = 0.019），但校正后这种效应减弱（aOR = 1.51，95% CI: 0.43–5.36；p = 0.524）。

Akaike信息准则（AIC）为179.54，贝叶斯信息准则（BIC）为228.50。最终模型的对数似然值为-75.77，而零偏差为181.91，残差偏差为151.54，表明加入预测因子后模型拟合度有所改善。该模型的解释能力适中，McFadden R2为0.167，Cox和Snell R2为0.117，Nagelkerke R2为0.223。似然比检验显示模型整体具有统计学意义（p < 0.05）。此外，Hosmer–Lemeshow拟合优度检验结果不显著（χ2 = 6.92，df = 8，p = 0.546）。

**表5. 与身材矮小相关的因素：单变量和多变量逻辑回归分析**
多变量逻辑回归模型在识别T1DM患者中的身材矮小方面表现良好，AUC为0.793（95% CI: 0.721–0.864）。在最佳概率阈值0.16下，模型的灵敏度为73.0%，特异性为76.0%，总准确率为75.0%。负预测值（NPV）为95%，表明在预测概率低于临界值的个体中正确排除身材矮小的能力強。然而，正预测值（PPV）相对较低，为29.7%，这可能反映了研究人群中身材矮小的普遍性较低。

**4. 讨论**
这项回顾性横断面研究涵盖了250名1型糖尿病儿童和青少年，发现尽管大多数参与者的人体测量指标正常，但仍有12.0%被归类为身材矮小。与身材矮小相关的关键因素是糖尿病病程，病程越长，身材矮小的比例越高。多变量逻辑回归证实，病程中等和长期糖尿病是身材矮小的独立预测因素。相比之下，HbA1c和维生素D状况在校正分析中与身材状况无关。

**T1DM儿童中生长迟缓的患病率**
在本研究中，T1DM儿童中身材矮小的患病率为12.0%。El Mozun等人[25]在一项基于社区的大规模研究中报告了类似的患病率（中等身材矮小占11.3%，严重身材矮小占1.8%）。印度的一项研究[22]报告1–18岁儿童中的患病率为15.7%。另一方面，Qadir等人在伊拉克的研究[28]报告的生长迟缓患病率为33.8%。墨西哥的一项研究发现，50%的T1DM儿童存在生长迟缓[11]。不同研究中生长迟缓患病率的差异可能源于样本量的巨大差异以及用于测量身高的方法和工具的不同。T1DM儿童的生长迟缓可能由多种因素引起，包括胰岛素治疗不足、共存的自身免疫性疾病（如甲状腺炎、乳糜泻、艾迪生病、恶性贫血、垂体功能减退症、性腺功能减退症、秃头症、白癜风）以及肾功能异常等，这些因素会破坏代谢和激素平衡；此外，心理社会因素也可能通过影响营养、压力和整体健康状况间接影响生长发育[29]。值得注意的是，应用倾向得分匹配后，我们观察到T1DM儿童和健康对照组在身高相关指标上存在显著差异。身高类别与年龄的增加显著相关，T1DM患者的身高百分位数逐渐下降，表明病程可能影响了线性生长。值得注意的是，年轻儿童的身高差异不明显，但随着年龄的增长这种差异变得更加明显。结合在老年群体中观察到的更大效应大小，这种模式表明1型糖尿病（T1DM）中的生长障碍是累积性的，并且随着疾病 duration 的延长而变得更加明显。这种效应大小的增加凸显了这一发现的临床重要性。此外，在多变量分析中，T1DM 的病程是影响受影响儿童身高最重要的因素。类似的研究结果也在文献 [11] 中有报道。研究表明，特别是在青春期，T1DM 患者表现出生长激素（GH）/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）轴的紊乱。这些变化包括 GH 分泌增加、血清 IGF-1 和 IGFBP-3 水平降低以及 IGFBP-1 浓度升高 [30]。IGF-1 水平的降低被认为是由于门脉胰岛素浓度低所致，因为皮下胰岛素治疗无法完全复制生理上的胰腺胰岛素向门脉循环的输送 [31]。多项研究指出，IGF-1 水平最低的是那些 HbA1c 水平最高的儿童 [32,33]。此外，其他研究还显示，通过强化胰岛素治疗改善血糖控制后，循环中的 IGF-1 水平会增加 [34,35]。在本研究中，尽管 T1DM 组的所有年龄段的体重都一致较低，但 BMI 并没有表现出一致的规律。年轻 T1DM 儿童的 BMI 相对较高，而随着年龄的增长相对于对照组 BMI 降低，这表明 BMI 受多种因素的影响，如生长速度、青春期发育和治疗相关因素。尽管某些子组的 BMI 相当或略高，但 T1DM 组中超重和肥胖的患病率较低，这表明 BMI 分类可能反映了身高降低而非脂肪增加 [36]。这在解释患有影响正常生长的慢性病的儿科患者的 BMI 时尤为重要。

在本研究中，我们发现 10 岁之前被诊断出 T1DM 的儿童中身材矮小的患病率较高，而这一显著关联在多变量分析中不再存在。另一方面，Brown 等人 [10] 报告称，5 至 10 岁之间被诊断出 T1DM 的儿童通常比健康对照组更高；然而，在疾病发作较早或较晚的病例中没有观察到显著差异。同样，Bonfing 等人 [37] 的大规模研究发现，诊断时的平均身高标准差得分（SDS）显著高于一般健康人群。这些发现促使研究人员探讨早期生长模式是否可能是 T1DM 的风险因素。在本研究中，随着血糖控制的恶化，身材矮小的患病率增加；然而，这种关联在统计上并不显著。这可能由几个方法学和生理学因素解释。首先，HbA1c 只反映了过去 2-3 个月的平均血糖水平，而线性生长是一个长期的、累积的过程，受到多年而不是几周内代谢状况的影响 [7]。由于糖尿病病程是身材矮小的最强预测因子，它可能代表了累积的血糖暴露（两个变量之间的相关性），而单次横断面 HbA1c 测量无法捕捉到这一点。其次，T1DM 特有的 GH/IGF-1 轴紊乱，包括 GH 分泌增加和 IGF-1 水平降低，即使在 HbA1c 值可接受的情况下也可能持续存在，因为皮下胰岛素治疗无法完全复制生理上的胰腺胰岛素向肝脏的输送 [31]。IGF-1 水平与糖尿病病程和累积的代谢控制的相关性更强，而不仅仅是与孤立的 HbA1c 测量有关 [38]。第三，研究人群的整体血糖控制普遍较差（中位 HbA1c 为 9.6%，58.8% 被归类为控制不佳），这限制了检测到显著关联的能力。最后，正如 Santi 等人 [7] 所指出的，随着现代糖尿病管理和强化胰岛素治疗方案的实施，许多 T1DM 儿童即便 HbA1c 有中等程度的变化也能实现正常生长，这表明疾病 duration、发病时间和营养状况等因素可能对线性生长有更直接的影响。

关于维生素 D 状态与身材矮小之间无显著关联的发现应谨慎解读。尽管已知维生素 D 水平会因季节变化而波动，通常在冬季由于阿西尔地区的日照减少而达到最低值 [39]，但血清 25(OH)D 只测量了一次。未对采血季节或日照模式进行校正可能导致非差异性的误分类，从而掩盖了真正的关联。此外，单变量分析中维生素 D 不足的显著 p 值（p = 0.019），以及调整后的比值比（aOR = 1.51，95% CI: 0.43–5.36）的广泛置信区间，表明存在相当大的统计不精确性，这很可能是由于子组数量较少而非真正的生物效应缺失所致。

基于本研究的结果，对临床实践和患者管理有几个重要的启示。首先，较长的糖尿病病程与身材矮小之间的强烈独立关联强调了系统和长期的生长监测的必要性，尤其是对于患有 T1DM 超过五年的儿童，因为这一群体的生长障碍风险最高。其次，HbA1c 水平与身材矮小之间缺乏显著关联表明，仅靠血糖控制不足以预测生长结果；临床医生不应仅依赖 HbA1c 作为正常线性发展的标志。最后，这些发现支持需要采取积极主动的多学科方法，包括定期生长评估、营养优化和促进体育活动，以减轻慢性疾病对儿童发育的累积影响。

这项多中心研究展示了几个重要的优点，包括使用标准化的数据收集表、经过验证的沙特生长图表进行人体测量分类，以及采用严格的统计框架，包括倾向得分匹配、单变量和多变量逻辑回归，并对模型拟合进行了适当的评估。详细纳入了临床、实验室和生活方式参数，如 HbA1c、维生素 D 水平、血糖在目标范围内的时间以及自我报告的依从性，从而可以进行多维度的生长相关因素评估。最后，我们认识到尽管研究设计限制了因果推断，但包含了一个年龄和性别匹配的健康对照组是一个重要的优势。这种比较清楚地表明，T1DM 儿童的身高百分位数明显较低，这一发现本身并不依赖于因果推断。然而，也必须承认一些局限性。回顾性横断面设计排除了因果推断和随时间变化的生长轨迹的考察。我们在单一时间点进行的横断面身高测量排除了生长速度的评估，同时缺乏关于父母身高（以确定家族性身材矮小）、诊断前的生长记录、青春期分期（Tanner 分期）、骨年龄和骨密度的数据，这些都是全面生长评估所必需的。我们没有系统地筛查自身免疫共病（乳糜泻、甲状腺功能减退）或评估吸收不良和营养缺乏的标志。关于血糖控制，单次 HbA1c 测量仅反映了 2-3 个月的血糖情况，且变异性有限；我们缺乏 12-24 个月内的平均 HbA1c 以及连续血糖监测得出的指标，包括变异系数（CV）、低于目标范围的时间（TBR）和高于目标范围的时间（TAR）。生活方式因素（饮食、体育活动、依从性）仅通过医疗记录中的简单是/否回答进行评估，引入了回忆偏倚和社会期望偏倚。没有量化评估饮食摄入量（能量、蛋白质），也未收集社会经济状况和父母教育水平的信息。所有参与者都使用胰岛素泵，因此无法与每日多次注射疗法进行比较。胰岛素剂量（单位/公斤/天）的数据也不可获取。最后，子组规模较小（例如，长期糖尿病患者 n = 8；身材矮小患者 n = 30），导致置信区间较宽，统计功效有限。因此，我们的发现应被视为提出假设而非 confirmatory 的。

结论：本研究显示，12% 的 T1DM 儿童身材矮小。糖尿病病程是 T1DM 儿童和青少年身材矮小的重要独立预测因子，新发病例中生长障碍的患病率逐渐增加，相比之下，长期患病的病例更为明显。值得注意的是，虽然不良的血糖控制和维生素 D 不足在这一人群中很常见，但在多变量分析中它们并未成为身材矮小的显著预测因子。从临床角度来看，这些结果强调了在整个 T1DM 期间进行长期生长监测的重要性，尤其是在诊断后的前五年内，以便及早识别和干预高风险儿童。未来需要前瞻性研究来阐明糖尿病病程与生长失败之间的机制途径。