肌少症与肝脏移植受者中罗库溴铵起效时间和神经肌肉阻滞动力学的变化有关：一项前瞻性观察性队列研究 作者：Emre Arikan、Neslihan Altunkaya Yagci、Sami Akbulut、Yusuf Ziya Colak、Duygu Demiroz、Ahmet Kadir Arslan、Nurullah Dag、Feti Ahmet Engin、Nurcin Gulhas、Muharrem Ucar

《Journal of Clinical Medicine》：Sarcopenia Is Associated with Altered Rocuronium Onset and Neuromuscular Blockade Kinetics in Liver Transplant Recipients: A Prospective Observational Cohort Study Emre Arikan, Neslihan Altunkaya Yagci, Sami Akbulut, Yusuf Ziya Colak, Duygu Demiroz, Ahmet Kadir Arslan, Nurullah Dag, Feti Ahmet Engin, Nurcin Gulhas and Muharrem Ucar

　　摘要 背景：在肝病终末期，肌肉减少症（sarcopenia）非常普遍，并与不良的围手术期结果相关。然而，它与肝移植（LT）期间罗库溴铵（rocuronium）药代动力学的关联尚未得到充分研究。目的：本研究旨在评估肌肉减少症、神经肌肉阻滞动力学和肝移植受者临床结果之间的关联。方法：在这项前瞻性观察性队列研究中，根据EWGSOP2标准（包括SARC-F、握力测试和腰大肌指数（PMI）），139名成人肝移植受者被分为肌肉减少组（n = 70）和非肌肉减少组（n = 69）。诱导麻醉时给予罗库溴铵（1 mg/kg，基于理想体重），并使用四连刺激（TOF）方法进行定量神经肌肉监测。主要结果是完成神经肌肉阻滞的时间（T0）。次要结果包括术中神经肌肉恢复参数、围手术期临床变量和术后结果。使用多元广义线性模型（GLM）分析评估与肌肉减少症和T0相关的因素，而逻辑回归模型用于评估与死亡率相关的因素。结果：肌肉减少患者表现出显著的腰大肌指数降低（p < 0.001）和握力减弱（p = 0.001）。在基线二项逻辑回归分析中，年龄与肌肉减少症独立相关（OR = 1.034，p = 0.025）。肌肉减少组的神经肌肉阻滞开始时间显著延长（T0：100 vs. 80 秒；p < 0.001）。在调整年龄、性别、MELD评分、BMI和血红蛋白水平后的伽马回归模型中，肌肉减少症仍与较长的T0显著相关（调整后比率 = 1.232，95% CI: 1.105–1.372，p < 0.001）。术后，肌肉减少患者插管时间延长（10 vs. 7 小时；p < 0.001）、ICU住院时间延长（9 vs. 6 天；p < 0.001）以及死亡率更高（27.1% vs. 8.7%；p = 0.009）。在多变量逻辑回归中，肌肉减少症与死亡率独立相关（OR = 3.26；p = 0.023），并且每个额外的ICU日与死亡率风险大约增加9%相关。结论：肌肉减少症与肝移植受者的罗库溴铵药代动力学改变相关，主要表现为神经肌肉阻滞的延迟开始，这种关联在调整年龄和其他基线临床变量后仍然存在。肌肉减少的受者还表现出插管时间延长、ICU住院时间延长和死亡率升高。这些发现支持将肌肉减少症纳入围手术期风险分层和个体化神经肌肉管理策略中。

1. 引言
自1967年Thomas Starzl及其同事首次成功进行肝移植以来，肝移植已成为一种成熟的治疗肝病终末期（ESLD）患者（包括失代偿性肝硬化或慢性肝衰竭以及急性肝衰竭和某些代谢性疾病）的救命方法[1,2]。外科技术、围手术期管理和免疫抑制策略的不断进步显著提高了肝移植后的生存率，从而显著改善了移植物功能和患者的长期结果[3,4]。随着生存率的提高，影响功能恢复和生理恢复能力的围手术期因素在肝移植受者中变得越来越重要。在这些具有临床意义的围手术期风险因素中，肌肉减少症——与虚弱和肌肉储备减少密切相关——已成为与肝移植受者围手术期结果相关的临床因素。肌肉减少症在ESLD患者中非常普遍且具有临床意义，影响了约30-70%的等待肝移植的患者，并且与移植后死亡风险增加1.84倍相关[5,6,7,8]。Tandon等人[9]证明严重的肌肉耗竭是肝移植等待名单上患者的独立预后因素，而van Vugt等人的系统回顾和荟萃分析[10]确认，通过计算机断层扫描（CT）评估的低骨骼肌质量与不良肝移植结果直接相关。除了其与不良结果明确的关联外，越来越多的证据表明，术前肌肉减少症也可能与围手术期生理反应的改变有关[11]。这些临床效应是由多种机制引起的，包括蛋白质代谢受损、神经肌肉接头退化、慢性全身炎症和内分泌功能障碍[8,12,13,14]。在ESLD中，如高氨血症引起的自噬、雷帕霉素复合体1（mTORC1）途径的抑制以及肌抑素的上调等疾病特异性过程进一步加速了肌肉萎缩[15,16,17]。特别是在肌肉减少症中，由于运动神经元丧失导致的去神经支配导致突触后膜上胎儿型（含γ亚单位）乙酰胆碱受体的上调。与成人型（含ε亚单位）受体相比，这些受体对非去极化剂的亲和力较低，这为神经肌肉阻滞剂反应的改变提供了合理的机制基础[18,19]。
罗库溴铵是一种广泛使用的中等作用时间的氨基甾体非去极化神经肌肉阻滞剂[20]。其约70%的代谢通过肝脏途径进行；因此，在肝衰竭时，其分布体积增加，清除率降低[20,21,22]。然而，目前的剂量方案主要基于理想体重（IBW），未考虑肌肉质量或质量的变化[23,24]。在肌肉减少患者中，肌肉质量减少、细胞外液分布改变和神经肌肉接头重塑共同导致药物分布和神经肌肉传递的改变[14,25]。这些变化表明，基于传统IBW的剂量可能无法充分反映该人群中的药代动力学变异。因此，罗库溴铵在该人群中的药代动力学特征可能存在差异，可能影响其起效时间和恢复特性[25]。
关于肌肉减少症与神经肌肉阻滞剂之间关系的文献研究非常有限。Murphy等人[26]发现，肌肉质量减少的老年患者术后残留神经肌肉阻滞的发生率增加；然而，没有前瞻性研究专门使用客观的四连刺激（TOF）监测方法评估肌肉减少症与罗库溴铵药代动力学的关联。这代表了围手术期药理学中的一个关键空白。值得注意的是，由于分布体积较小，通常认为肌肉质量减少会加速药物起效；然而，新的生理学研究表明，肌肉减少症可能通过受体水平和灌注相关机制导致起效延迟。基于这一概念和临床空白，本研究旨在评估肌肉减少症与肝移植受者罗库溴铵起效时间、术中神经肌肉阻滞动力学和术后临床结果之间的关联。

2. 材料与方法
2.1. 研究方案、伦理考虑和资金
这项前瞻性观察性队列研究在土耳其马拉蒂亚的Inonu大学肝移植研究所进行。所有程序均遵循《赫尔辛基宣言》（1964年）及其后续修订案的伦理原则，并遵守所有涉及人类参与者的相关机构和国家法规。所有参与者在肝移植手术前均获得了书面知情同意。2025年3月11日，该研究获得了Inonu大学临床研究伦理委员会的伦理批准（批准编号：7237）。在获得伦理批准后，并在肝移植受者入组之前，研究记录于2025年3月20日提交至ClinicalTrials.gov（NCT06909942），随后通过了质量控制标准，并于2025年4月4日公开发布。仅在进行相关伦理和注册程序后，才开始肝移植受者的入组和特定数据收集。与出版相关的资金支持来自Inonu大学科学研究项目协调部门（资助编号：TSA-2026-4807），仅用于支付文章处理费用或接受手稿后的开放获取出版费用。该支持不用于患者入组、数据收集、数据分析或研究的任何阶段。该研究的设计、进行、分析和报告均遵循STROBE（加强流行病学观察性研究报告）指南，以提高透明度、可重复性和方法学严谨性。

2.2. 先验功效分析
进行了先验样本量计算。在5%的显著性水平和80%的统计功效下，效应量为0.701，双尾假设下，使用Mann–Whitney U检验检测非肌肉减少组和肌肉减少组之间T0的统计学显著差异需要至少70名患者（每组35名）。功效计算使用WSSPAS（基于网络的样本量和功效分析软件，版本2.0）进行。

2.3. 研究人群和患者选择
纳入研究的是18-65岁、ASA III–IV分类的、计划在Inonu大学肝移植研究所接受选择性肝移植且已提供知情同意的患者。排除标准包括无法提供知情同意、年龄<18岁或>65岁、需要肾脏替代治疗的严重肾功能衰竭、大量腹水、需要偏离标准麻醉方案的严重心力衰竭或肺动脉高压、精神障碍或药物滥用、急性肝衰竭、体重指数（BMI）>40 kg/m2、肌肉减少症分类不明确、术中大量输血以及对罗库溴铵或sugammadex已知过敏的患者。肌肉减少症分类不明确是指第2.4节描述的三个肌肉减少症评估组成部分（SARC-F（行走辅助、从椅子上起身、爬楼梯和跌倒）问卷、握力测试和基于CT的腰大肌指数（PMI）的结果不一致，无法将其分配到肌肉减少组或非肌肉减少组。

2.4. 肌肉减少症评估
肌肉减少症使用欧洲老年肌肉减少症工作组2（EWGSOP2）标准[12,14]的三步算法进行诊断：(i) SARC-F问卷，一个从0到10分评分的工具，得分≥4表示肌肉减少；(ii) 使用手持式测力计（Camry Digital Hand Dynamometer，Camry Scale，美国南埃尔蒙特）测量的握力，男性临界值<27.9 kg，女性<16.7 kg；(iii) 通过肝移植前4周内的腹部CT扫描计算的PMI。PMI计算时，测量L3椎体水平的左右腰大肌的横截面积，并根据土耳其人群的性别特定临界值进行归一化（m2）。所有CT测量由同一放射科医生使用标准化成像软件（SECTRA IDS 7，瑞典林雪平）和预定义的窗口设置进行，以确保一致性和可重复性。当SARC-F得分≥4、握力减弱且PMI低于性别特定临界值时，患者被归入肌肉减少组。当SARC-F得分<4、握力正常且PMI高于性别特定临界值时，患者被归入非肌肉减少组。SARC-F、握力测试和PMI结果不一致时，定义为肌肉减少症分类不明确。

2.5. 麻醉方案
使用Devine公式计算理想体重（IBW）。所有患者均接受了术前评估，包括握力测试和SARC-F评分。标准的术中监测包括五导联心电图、脉搏血氧饱和度监测、有创动脉血压监测、双频指数（BIS）和使用TOF-Watch SX（Organon，美国新泽西州泽西市）的定量神经肌肉监测。麻醉诱导使用硫喷妥钠（5–7 mg/kg IV，基于IBW）、芬太尼（1–2 μg/kg IV，基于IBW）和罗库溴铵（1 mg/kg IV，基于IBW）。所有诱导剂均根据IBW给予，这是为了减少实际体重可能带来的变异，因为实际体重可能受到腹水、水肿、液体潴留和身体成分改变的显著影响[28,29,30,31]。记录完成神经肌肉阻滞的时间（T0；TOF = 0）以秒为单位。由于存在吸入风险，采用了改良的快速序列诱导（mRSI）方案。充分预氧合后，允许短暂的低压力面罩通气（<20 cmH2O）。插管条件使用改良的Helbo-Hansen Raulo评分系统（5–20分）进行[32]。在TOF监测期间，当观察到第一次抽搐反应恢复到基线的30%、TOF序列中至少有三次抽搐或机械 ventilator 在≥3 cmH2O的阈值下触发自主呼吸时，视为神经肌肉阻滞解除的证据。因此，观察到这些情况中的任何一个时间点分别定义为T1、T2和T3。在这些时间点中的每一个，都给予额外剂量的罗库溴铵（0.15 mg/kg）。系统记录了每个给药事件（解剖阶段、无肝阶段或新肝阶段）。围手术期温度管理使用强制空气加热毯维持，所有静脉输液均通过液体加热系统（ICU Medical Hotline）输送。麻醉深度使用BIS监测标准化，目标范围为40–60，维持麻醉使用标准化挥发性麻醉方案。**免疫抑制方案**
免疫抑制遵循标准的机构方案：在肝动脉吻合术后，通过静脉注射500毫克甲基泼尼松龙进行诱导治疗，然后在术后前10天内逐渐减量，并使用低剂量皮质类固醇进行短期维持治疗，最长持续3个月（之后在没有特殊指征的情况下停止使用）。术后早期开始使用霉酚酸酯（500–1000毫克，每日两次），通常在6个月后停药。他克莫司在术后第3天开始使用（目标血药浓度为8–10 ng/mL）；在围手术期肾功能障碍的情况下，会延迟开始使用他克莫司并使用巴利昔单抗进行过渡治疗；如果肾功能恢复不佳，则采用他克莫司替代策略。所有患者均无肝肾综合征或围手术期肾功能损害。

**2.7 术后管理和常规随访**
肝移植术后，所有受者均转入重症监护室（ICU）并接受机械通气。在ICU期间继续进行定量神经肌肉监测，并在满足标准临床和呼吸标准后，使用苏格拉美德克斯（2 mg/kg）进行插管撤除[33]。记录了插管撤除时间、ICU住院时间和总住院时间。出院后的随访根据机构的肝移植监测方案进行，包括术后第一年的定期门诊随访。随访数据来自医院记录、门诊病历，必要时还联系到了患者或家属的最新信息。对于非生存者，随访时间定义为从肝移植到死亡的时间间隔；对于生存者，随访时间定义为从肝移植到最后一次门诊评估或最后一次确认联系的时间间隔。在本研究中，术后1个月、3个月和6个月时回顾了随访数据，只有那些在数据库锁定日期前完成这些时间间隔的肝移植受者才被纳入分析。

**2.8 研究终点**
主要终点是罗库溴铵起效时间，定义为从完成罗库溴铵注射到达到完全神经肌肉阻滞的时间间隔（T0；TOF = 0），以秒为单位记录。次要终点预先定义用于描述术中神经肌肉阻滞动力学、围手术期临床过程和术后随访结果。这些包括神经肌肉恢复参数（T1、T2和T3）、阶段性恢复模式、插管评分、手术持续时间、术中红细胞悬液输血需求、插管撤除时间、ICU住院时间和总住院时间以及术后随访期间的死亡率。

**2.9 统计分析**
统计分析使用IBM SPSS Statistics for Windows 27.0版（IBM公司，美国纽约阿蒙克）进行。图形表示使用GraphPad Prism 10.6.1版（GraphPad Software，美国加利福尼亚州圣地亚哥）生成。连续变量以中位数（第25–75百分位数）表示，分类变量以频率和百分比表示。使用Shapiro–Wilk检验评估正态性。由于大多数连续变量不符合正态分布，组间比较采用Mann–Whitney U检验进行。分类变量根据情况使用Pearson卡方检验或Fisher精确检验进行比较。为了提高组间比较的临床可解释性，效应估计值连同95%置信区间（CIs）一并报告。对于连续变量，未调整的效应估计值使用中位数差异和95% CIs计算，其中q = 0.50。对于根据肌肉减少症状态进行的比较，中位数差异计算为肌肉减少症组与非肌肉减少症组的差异。对于根据生存状态进行的比较，中位数差异计算为非生存者组与生存者组的差异。对于分类变量，报告了带有95% CIs的粗比 odds 比（ORs）。这些效应估计值用于补充p值，并描述观察到的差异的大小和方向。

**3.1 患者特征和肌肉减少症的患病率**
在研究期间，共有161名患者接受评估。其中10名因术中大量出血被排除，12名因需要术后再次手术被排除，最终得到139名患者。大多数患者为男性（71.2%，n = 99），所有患者均被分类为ASA III–IV级。肌肉减少症的患病率为50.4%（n = 70）。终末期肝病（ESLD）最常见的病因是隐源性肝硬化（25.2%）、乙型肝炎病毒感染（16.5%）和自身免疫性肝炎（7.2%）。表1显示了研究人群的详细人口统计学和术前特征。与非肌肉减少症组相比，肌肉减少症组患者年龄显著较高（54.0岁 vs 47.0岁；p = 0.025），体重较低（69.0公斤 vs 78.0公斤；p = 0.031），BMI较低（23.8 vs 26.7；p = 0.041）。肌肉减少症组的中位MELD评分显著较高（18.0 vs 16.0；p = 0.045），而Child–Pugh评分相当（p = 0.157）。肌肉减少症组的血红蛋白水平显著较低（9.9 g/dl vs 11.2 g/dl；p = 0.021）。表1显示了根据肌肉减少症状态的基线人口统计学、临床、肌肉减少症相关和生化特征。为了识别与肌肉减少症相关的基线临床因素，构建了一个具有二元分布和对数链接函数的广义线性模型（GLM），以肌肉减少症状态作为因变量。根据临床相关性和先前文献，将年龄、BMI、MELD评分和血红蛋白水平作为自变量纳入。为进一步研究罗库溴铵起效时间延长是否与肌肉减少症独立相关，在考虑潜在的基线混淆因素后，构建了一个额外的具有伽玛分布和对数链接函数的多变量GLM，以T0作为因变量。肌肉减少症状态、年龄、性别、MELD评分、BMI和血红蛋白水平被纳入自变量。该模型的结果以Exp(B)得出的调整比值和95% CIs报告。用于定义肌肉减少症的肌肉相关变量（包括PMA、PMI和握力）未纳入此模型，以避免概念重叠和共线性。

**3.2 术后临床结果**
在单变量分析中p值< 0.05的变量被纳入一个单独的多变量逻辑回归模型中。结果以ORs和95% CIs报告。构建了两个模型：一个主要模型包括基线临床变量，另一个次要模型额外包括ICU住院时间。ICU住院时间被单独分析，因为它反映了术后临床过程，可能作为中介因素而不是独立的基线预测因子。由于进行了大量基于基线特征的比较，未进行正式的多重性调整。因此，对次要比较的p值 interpret 要谨慎，因为可能存在I类错误的风险。双侧p值< 0.05被视为统计学上显著。

**3.3 患者特征和肌肉减少症的患病率**
在研究期间，共有161名患者接受评估。其中10名因术中大量出血被排除，12名因需要术后再次手术被排除，最终得到139名患者。大多数患者为男性（71.2%，n = 99），所有患者均被分类为ASA III–IV级。肌肉减少症的患病率为50.4%（n = 70）。ESLD最常见的病因是隐源性肝硬化（25.2%）、乙型肝炎病毒感染（16.5%）和自身免疫性肝炎（7.2%）。表1展示了研究人群的详细人口统计学和术前特征。与非肌肉减少症组相比，肌肉减少症组患者年龄显著较高（54.0岁 vs 47.0岁；p = 0.025），体重较低（69.0公斤 vs 78.0公斤；p = 0.031），BMI较低（23.8 vs 26.7；p = 0.041）。肌肉减少症组的中位MELD评分显著较高（18.0 vs 16.0；p = 0.045），而Child–Pugh评分相当（p = 0.157）。肌肉减少症组的血红蛋白水平显著较低（9.9 g/dl vs 11.2 g/dl；p = 0.021）。表1显示了根据肌肉减少症状态的基线人口统计学、临床、肌肉减少症相关和生化特征。为了识别与肌肉减少症相关的基线临床因素，进行了一个具有二元分布和对数链接的多变量GLM分析。肌肉减少症状态作为因变量，年龄、BMI、MELD评分和血红蛋白水平作为自变量。在这个调整后的模型中，年龄是唯一与肌肉减少症独立相关的变量（B = 0.033，OR = 1.034，95% CI: 1.004–1.064，p = 0.025）。这表明，在控制BMI、MELD评分和血红蛋白水平后，每增加1岁，肌肉减少症的概率大约增加3.4%。相比之下，BMI与肌肉减少症呈负相关，但无统计学显著性（B = ?0.059，OR = 0.942，p = 0.066）。同样，MELD评分在调整后的模型中与肌肉减少症无显著关联（B = ?0.048，OR = 1.049，p = 0.152），血红蛋白水平也无显著关联（B = ?0.104，OR = 1.049，p = 0.175）。这些发现表明，在模型中包含的基线变量中，年龄与肌肉减少症状态的独立关联最为一致。

**3.4 术中神经肌肉阻滞参数**
表2展示了研究人群的术中TOF参数及相关手术特征。肌肉减少症组完成神经肌肉阻滞的时间（T0）显著延长（100秒 vs 80秒；p < 0.001）（图1）。同样，TOF首次恢复到≥30%的时间（T1）在肌肉减少症组也显著更长（192分钟 vs 165分钟；p = 0.016）。虽然T2在肌肉减少症组数值上更长（330分钟 vs 263分钟；p = 0.272），但这种差异无统计学显著性。相比之下，T3在肌肉减少症组显著延长（420分钟 vs 345分钟；p = 0.036）（图2）。表2显示了根据肌肉减少症状态的术中神经肌肉阻滞动力学、恢复/重新给药时间点（T0–T3）、阶段性模式和手术特征。图1显示了肌肉减少症组和非肌肉减少症组完成神经肌肉阻滞的时间（T0）的比较。数据以中位数和四分位数范围表示。紫色点表示超出四分位数范围的异常值。图2显示了肌肉减少症组和非肌肉减少症组术中神经肌肉恢复/重新给药时间点（T1–T3）的比较。数据以中位数和四分位数范围表示。紫色点表示超出四分位数范围的异常值。当根据手术阶段检查TOF恢复时间时，非肌肉减少症组的T1在解剖阶段更常见（89.5% vs 69.4%；p = 0.031），而在新肝阶段T1在肌肉减少症组更常见（27.8% vs 5.3%；p = 0.004）。在解剖阶段（p = 1.000）和新肝阶段（p = 1.000），T2两组间无显著差异。对于T3，在解剖阶段的恢复在肌肉减少症组显著较少（5.9% vs 35.5%；p = 0.035），而在新肝阶段的T3在肌肉减少症组数值上较高，但无统计学显著性（p = 0.165）（图3）。图3显示了肌肉减少症组与非肌肉减少症组术中神经肌肉恢复/重新给药时间点（T1–T3）的阶段性分布。插管评分在肌肉减少症组显著较低（中位数5 vs 5；平均值±标准差5.6 ± 0.89 vs 5.3 ± 0.92；p = 0.037），表明插管条件更好。肌肉减少症组的术中红细胞悬液输血需求较高（4单位 vs 2单位；p = 0.054），尽管这种差异无统计学显著性。此外，肌肉减少症组的手术持续时间较长（11小时 vs 10小时；p = 0.040）。

**3.5 罗库溴铵起效时间延长的解释**
为进一步研究罗库溴铵起效时间延长是否可以由年龄或其他基线临床差异解释，构建了一个以T0为因变量的多变量Gamma回归模型。肌肉减少症状态、年龄、性别、MELD评分、BMI和血红蛋白水平被纳入自变量。该模型包括139名具有完整协变量数据的受者，总体具有统计学意义（似然比χ2 = 30.454，df = 6，p < 0.001）。在这个调整后的模型中，肌肉减少症状态仍与T0显著相关（Wald χ2 = 14.273，p < 0.001），而年龄（p = 0.386）、性别（p = 0.289）、MELD评分（p = 0.243）、BMI（p = 0.352）和血红蛋白水平（p = 0.097）与T0无独立关联。以临床直观的方式表达，调整这些协变量后，肌肉减少症组的T0比非肌肉减少症组长23.2%（调整后比值 = 1.232，95% CI: 1.105–1.372）。这些发现表明，肌肉减少症组完全神经肌肉阻滞的延迟起效不仅仅由年龄或其他基线临床差异解释。

**3.6 术后临床结果**
表3总结了研究人群的术后临床结果。与非肌肉减少症组相比，肌肉减少症组的ICU住院时间和插管撤除时间显著较长（9.0天 vs 6.0天；p < 0.001；10天 vs 7天；p < 0.001）。相比之下，两组的总住院时间无显著差异（29天 vs 30天；p = 0.831）。术后死亡率在肌肉减少症组也显著较高（27.1% vs 8.7%；p = 0.009）。表3显示了根据肌肉减少症状态的术后结果。

**3.7 生存者与非生存者的比较**
表4展示了根据基线、术中和术后变量比较生存者与非生存者的情况。与存活者相比，非存活者的PMA（9.40 vs. 14.1；p = 0.004）、PMI（3.2 vs. 5.0；p = 0.003）、握力（15 vs. 32；p = 0.009）和血红蛋白水平（9.0 vs. 10.9；p = 0.003）显著较低。相反，非存活者的总胆红素和直接胆红素水平显著较高（分别为4.3 vs. 3.0；p = 0.014；和2.1 vs. 1.1；p = 0.031）。在术中参数方面，非存活者的T3显著延长（495.0 vs. 375；p = 0.014），并且ES输血量显著增加（4 vs. 3单位；p = 0.019）。术后，非存活者的ICU停留时间显著更长（14 vs. 6.5；p < 0.001），而住院时间显著较短（19 vs. 30；p = 0.002）。表4. 生存者和非存活者之间的基线、术中和术后变量比较。表5显示了与死亡率相关的多变量逻辑回归分析结果。在包括肌肉减少、血红蛋白和总胆红素在内的主要模型中，整个模型具有统计学显著性（Omnibus检验p = 0.001），并且拟合优度良好（Hosmer–Lemeshow p = 0.238）。该模型解释了死亡率的适度比例（Nagelkerke R2 = 0.185）。肌肉减少与死亡率增加独立相关（OR = 3.26；p = 0.023）。血红蛋白与死亡率呈负相关（OR = 0.80；p = 0.046），表明较高的血红蛋白水平与较低的死亡率风险相关。总胆红素与死亡率无独立关联（OR = 1.06；p = 0.213）。在次要模型中，ICU停留时间与死亡率强烈相关（OR = 1.09；p < 0.001），每增加一天ICU时间，死亡风险增加约9%。该变量单独分析是因为它反映了术后临床过程，可能作为一个中介因素而不是独立的基线风险因素。为了具体考虑通过MELD评分反映的基线肝病严重程度，使用具有二项分布和logit链接的GLM进行了额外的敏感性分析。在这个模型中，即使调整了MELD评分和血红蛋白水平，肌肉减少仍与死亡率显著相关（OR = 3.34，95% CI: 1.21–9.26，p = 0.020），而MELD评分与死亡率无独立关联（OR = 1.02，95% CI: 0.94–1.10，p = 0.670）。血红蛋白仍与死亡率呈负相关（OR = 0.78，95% CI: 0.63–0.97，p = 0.024），这表明观察到的死亡率差异不能仅由基线肝病严重程度解释。表5. 与死亡率相关的多变量逻辑回归分析。

4. 讨论

这项前瞻性观察研究发现，在肌肉减少的肝移植受者中，罗库溴铵诱导的神经肌肉阻断起始时间（T0）显著延长，术中阻断动力学也发生了显著变化。此外，肌肉减少的患者表现出临床相关的术后差异，包括拔管时间延长、ICU停留时间延长以及术后死亡率增加。这些发现强调了肌肉减少、改变的神经肌肉药理学和肝移植受者不良围手术期结果之间的重要临床关联[6,34]。当前队列中观察到的肌肉减少患病率为50.4%，与报道的ESLD患者中30–70%的患病范围一致[5,6,34,35]。这一高患病率主要反映了肝衰竭的特异性病理生理学，而不是普通人群的风险因素。在ESLD中，高氨血症驱动的autophagy和mTORC1信号通路抑制加速了肌肉蛋白分解，而门脉高压相关的吸收不良、慢性炎症和营养不良——通常由腹水加剧——损害了肌肉蛋白合成[15,34]。此外，肝代谢储备减少和全身炎症负担导致肌肉数量和质量的逐渐下降，使这些患者处于虚弱-肌肉减少的连续体上。总体而言，这些机制可能有助于解释为什么肌肉减少在肝移植候选者中如此普遍并具有临床影响，超出了传统的生活方式相关风险因素[36,37]。

用于诊断肌肉减少的EWGSOP2三步算法在该患者群体中的适用性得到了显著的发现[38,39]。荟萃分析一致显示，SARC-F评分≥4对于肌肉减少筛查具有较低至中等的敏感性但中等到高的特异性，表明它更适用于识别高风险个体，而不是排除该状况[40,41,42]。因此，SARC-F不应作为独立的筛查工具使用，而应与肌肉力量和基于影像的指标等客观测量结果结合解释。关于肌肉质量评估，PMI在肝病中是一个实用且相对不受混淆的指标，因为腰大肌受腹水和周围水肿的影响较小。在本研究中，肌肉减少组中明显较低的PMI值表明该测量有效捕捉了组间骨骼肌消耗的差异。先前的研究已报告低PMI与ESLD患者死亡率增加相关[43]。与这些证据一致，本研究观察到肌肉减少组中较高的死亡率进一步支持了基于CT的肌肉评估在肝移植受者中的临床相关性。尽管一些报告指出男性比女性更容易出现肌肉减少[44]，但本研究未发现性别在肌肉减少患病率上的显著差异。性别对肝硬化患者肌肉减少的影响仍有争议，需要更大规模且设计良好的前瞻性研究来进一步探讨。

衰老和慢性疾病负担是肌肉减少和身体虚弱的公认驱动因素，反映了生理储备的逐渐下降和对围手术期压力因素的敏感性增加[45,46]。在本研究中，肌肉减少的肝移植受者中观察到的年龄分布与这一已知关系一致。即使在调整了BMI、MELD评分和血红蛋白水平后，年龄仍与肌肉减少状态独立相关，支持了衰老与肌肉减少之间的密切生物学联系。这一发现在生物学上是合理的，因为衰老的特点是合成潜力下降、肌原纤维蛋白合成受损、激素水平下降以及神经肌肉完整性的逐渐恶化[47]。重要的是，年龄还可能影响罗库溴铵相关的神经肌肉阻断动力学和术后恢复[20,48,49]。因此，本研究进一步探讨了肌肉减少受者中观察到的完全神经肌肉阻断延迟是否可以由实际年龄或其他基线临床差异解释。在调整了年龄、性别、MELD评分、BMI和血红蛋白水平后，肌肉减少状态仍与T0相关，而年龄本身与T0无独立关联。这些发现表明观察到的T0延长不能仅由实际年龄解释。尽管如此，生物学衰老和肌肉减少密切相关，在观察性队列中无法完全分离。因此，观察到的罗库溴铵相关神经肌肉阻断动力学和术后恢复的变化不应仅归因于肌肉减少，而应视为肌肉减少、与衰老相关的生理衰退、减少的神经肌肉储备、组织灌注受损以及术后恢复能力下降的综合影响。

在确立了这一队列中肌肉减少的临床相关性和评估框架后，本研究最显著的发现是它与改变的罗库溴铵起始时间和恢复动力学的关联。尽管先前的研究报告了老年人群中罗库溴铵起始时间和持续时间的延长，但据我们所知，没有研究直接评估肌肉减少与罗库溴铵药理学之间的关系[50]。本研究的初步假设是，肌肉减少患者的肌肉质量减少会导致分布体积减小，从而加速阻断的起始。然而，研究结果并不支持这一假设；相反，肌肉减少组的T0显著延长，在某些情况下延迟时间长达223秒。这一意外发现应在肌肉减少和ESLD的联合病理生理学背景下解释，而不仅仅是肌肉质量减少的孤立效应。

几种生物学上合理的机制可能有助于解释肌肉减少的肝移植受者中观察到的延迟起始时间和改变的恢复模式。首先，神经肌肉接头处的结构和功能重塑可能导致对非去极化神经肌肉阻断剂反应性的改变。肌肉减少相关的去神经可能破坏突触后接头结构并促进突触外胎儿型乙酰胆碱受体的上调；与成人型受体相比，这些受体在结构上有差异，可能对非去极化剂的亲和力较低[51,52]。其次，由于肝衰竭导致细胞外液量增加，分布体积扩大可能延迟药物的有效递送。Khalil等人的经典药代动力学数据[21]显示，肝硬化患者的稳态分布体积显著增加（0.21 L/kg至0.38 L/kg），支持了这一机制。第三，肌肉减少肌肉中的毛细血管密度降低和周围灌注受损可能延迟神经肌肉阻断剂到达神经肌肉接头的递送，因为它们的起始和效应受肌肉灌注和分布特征的影响[25,53]。最后，肌肉减少和终末期肝病之间的双向相互作用——肝功能障碍促进肌肉萎缩，而肌肉减少减少代谢储备——可能放大这些药理学变化。

除了这些生物学机制外，在解释药理学发现时还应考虑给药策略。本研究根据IBW标准化了罗库溴铵的剂量，以减少与实际体重相关的剂量变异性，因为在肝移植受者中，腹水、水肿、液体潴留和体成分改变可能扭曲基于体重的剂量。然而，在麻醉药理学中，选择给药标准仍然是一个重要问题。实际体重可能高估了液体积聚患者的药理学相关分布室，而调整或校正后的体重主要在肥胖人群中进行了评估，并未成为肌肉减少的肝移植受者普遍接受的给药方法。因此，尽管基于IBW的剂量标准化允许组间协议标准化，但它可能无法完全解释骨骼肌质量和体成分的个体差异。在解释观察到的罗库溴铵起始时间和神经肌肉阻断动力学的差异时，应考虑这一限制。

阶段特定的恢复发现进一步支持肌肉减少受者中术中阻断动力学的改变。与非肌肉减少患者相比，自发TOF恢复时间向手术后期偏移，表明阻断特征更为持久。这种模式可能反映了肌肉减少相关的肌肉质量变化、神经肌肉接头结构、组织灌注和细胞外液分布的变化，以及肝移植过程中的阶段依赖性肝功能的综合影响。由于罗库溴铵主要通过肝胆系统清除，在解剖阶段肝功能障碍和肝切除阶段肝清除能力显著降低可能会延长阻断时间，而在新肝阶段肝脏功能逐渐恢复可能促进恢复[54]。因此，肌肉减少受者中新肝阶段的T3记录聚集可能反映了这种生理转变，而不仅仅是肌肉减少的特异性效应。这些发现强调了在整个手术过程中仔细调整罗库溴铵剂量的必要性，以及在使用定量神经肌肉监测方面的必要性。

肌肉减少受者中观察到的T0延长也对气道管理具有实际意义。鉴于该人群的高吸入风险，快速序列诱导（RSI）仍然具有临床相关性[55]；然而，在本研究中，只有在所有患者的TOF达到0后才进行了喉镜检查和气管插管。因此，肌肉减少组中较长的T0应解释为插管准备的延迟，而不是喉镜检查时插管条件的较差。这种区别可能解释了为什么较长的T0可以与统计上较低的插管评分共存。插管评分代表在完全阻断后进行的临床综合评估，而不是罗库溴铵起始速度的直接替代指标。此外，由于两组的中位插管评分均为5，这一发现应解释为临床评分的小差异，而不是肌肉减少改善了插管条件的证据。一种可能的解释是，肌肉减少受者的骨骼肌质量和软组织体积减少可能在喉镜检查期间创造了更有利的机械条件，特别是与下颌放松和肌肉阻力相关的因素；然而，这种解释应被视为假设生成，而不是确定的。据我们所知，没有具体文献直接研究肌肉减少、插管条件和TOF定义的神经肌肉阻断深度之间的关系。因此，需要进一步研究来评估影响肌肉减少患者插管评分的解剖和药理学变量。

除了诱导和插管时机外，延迟的神经肌肉恢复还对术后拔管和残留阻断风险有影响。残留的神经肌肉阻断（RNMB），定义为TOF比率<0.9，仍然是麻醉实践中的一个重要患者安全问题。2023年ASA神经肌肉阻滞指南强烈建议在拔管前达到TOF比率≥0.9，并认为不进行定量监测的情况下进行逆转是不可接受的[56]。ESA 2023指南也同样支持这一建议[57]。现有文献表明，肌肉松弛剂（RNMB）与不良呼吸事件之间存在强烈关联，包括吸入性肺炎、肺不张、通气不足和严重的呼吸并发症[58]。在本队列中，肌少患者观察到的拔管时间延长可能反映了神经肌肉恢复延迟和呼吸肌肉储备减少的综合作用。因此，常规的定量监测和标准化的硫加蜜酯逆转是这一高风险人群术后管理的关键组成部分。然而，本研究并未具体评估硫加蜜酯的逆转动力学，例如从给药到TOF比率≥0.9的时间或特定群体的药动学反应。未来的研究应使用详细的定量神经肌肉监测来评估肌少状态下的硫加蜜酯反应。

肌少组患者的住院时间显著延长，中位数ICU停留时间延长了50%。这一差异可能反映了机械通气需求延长、拔管延迟、肺部并发症增加以及整体恢复缓慢。在次要模型中，每多一天的ICU住院时间与死亡风险增加约9%相关。然而，ICU住院时间主要应被视为术后疾病严重程度和临床趋势的标志，而不是独立的死亡预测因素。先前的研究也报告了ICU住院时间延长与死亡风险增加和不良术后结果（包括谵妄、肾衰竭和长期认知障碍）之间的关联[59,60]。

肌少组观察到的较高死亡率（27.1% vs. 8.7%）与先前的研究和Prokopidis等人在2024年的荟萃分析结果一致[6]。在本研究的主要模型中，肌少症与大约三倍的死亡风险相关；然而，鉴于观察性设计和基线疾病严重程度、年龄、贫血以及围手术期复杂性的潜在混杂因素，这一关联应谨慎解读。较低的血红蛋白水平也与死亡风险增加相关，表明贫血在这一高风险人群中的临床重要性。此外，肌少患者术中红细胞输注需求增加可能反映了手术复杂性增加和生理储备受损，而不仅仅是血管脆弱等结构因素[61]。两组之间总住院时间没有显著差异，这可能归因于ICU后的决定因素，包括移植物功能、免疫抑制管理和标准化的出院协议，这些因素可能减弱了术后的差异。

这些结果也支持了这样一个更广泛的观点，即传统的肝病严重程度评分可能无法完全反映肝移植候选者的生理储备。与此发现一致的是，多项研究表明肌少症已被报告为终末期肝病（ESLD）疾病严重程度和死亡率的独立预测指标，将肌少症纳入MELD评分可以提高其预测准确性[62,63]。越来越多的证据支持使用MELD-肌少症综合模型，而不是单独使用MELD或Child-Pugh评分[62,63]。在本研究中，肌少组观察到的较高MELD评分，加上ICU住院时间延长和死亡率增加，进一步支持了这种综合方法的临床相关性。因此，仅基于MELD或Child-Pugh评分的风险分层可能不足以评估肝移植候选者。将肌少症纳入评估可能有助于更全面地评估生理储备，并优化围手术期管理，包括个体化的剂量调整、神经肌肉监测策略、及时的逆转措施以及术后ICU资源规划。

本研究存在几个局限性：(i) 单中心观察性设计限制了结果的普遍性，并排除了明确的因果推断。此外，肌少症与ESLD之间的复杂病理生理相互作用使得难以完全区分肌少症的独立效应和肝脏相关药代动力学的变化。因此，观察到的T0时间延长不能完全归因于肌少症。(ii) 排除了肌少症分类不明确的患者，这可能是选择偏倚的一个来源。尽管这一标准旨在减少肌少状态的错误分类，但它可能加剧了肌少症组与非肌少症组之间的差异，并限制了结果对临界或临床不确定病例的普遍性。未来的前瞻性研究应考虑将这些边缘患者作为一个独立的亚组进行评估，以更好地确定其药动学特征和临床结果。(iii) 由于肌肉相关变量和生化变量之间的共线性和概念重叠，只有代表性参数被纳入多变量模型中。肌少症被作为一个复合变量纳入，而不是分别考虑其单个组成部分（例如，PMI和握力），以避免重复测量密切相关的变量。同样，总胆红素被选为一个代表性参数，因为它涵盖了直接和间接成分。这种方法旨在最小化共线性并防止模型过拟合。(iv) ICU住院时间在一个独立的次要模型中进行分析，而不是在主要模型中，因为它反映了术后临床过程而非基线患者特征。因此，ICU住院时间应被视为术后疾病严重程度和临床趋势的标志，而不是独立的死亡预测因素。(v) 未分析T3恢复后的额外剂量需求和总罗库溴铵消耗量，这些信息可能有助于进一步了解术中药动学变异性和药物使用模式。此外，由于达到较晚术中恢复/重新给药时间点的患者较少，特别是T3时间点，因此针对特定阶段的T2/T3分析基于较小的亚组，应被视为探索性分析。(vi) 尽管年龄与肌少症独立相关，但无法完全排除与年龄相关的残余混杂因素。需要基于年龄匹配的队列进行未来的研究，以更好地区分肌少症和生物老化的效应。(vii) 本研究仅限于罗库溴铵；对其他非去极化神经肌肉阻断剂（如维库溴铵和顺阿曲库铵）进行类似的药动学和药代动力学评估，可能进一步提高这些结果的普遍性。需要未来的多中心前瞻性研究来验证这些结果，并更好地制定基于肌少症的个体化麻醉策略。

**结论**：本研究发现，肌少症与肝移植受者的罗库溴铵药动学改变有关，主要表现为完全神经肌肉阻滞的延迟发生。年龄与肌少症状态独立相关，这支持了肌少症与衰老之间的密切关系。然而，在调整了年龄和其他基线临床变量后，肌少症仍然与T0时间延长相关，表明在肌少症患者中观察到的延迟发生并非仅由 chronological age 解释。肌少症患者的拔管时间延长、ICU停留时间延长以及术后死亡率也较高。在调整后的死亡模型中，肌少症仍然与死亡率独立相关，而较低的血红蛋白水平也与风险增加相关。这些发现支持将肌少症纳入围手术期风险评估，并强调了定量神经肌肉监测、个体化罗库溴铵剂量调整以及 careful airway management 的重要性。然而，鉴于观察性设计和神经肌肉恢复分析的探索性质，这些发现需要在前瞻性多中心研究中得到验证。