皇家马斯登医院评分能够独立预测初次使用酪氨酸激酶抑制剂治疗的新发转移性肾细胞癌患者的总体生存率：一项多中心回顾性分析 作者：Tolga Do?an, Semra Ta?, Taliha Gü?lü Kantar, ?rfan Karahan, Atike G?k?en Demiray, Musa Bar?? Aykan, Burcu Yapar Ta?k?ylü, Melek ?zdemir, Arzu Yaren, Gamze G?k?z Do?u （另有1位作者参与研究）

《Journal of Clinical Medicine》：The Royal Marsden Hospital Score Independently Predicts Overall Survival in Patients with De Novo Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated with First-Line Tyrosine Kinase Inhibitors: A Multicenter Retrospective Analysis Tolga Do?an, Semra Ta?, Taliha Gü?lü Kantar, ?rfan Karahan, Atike G?k?en Demiray, Musa Bar?? Aykan, Burcu Yapar Ta?k?ylü, Melek ?zdemir, Arzu Yaren and Gamze G?k?z Do?u + 1 author

　　摘要 背景：准确的预后分层对于转移性肾细胞癌（mRCC）的临床决策至关重要。尽管国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）模型被广泛使用，但在特定的临床亚群体中，其区分能力可能有限。基于血清白蛋白、乳酸脱氢酶和转移灶数量的Royal Marsden医院（RMH）评分尚未作为接受一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的新型mRCC患者的预后工具进行评估。方法：我们回顾性分析了149名在土耳其两家三级肿瘤中心接受一线TKI治疗（帕唑帕尼、舒尼替尼或卡博zan替尼）的新型转移性肾细胞癌患者的数据。使用Kaplan-Meier方法估计了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。进行单变量和多变量Cox比例风险回归分析以确定独立的预后因素。结果：中位OS和PFS分别为23.1个月（95% CI：19.4–26.8个月）和9.4个月（95% CI：7.0–11.8个月）。RMH评分的风险组间OS呈逐步下降趋势，从RMH评分为0的患者为40.7个月到RMH评分为3的患者为8.6个月。在多变量分析中，RMH评分（HR 1.29，95% CI：1.03–1.61；p = 0.026）和肉瘤样分化（HR 2.01，95% CI：1.09–3.72；p = 0.025）与较差的OS独立相关。IMDC评分未保持独立的预后意义（p = 0.129）。经过多变量调整后，RMH评分与PFS无显著关联，在单变量分析中也无显著相关性，因此未纳入多变量PFS模型。结论：RMH评分可独立预测接受一线TKI治疗的新型mRCC患者的总生存期，而IMDC评分在该队列中未保持独立的预后意义。鉴于其简单性和依赖于客观参数的特点，RMH评分可能为这些患者提供补充的预后信息；然而，在考虑更广泛的临床应用之前，需要在独立队列中进行外部验证。 1. 引言肾细胞癌（RCC）是肾脏最常见的恶性肿瘤，始终是全球重大的公共卫生挑战；约20-30%的患者在诊断时已出现同步转移，尽管系统治疗取得显著进展，但预后仍然不佳[1,2,3]。这种临床变异性凸显了建立强大预后分类以指导治疗决策和支持个性化患者咨询的迫切需求。基于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的方案作为转移性肾细胞癌（mRCC）治疗的基石已超过十年[4]；然而，基于免疫检查点抑制剂（ICI）的联合方案已成为临床实践中大多数患者的首选方法[2,5,6,7,8]。在某些临床情况下，TKI单药治疗仍然是一个可行的选择，特别是对于无法接受免疫治疗或在联合治疗可及性仍然有限的患者。最近一项纳入1538名mRCC患者的真实世界研究表明，TKI单药治疗占常规临床实践中所有一线治疗方案的近42%[9]。在这种情况下，在治疗开始前进行精确的预后评估对于支持个性化临床决策至关重要。在各种可用的预后工具中，国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）评分是临床评估转移性肾细胞癌患者最常用的模型[10]。该模型整合了六个临床和实验室参数——Karnofsky性能状态、从诊断到治疗开始的时间、血红蛋白浓度、校正后的血清钙水平、中性粒细胞计数和血小板计数——并将患者分为预后良好、中等和较差的类别。IMDC模型已在多个独立队列中被证明是一个可靠的预后指标，并且在利用ICI的时代继续保持其相关性[11]。然而，其区分能力仍然有限，一致性指数值通常在0.63到0.70之间[10]。此外，模型中的某些因素——尤其是诊断与治疗开始之间的时间——可能在仅由新诊断转移性疾病患者组成的队列中难以区分预后，这些患者通常在诊断后不久就开始系统治疗。这些缺点表明，补充的预后方法对某些亚组患者可能具有价值。Royal Marsden医院（RMH）预后评分最初是为了提高I期肿瘤试验的患者选择而创建的，随后在多种癌症类型中进行了评估[12]。该评估由三个客观标准确定：血清白蛋白水平低于3.5 g/dL、血清乳酸脱氢酶（LDH）水平超过正常上限以及存在两个以上转移灶。每个标准贡献一分，总分为0到3分，分数越高表示预后越差。与IMDC模型不同，RMH评分仅基于实验室和影像数据，排除了临床医生评估的性能状态，这有助于减少观察者间差异。一项涉及超过127,000名不同肿瘤类型的患者的全面系统评价和荟萃分析证实了较高RMH评分与较差生存结果之间的关联[13]。根据Hahn等人的研究，在参与转移性肾细胞癌I期试验的患者队列中，RMH评分显示出比IMDC模型更好的预后准确性[14]。然而，I期队列具有高度选择性，通常包括经过大量预处理的患者，这限制了这些发现直接适用于常规实践中接受标准一线TKI治疗的患者。此外，IMDC模型包括诊断与治疗开始之间的时间间隔，这一变量在新诊断转移性疾病患者中可能具有有限的区分价值。RMH评分是否能为这一特定亚组提供有用的预后信息尚未进行系统研究。因此，我们进行了多中心回顾性研究，以评估RMH评分在接受一线TKI治疗的新型mRCC患者中的预后价值，并将其与IMDC模型的表现进行比较，以总生存期为主要终点。 2. 材料和方法 2.1. 研究设计和患者人群这项多中心回顾性队列研究在土耳其的两个三级肿瘤中心进行：Pamukkale大学医学院（Denizli）和Gülhane培训和研究医院（Ankara）。回顾性审查了2010年1月至2025年12月期间被诊断为转移性肾细胞癌（mRCC）并接受一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗患者的医疗记录。仅包括初次诊断时已有转移性疾病的患者。 2.2. 纳入和排除标准如果患者符合以下标准，则被纳入研究：（1）年龄≥18岁；（2）组织学确诊的任何亚型的肾细胞癌；（3）初次诊断时已有转移性疾病（新型转移性疾病）；（4）接受一线TKI治疗（帕唑帕尼、舒尼替尼或卡博zan替尼）；（5）有足够的临床和实验室数据用于计算RMH和IMDC预后评分。如果患者之前接受过转移性疾病的系统治疗、临床或实验室数据不完整无法计算预后评分，或同时患有活动性恶性肿瘤，则被排除。共有149名符合条件的患者符合所有纳入标准，并且具有完整的分析数据。由于回顾性设计的限制，两个中心均未前瞻性维护正式的筛选日志。 2.3. 预后评分定义国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）评分根据Heng等人描述的模型进行计算[15]。IMDC模型包括六个临床和实验室变量：Karnofsky性能状态<80%，从诊断到治疗开始的时间<1年，血红蛋白水平低于正常下限，校正后的血清钙水平高于正常上限，中性粒细胞计数高于正常上限，血小板计数高于正常上限。参与中心的医疗记录中未直接记录Karnofsky性能状态；因此，使用ECOG性能状态≥2作为Karnofsky性能状态<80%的临床等效值，这与肿瘤学实践中的标准映射一致。每个IMDC组成部分的频率在补充表S1中报告。由于该队列中的所有患者均为新型转移性疾病，因此“从诊断到治疗开始的时间<1年”的IMDC组成部分在所有患者中均为阳性，因此没有区分价值。出于描述目的，我们仅报告了从剩余五个组成部分派生的修改后的5因素IMDC描述类别，排除了普遍为阳性的治疗时间变量。这些类别未作为任何回归模型的主要分析变量。Royal Marsden医院预后评分基于三个参数：血清白蛋白<3.5 g/dL、血清乳酸脱氢酶（LDH）高于正常上限以及存在>2个转移灶。每个参数贡献一分，总分为0到3分，分数越高表示预后越差。用于评分的前治疗实验室值是在一线TKI治疗开始前4周内获得的。 2.4. 结果指标这项研究的主要终点是总生存期（OS），定义为从开始一线TKI治疗到任何原因死亡的时间。次要终点是无进展生存期（PFS），定义为从治疗开始到根据RECIST版本1.1标准首次确认疾病进展或任何原因死亡的间隔时间，以先发生者为准。没有事件发生的患者在最后一次记录的临床联系日期被删失[16]。 2.5. 数据收集基线临床病理数据来自电子医疗记录和存档的患者文件。记录的变量包括年龄、性别、吸烟状态、ECOG性能状态、组织学亚型、肉瘤样分化的存在、转移部位（肺、肝、骨、中枢神经系统和软组织）、转移区域的数量以及一线TKI药物。实验室参数，包括全血细胞计数和血清生化值（白蛋白、LDH和钙），是在一线TKI治疗开始前四周内获得的，用于计算RMH和IMDC预后评分。 2.6. 统计分析连续变量以平均值及其标准差（SD）或中位数及其四分位数范围（IQR）表示，而分类变量使用频率和比例描述。使用Kaplan-Meier方法构建OS和PFS的生存曲线，并使用log-rank检验评估组间差异。进行单变量和多变量Cox比例风险回归分析以确定与OS和PFS相关的独立预后因素。多变量Cox比例风险模型是根据先验临床考虑和统计简洁性构建的。RMH和IMDC评分按设计作为主要研究变量纳入OS多变量模型。对于PFS多变量模型，采用了相同的协变量选择方法；IMDC评分在单变量PFS分析中未满足预设的纳入标准（p = 0.743），因此未纳入多变量PFS模型。根据mRCC中的已知临床相关性，考虑了额外的协变量，包括性别、肉瘤样分化、既往肾切除术、组织学亚型、年龄和性能状态，并且仅在最终模型简洁时保留。结果以风险比（HR）及其对应的95%置信区间（CI）报告。双侧p值<0.05被视为统计学上显著。所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics for Windows 26.0（IBM Corp., Armonk, NY, USA）进行。随访持续时间使用逆Kaplan-Meier方法估计。使用Schoenfeld残差评估了多变量Cox模型中包含的所有变量的比例风险假设，未检测到违规（所有p > 0.05）。为了正式评估RMH和IMDC评分的区分性能，进行了Harrell的一致性指数（C-index）和ROC曲线分析。使用2000次自助重采样估计了C-index的置信区间。还在12、24和36个月时进行了里程碑AUC分析，以描述模型的时间区分模式。整体ROC曲线分析使用SPSS Statistics版本26.0进行，以最后一次随访时的二元生存状态作为分类结果。这种非时间依赖的ROC方法并未正式考虑删失情况，因此计算出的整体AUC值并不对应特定的时间范围。在12个月、24个月和36个月时进行了标志点AUC分析，采用二元标志点方法：在每个标志点之前死亡的患者被归类为事件，标志点之后存活的患者被归类为非事件，而在标志点之前被删失的患者则被排除在特定分析之外。Harrell的C指数被用作删失至事件时间的生存区分度量的主要指标，使用Python（版本3.11；Python软件基金会，美国特拉华州威尔明顿）的lifelines库进行计算，95%置信区间通过2000次自助重采样得到。为了评估RMH评分和IMDC评分之间的潜在多重共线性，计算了所有纳入多变量模型的变量的方差膨胀因子（VIFs）。此外，还使用单独的Cox模型进行了敏感性分析，每个模型仅包含两个预测评分中的一个。为了解释治疗异质性，将一线TKI药物作为协变量纳入敏感性多变量Cox模型，以帕唑帕尼（pazopanib）作为参考类别。还测试了RMH评分与TKI药物之间的交互作用项。选择相对较长的入组周期是为了获得接受一线TKI治疗的原发性转移性疾病患者队列；然而，这种设计可能会引入与临床实践随时间变化相关的时间异质性。在这篇手稿的准备过程中，使用了AI辅助工具进行语言编辑和写作辅助。作者审查并编辑了所有AI辅助的内容，并对工作的准确性和完整性负全部责任。

2.7. 伦理考虑
本研究获得了Pamukkale大学非介入性临床研究伦理委员会的批准（决定日期：2026年1月27日；决定编号：E-60116787-020-823417），并遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。由于研究的回顾性设计以及使用了从医疗记录中提取的匿名数据，伦理委员会免除了对知情同意的要求。

3. 结果
3.1. 患者特征
共有149名接受一线酪氨酸激酶抑制剂治疗的原发性转移性肾细胞癌患者被纳入这项分析。大多数肿瘤为透明细胞组织型（73.2%），16名患者（10.7%）表现出肉瘤样分化。使用修改后的五因素IMDC描述性分类标准（排除了始终为阳性的至治疗时间分量），35.6%的患者被归类为良好预后，54.4%为中等预后，10.1%为不良预后。这些分类仅用于描述目的，并不代表标准的六因素IMDC风险分类。RMH评分的分布为：0分为35.6%，1分为38.3%，2分为21.5%，3分为4.6%。研究人群的基线临床病理特征总结在表1中。

3.2. 生存结果
使用反向Kaplan–Meier方法估计的中位随访时间为67.4个月（范围：0.5–106.0个月）。在分析时仍然存活的50名患者中，中位随访时间为20.9个月（范围：3.6–105.5个月）。在最长106个月的随访期间，共发生了123次病情进展事件和99例死亡。没有发生事件的患者在最后一次记录的临床联系时被删失，没有患者失访。
整个队列的中位无进展生存期（PFS）为9.4个月（95%置信区间[CI]，7.0–11.8个月），中位总生存期（OS）为23.1个月（95% CI，19.4–26.8个月；图1）。图1. 整个队列的总生存期Kaplan–Meier曲线（N = 149）。中位OS：23.1个月（95% CI：19.4–26.8个月）。阴影区域代表95%置信区间。
根据Royal Marsden Hospital（RMH）预后评分进行分层后，观察到随着RMH评分的增加，中位OS呈逐步下降趋势。RMH评分为0的患者中位OS为40.7个月（95% CI：15.2–66.1），评分为1的患者为22.1个月（95% CI：11.0–33.2），评分为2的患者为12.6个月（95% CI：2.9–22.3），评分为3的患者为8.6个月（95% CI：6.0–11.2）（图2）。根据修改后的五因素IMDC描述性分类进行的Kaplan–Meier分析未显示出总体生存期的显著差异（对数秩p = 0.276；图3）。

3.3. 总生存期的预测因素
进行单变量和多变量Cox比例风险回归分析以确定与OS相关的因素。在单变量分析中，男性性别（HR 1.39，95% CI：0.87–2.21；p = 0.165）、非透明细胞组织型（HR 1.30，95% CI：0.84–2.00；p = 0.242）和年龄（HR 1.01，95% CI：0.99–1.02；p = 0.431）与OS无显著关联。肉瘤样分化显示出较差的生存趋势（HR 1.69，95% CI：0.93–3.07；p = 0.078）。
在多变量模型中，肉瘤样分化（HR 2.01，95% CI：1.09–3.72；p = 0.025）和RMH评分（HR 1.29，95% CI：1.03–1.61；p = 0.026）与总体生存独立相关。男性性别（HR 1.45，95% CI：0.88–2.38；p = 0.141）、IMDC评分（HR 1.16，95% CI：0.95–1.42；p = 0.129）和之前的肾切除术（HR 0.67，95% CI：0.42–1.05；p = 0.077）未显示出独立的预测意义。Cox回归分析的详细结果见表2。表2. 总生存期的单变量和多变量Cox比例风险回归分析。
为了正式评估模型的区分能力，进行了Harrell的C指数和总生存期的ROC曲线分析。RMH评分的C指数为0.595（95% CI：0.534–0.652），IMDC评分的C指数为0.543（95% CI：0.481–0.602）。探索性的非时间依赖ROC曲线分析显示RMH评分的AUC为0.606（95% CI：0.510–0.702；p = 0.036），IMDC评分的AUC为0.477（95% CI：0.382–0.571；p = 0.644）。在标志点AUC分析中，RMH评分在12个月、24个月和36个月时的AUC值分别为0.614、0.634和0.629；IMDC评分的相应值分别为0.554、0.630和0.628。多重共线性评估显示RMH评分的VIF为2.38，IMDC评分的VIF为3.65；所有其他协变量的VIF值均低于3。两个评分之间的皮尔逊相关系数为0.270。在使用单独Cox模型的敏感性分析中，当不包含IMDC评分时，RMH评分仍与总体生存独立相关（HR 1.30，95% CI：1.04–1.62；p = 0.022），而当不包含RMH评分时，IMDC评分未达到统计显著性（HR 1.21，95% CI：0.998–1.456；p = 0.053）。在调整了一线TKI药物的敏感性分析中，RMH评分仍与总体生存独立相关（HR 1.27，95% CI：1.002–1.599；p = 0.048）。RMH评分与TKI类型之间的交互作用无统计学意义（RMH × sunitinib的p = 0.382；RMH × cabozantinib的p = 0.560），表明RMH评分的预测效果在不同治疗亚组间无差异。在同一模型中，sunitinib与帕唑帕尼相比总生存期更短（HR 1.91，95% CI：1.21–3.01；p = 0.005）。在仅限于透明细胞组织型患者的敏感性分析中（N = 108，66例OS事件；由于协变量数据不完整，排除了1例透明细胞组织型的患者），RMH评分与总体生存呈方向一致的关联（HR 1.17，95% CI：0.88–1.56；p = 0.283）。尽管在这一亚组中未保持统计显著性，但效应估计的方向和幅度与整个队列观察到的结果相似。

3.4. 无进展生存期的预测因素
也进行了单变量和多变量Cox比例风险回归分析以评估与PFS相关的因素。根据RMH评分组进行的Kaplan–Meier分析未显示出无进展生存期的显著差异（对数秩p = 0.126；图4）。在单变量分析中，男性性别与较短的无进展生存期相关（HR 1.54，95% CI：1.02–2.34；p = 0.040）。肉瘤样分化显示出较差的无进展生存趋势（HR 1.60，95% CI：0.92–2.78；p = 0.090），而年龄和非透明细胞组织型与PFS无显著关联。图4. 根据RMH评分组的无进展生存期Kaplan–Meier曲线。阴影区域代表95%置信区间。对数秩p = 0.126。在多变量分析中，男性性别（危险比[HR]，1.53；95%置信区间[CI]，0.99–2.38；p = 0.057）和肉瘤样分化（HR，1.65；95% CI，0.95–2.87；p = 0.074）与无进展生存有边缘关联。RMH评分与无进展生存无显著关联（HR，1.23；95% CI，0.99–1.52；p = 0.056）。由于IMDC评分与PFS的单变量关联未达到预设的纳入标准（p = 0.743），因此未将其纳入多变量PFS模型。Cox回归分析的详细结果见表3。值得注意的是，RMH评分与PFS的多变量关联接近统计显著性（p = 0.056），这与总体生存的关联更为明显。

4. 讨论
在这项针对接受一线酪氨酸激酶抑制剂治疗的原发性转移性肾细胞癌患者的多中心回顾性研究中，Royal Marsden Hospital评分被证明是总体生存的独立预测因子。相比之下，广泛使用的国际转移性肾细胞癌数据库联盟（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium）评分在多变量模型中未保留预测意义。这些发现表明RMH评分可能为这一患者群体提供临床上有意义的预后信息，并可能补充现有的风险分层模型。我们队列观察到的中位总生存期23.1个月和中位无进展生存期9.4个月与实际接受一线TKI治疗的mRCC患者队列报告的结果大致一致，尽管这些结果略低于那些通常包含更具选择性的患者群体的关键随机试验的结果[4,17]。
如引言中所述，RMH评分结合了三个客观参数——血清白蛋白、乳酸脱氢酶和转移部位数量——这些参数共同反映了疾病负担和全身生理储备。与先前的大规模荟萃分析数据一致[13]，我们队列中较高的RMH评分与总体生存期的明显下降相关，从评分为0的患者的中位生存期40.7个月降至评分为3的患者的8.6个月。
先前评估转移性肾细胞癌中RMH评分的研究有限。在参与I期临床试验的mRCC患者队列中，Hahn等人报告称RMH评分在总体生存和无进展生存方面优于IMDC模型[14]。这一区别在临床上是相关的，因为I期队列具有高度选择性，通常包括经过大量预处理的患者，而在常规实践中接受一线TKI治疗的患者代表了一个更广泛的患者群体，其基线预后分层可以直接指导治疗计划。我们的发现与这些观察结果一致。在我们的队列中，RMH评分在多变量分析中仍与总体生存独立相关，而IMDC评分未保持统计显著性。这一发现的一个可能解释与我们队列的组成有关，该队列仅包括新发转移性疾病的患者。在这种临床环境中，IMDC模型中包含的某些变量——特别是诊断到治疗开始的时间间隔——可能降低了其区分能力，因为全身治疗通常在诊断后不久就开始进行。相比之下，RMH评分仅依赖于客观的实验室指标和与疾病负担相关的参数，这可能为这一患者群体提供更稳定的预后信息。本研究中使用的一线TKI药物存在异质性——49.7%的患者使用帕唑帕尼（pazopanib），35.6%使用舒尼替尼（sunitinib），14.8%使用卡博赞替尼（cabozantinib）——这可能是治疗相关变异的潜在来源。在经过TKI调整的敏感性分析中，RMH评分仍然具有独立的预后意义，且正式的交互作用测试未显示其预后效应因TKI类型而有所不同。在同一模型中，舒尼替尼患者的总生存期短于帕唑帕尼患者；然而，在这个回顾性队列中，这一发现可能反映了患者选择和治疗时代的影响，而非特定治疗的差异。在解释不同治疗亚组的预后结果时，应考虑到这一点。

目前的发现不应被解读为RMH评分优于IMDC模型。实际上，在这个队列中，RMH评分显示出独立的预后意义，并且在总生存期的区分指标上略好（尽管幅度不大），而IMDC评分的区分能力较弱且不一致。这些结果支持进一步评估RMH评分在接受TKI治疗的原发性mRCC（转移性肾细胞癌）患者中的应用，但它们并不足以证明在没有独立队列外部验证的情况下替换现有的预后模型。IMDC评分在多变量模型中未能保持独立的预后意义，这一发现应谨慎解读，并不意味着IMDC模型作为预后工具的劣效性。IMDC模型已在大型且异质性的mRCC队列中得到了广泛验证，仍然是临床实践中的标准风险分层框架。在我们的队列中，IMDC评分的表现减弱可能部分反映了研究人群的构成。由于所有患者在诊断时都已出现转移性疾病，因此诊断与治疗开始之间的间隔时间（IMDC的六个组成部分之一）在这种情况下可能具有较低的区分价值。此外，样本量较小，以及在同一多变量模型中包含了一个相关的预后评分，可能进一步限制了识别IMDC独立贡献的能力。这些因素强调了在单个队列中解释比较模型表现时需要谨慎。

这两个模型的绝对区分能力在本队列中都较为有限。C指数值有显著重叠，24个月和36个月时的AUC估计值在数值上也接近。这些观察结果提示不要过度解读比较性的区分结果，RMH评分应被视为现有风险分层方法的补充，而不是替代方案，这一点有待外部验证。

RMH评分在转移性肾细胞癌中的预后价值的生物学依据在于其各个组成部分的已知作用。血清LDH（乳酸脱氢酶）作为肿瘤代谢活动和疾病整体范围的指标，与恶性细胞异常的代谢重组（即瓦尔堡效应）密切相关。一项涵盖30项研究（涉及6754名转移性RCC患者）的系统回顾和荟萃分析显示，治疗前LDH水平较高与较差的总生存期（HR 2.15，95% CI: 1.85–2.51）和无进展生存期（HR 1.76，95% CI: 1.49–2.10）显著相关，从而确立了LDH作为该疾病的强预后指标[18]。

RMH评分的第二个组成部分——血清白蛋白，是营养健康和全身炎症负担的综合性指标。与癌症相关的炎症会增强肝脏急性期蛋白的产生，同时减少白蛋白的合成，而低白蛋白水平与接受TKI治疗的mRCC患者的较差生存结果反复相关[19]。第三个组成部分是转移部位的数量，反映了疾病的解剖扩散范围。一项涉及2027名接受靶向治疗的mRCC患者的综合研究显示，骨骼和肝脏转移与较差的总生存期相关[20]，即使在考虑了IMDC风险因素后，这一关系依然存在，调整后的风险比分别为1.40和1.42。在我们的队列中，65.1%的患者有两个或多个转移部位，其中45.0%有骨转移，18.8%有肝转移。这三个组成部分共同捕捉了肿瘤生物学的不同方面——代谢活动、全身炎症-营养状态和转移负担——从而解释了RMH评分在晚期RCC中的预后相关性。

除了RMH评分外，肉瘤样分化也被证明是总生存期较差的独立预测因子（HR 2.01，95% CI: 1.09–3.72；p = 0.025），这与早期研究的结果一致，后者将肉瘤样分化描述为一种侵袭性肿瘤表型，与对VEGFR靶向治疗的耐药性和接受一线TKI治疗的转移性RCC患者的生存期缩短有关[21]。我们研究中观察到的效应大小与之前的报告相当，进一步支持了肉瘤样分化在这种环境中的不良预后影响。肉瘤样分化不太可能通过简单的二元分类完全捕捉。较高的肉瘤样成分通常与更具侵袭性的疾病相关，特别是在接受VEGFR靶向治疗的患者中。同时，具有肉瘤样特征的患者在当代基于ICI（免疫检查点抑制剂）的方案下可能会有不同的结果，这表明肉瘤样分化的临床意义不仅取决于其存在，还取决于其程度和治疗背景。在我们的队列中，只能从病理报告中获取肉瘤样分化的存在与否，这在解释肉瘤样分化与总生存期之间的关联时需要加以考虑。

单变量分析显示，男性性别与较短的无进展生存期相关（HR 1.54，95% CI: 1.02–2.34；p = 0.040）；然而，这一关系在多变量调整后不再显著（p = 0.057）。性别与较短无进展生存期之间的边际关联应谨慎解读。在我们的队列中，性别与生存期无关，这一发现可能反映了残留的临床异质性，而非直接的预后效应。在我们的研究中，被分类为非透明细胞的组织类型对生存率没有显著影响。这一发现与之前的研究一致，表明当考虑了已建立的临床和实验室风险因素后，单凭组织学亚型可能不具有显著的独立预后价值[10,14]。

OS（总生存期）和PFS（无进展生存期）的结果差异值得讨论。虽然RMH评分与总生存期独立相关，但在多变量调整后，它并未显示出与无进展生存期具有统计学上的显著关联，尽管这一关联接近显著水平（p = 0.056）。IMDC评分在单变量分析中与PFS无关，因此未被纳入多变量PFS模型。一个可能的解释是PFS对治疗特定因素和评估相关因素更为敏感，包括放射学评估的时间和治疗相关决策。相比之下，OS反映了更广泛的疾病进程，可能与基线疾病负担和宿主状况更为密切相关。基线的系统炎症、营养状态和肿瘤负担等指标可能与长期死亡率更为相关，而非放射学进展的短期趋势。在这些情况下，目前的发现表明RMH评分的主要临床用途可能在于总生存期的分层，而非进展预测。

有几个潜在的混杂因素需要明确考虑。ECOG（欧洲癌症研究组）performance status（体力状态）在单变量分析中显示出总生存期较差的趋势，并在模型构建时被考虑在内，但最终的多变量模型中并未保留；在解读结果时应承认其潜在的残余影响。既往的肾切除术在多变量模型中显示出与较好总生存期相关的边际关联（HR 0.67，95% CI: 0.42–1.05；p = 0.077）；将其纳入调整模型意味着两个评分的预后估计都进行了相应的调整。转移负担通过转移部位数量这一组成部分直接纳入RMH评分，因此其预后贡献体现在评分本身中。在解读RMH和IMDC评分的预后估计时，应考虑到这些因素。

根据目前的发现，不建议用RMH评分替代IMDC模型，后者仍是mRCC的标准风险分层工具，并且得到了大量验证数据的支持。相反，RMH评分可以在特定的临床背景下作为补充预后工具使用——特别是在接受一线TKI治疗的原发性转移性疾病患者中，某些IMDC成分的区分价值可能有限。RMH评分基于三个常规可获得的客观参数，其简单的结构和在本队列中的独立预后表现支持其在独立队列中进行进一步评估，以待外部验证。

这项研究有几个局限性需要承认。首先，回顾性设计可能受到选择偏倚和未测量混杂因素的影响，因为两个参与机构的治疗决策和随访策略并不完全标准化。此外，纳入期跨越了15年（2010–2025年），在此期间转移性RCC的治疗方案发生了显著变化。尽管这种方法使我们能够组建一个具有临床相关性的TKI治疗队列，但无法排除与支持性护理、成像和后续治疗变化相关的日历效应。另外，由于研究人群仅限于接受一线TKI单药治疗的患者，因此这些发现不能直接推广到接受现代基于ICI联合治疗的患者。其次，虽然149名患者的队列规模与之前报道的评估转移性RCC预后模型的单一中心研究相当，但样本量可能限制了某些亚组分析的统计功效，特别是对于罕见变量（如肉瘤样分化，n = 16）。第三，病理报告中未将肉瘤样分化的程度量化为肿瘤体积的百分比，这可能限制了探索肉瘤样成分与生存结果之间潜在剂量-反应关系的能力。第四，队列中使用的一线TKI药物存在异质性——帕唑帕尼（49.7%）、舒尼替尼（35.6%）和卡博赞替尼（14.8%）——可能是治疗相关变异的来源；尽管经过TKI调整的分析和正式的交互作用测试支持了RMH预后效应在不同治疗亚组中的一致性，但治疗分配并非随机进行，可能会引入与患者选择和治疗时代相关的残余混杂。第五，详细的合并症数据没有以适合标准化评分的格式提供，因此无法调整基线合并症负担。各个IMDC风险因素没有单独纳入多变量模型，因为在这个纯原发性队列中，从诊断到治疗的间隔时间变化有限，且治疗剂量强度在两个中心之间记录不一致。第六，我们的分析仅限于一个国家内的两个三级肿瘤中心，RMH评分的预后表现尚未在独立且地理分布多样的队列中进行外部验证，这是在更广泛临床应用前需要验证的一个主要限制。第七，关于第二线和后续系统治疗的详细信息没有以合适的格式提供，无法进行正式分析；因此，无法排除后续治疗（包括后续免疫检查点抑制剂治疗）对总生存期的潜在影响。第八，队列中包括40名（26.8%）非透明细胞组织类型的患者，这可能引入了额外的生物学和治疗相关异质性；在仅限于透明细胞RCC的敏感性分析中，RMH评分与总生存期呈现方向一致的关联，但未保持统计显著性，因此需要进行特定的组织学验证研究。此外，未进行正式的校准分析，也没有应用超出C指数置信区间估计的内部验证程序；鉴于队列的规模和回顾性设计，这些额外的模型性能评估被认为不够稳定，不足以进行稳健的解释。

在应用纳入和排除标准之前，没有前瞻性地记录了接受筛查的患者总数，这限制了患者选择过程的透明度；由于排除了的患者无法系统地描述，因此无法完全排除与数据不完整相关的选择偏倚。在解读我们的研究结果时，应考虑到这些局限性，并且有必要在更大规模的多中心队列中进行前瞻性验证。虽然没有正式进行时间依赖性的ROC分析；因此，基于最后一次随访时生命状态的非时间依赖性总体AUC值应被视为探索性的结果，而不能替代生存模型鉴别指标。总之，这项多中心回顾性研究的结果表明，Royal Marsden医院评分能够独立预测接受一线酪氨酸激酶抑制剂治疗的新发转移性肾细胞癌患者的总体生存情况，而IMDC评分在该人群中并未显示出 prognostic significance（即预测价值）。肉瘤样分化也被发现是一个独立的不良预后因素，这与它作为恶性肿瘤生物学标志物的角色是一致的。基于三个常规可获得的客观参数——血清白蛋白、乳酸脱氢酶和转移部位的数量，RMH评分能够为现有的风险分层方法提供一个简单且可重复的补充。RMH评分在接受现代基于ICI（免疫检查点抑制剂）联合治疗的患者中是否仍具有 prognostic value（即预测价值），仍有待确定。在考虑更广泛的临床应用之前，需要在独立且更多样化的队列中进行外部验证，并且需要前瞻性研究来明确其在转移性肾细胞癌不断发展的治疗格局中的作用。补充材料：以下支持信息可下载于 https://www.mdpi.com/article/10.3390/jcm15103613/s1。表S1：研究队列中各IMDC预后评分成分的频率（N = 149）。