超越雌激素：2011–2016年及2021–2023年NHANES研究中美国绝经后女性血清睾酮的分布及其激素相关性 作者：安德鲁·J·古利安（Andrew J. Goulian）、艾萨克·威尔逊（Isaac Wilson）和亚历山大·洛克（Alexander Locke）

《Journal of Clinical Medicine》：Beyond Estrogen: Distribution and Hormonal Correlates of Serum Testosterone Among Postmenopausal U.S. Women, NHANES 2011–2016 and 2021–2023 Andrew J. Goulian, Isaac Wilson and Alexander Locke

　　摘要 背景/目标：绝经后女性体内循环睾酮浓度较低与不良的性功能、骨骼健康和代谢结果相关，但在人群层面的患病率估计仍存在差异。由于缺乏普遍认可的女性雄激素缺乏诊断阈值，血清睾酮浓度的解读也各不相同。本研究旨在描述美国生理性绝经后女性的血清总睾酮分布情况，并评估与其相关的人口统计学和激素因素。方法：这项横断面研究分析了2011–2016年和2021–2023年国家健康与营养调查（NHANES）周期中符合生理性绝经标准的女性。排除了使用雄激素药物的女性。由于目前没有普遍接受的女性睾激素缺乏诊断阈值，血清总睾酮<30 ng/dL的结果具有变异性。结果：在2707名绝经后女性中，加权平均总睾酮水平为25.2 ± 1.1 ng/dL。根据操作性和基于分布的阈值，56.0%的女性的睾酮浓度<20 ng/dL（p < 0.001）。在加权分布中，两个阈值都高于加权中位数，其中30 ng/dL超过了第75百分位。睾酮浓度低于<30 ng/dL的女性比例与年龄组（p < 0.01）和族裔群体（p < 0.01）有关，在非西班牙裔亚洲女性（87.7%）和墨西哥裔美国女性（89.4%）中最高，在非西班牙裔黑人女性（75.5%）中最低。多变量模型显示，较高的性激素结合球蛋白（SHBG）水平（调整后的OR = 0.720；95% CI: 0.633–0.820；p < 0.001）和较高的雌二醇水平（调整后的OR = 0.577；95% CI: 0.389–0.856；p < 0.05）与睾酮浓度低于<30 ng/dL的风险降低独立相关。结论：尽管不同研究采用的截止值不同，但美国绝经后女性中睾酮浓度低于操作性阈值的情况非常普遍。较高的SHBG和雌二醇水平与这些阈值以下的睾酮浓度呈负相关，强调了这些激素在绝经后女性中的生理相互作用。这些发现表明需要制定标准化的、特定人群的参考阈值以及更清晰的临床框架来解读女性的雄激素水平。

1. 引言
睾酮传统上被认为是主要男性激素，但实际上在女性整个生命周期中都起着重要作用。在绝经后女性中，雄激素对性功能、骨密度、肌肉质量、情绪调节和整体健康都有贡献[1]。女性的循环睾酮水平会随年龄逐渐下降。与雌二醇不同，睾酮在绝经转变时不会出现急剧下降，纵向数据显示其年龄相关性的下降独立于绝经状态[1,2]。虽然长期以来临床上已经认识到绝经后的雌激素缺乏并有所应对，但雄激素缺乏仍然被低估、定义不明确且治疗方式不一[3]。新证据表明，绝经后女性睾酮水平低与不良健康结果相关，包括性欲减退、疲劳、肌少症、骨质疏松症和不利的心脏代谢特征[4,5,6]。尽管存在这些关联，但目前仍没有普遍接受的女性睾酮水平低诊断阈值，实验室参考范围在不同研究和临床实验室之间差异很大[7]。因此，文献中报告的截止值差异很大，也没有监管机构或专业组织认可统一的阈值。在此背景下，本分析采用了基于人群的参考点（<20 ng/dL）进行描述性比较，而非诊断分类。此外，尽管睾酮疗法已被探讨用于治疗某些绝经后症状，但由于关于其效果的证据不一、长期安全数据有限以及缺乏主要专业协会的标准化处方指南，其使用仍存在争议[10]。最近的一项综述指出，唯一有证据支持的适应症是性欲减退障碍（HSDD），而对于骨骼、认知或整体健康没有显示出益处[11]。描述绝经后女性血清睾酮浓度分布和相关因素的流行病学数据仍然有限。国家健康与营养调查（NHANES）提供了一个独特的机会，通过提供来自美国代表性样本的标准化激素、生化、人口统计学和行为数据来解决这一空白[12]。了解绝经后女性的血清睾酮浓度分布及其相关因素有助于制定筛查策略、指导临床决策，并为未来的评估和管理提供依据。本研究利用2011–2016年和2021–2023年的NHANES数据，描述生理性绝经后女性的血清睾酮浓度分布，以识别与该人群睾酮水平相关的人口统计学、激素和生化因素。通过澄清这些关系，本研究旨在为制定一致且基于证据的公共卫生政策和临床实践方法提供证据，以评估和管理绝经后女性的雄激素状况。

2. 材料与方法
2.1. 研究设计与数据来源
这项横断面研究分析了由美国国家卫生统计中心（NCHS，马里兰州海茨维尔）进行的全国代表性非机构化人口调查——国家健康与营养调查（NHANES）的数据。NHANES结合了结构化访谈、标准化体检和实验室检测，以评估美国成人和儿童的健康和营养状况[13]。数据可在https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/获取（2026年4月27日访问）。分析了2011–2012年、2013–2014年、2015–2016年和2021–2023年共五个NHANES周期的数据，以评估COVID-19疫情前后绝经后女性的激素和代谢参数。原计划进行的2019–2020年现场调查因疫情而中断；该期间收集的数据随后与2017–2018年的剩余血清数据合并，形成了具有全国代表性的2017–2020年疫情前NHANES数据集，符合NCHS的分析建议。然而，2017–2020年周期未进行睾酮检测，因此该时期的数据被排除在睾酮趋势分析之外[14,15]。为确保各调查年份之间的方法学可比性，血清睾酮、雌二醇和性激素结合球蛋白（SHBG）采用同位素稀释液相色谱-串联质谱（ID–LC–MS/MS）方法测量，该方法在整个NHANES周期中一直是性甾体测量的参考标准。自由雄激素指数（FAI）计算为（睾酮 [nmol/L] ÷ 性激素结合球蛋白 [SHBG]）× 100，作为临床和流行病学研究中广泛使用的生物利用度睾酮的替代指标[16]。纳入雌二醇（E2）以探讨绝经后激素环境中的雌激素-雄激素相互作用。2011–2016年和2021–2023年周期均应用了统一的调查设计和合并权重，遵循NHANES的分析指南[14]。这种协调程序考虑了各周期间实验室数据可用性、分析子样本和行为协变量的差异，保持了人口层面的代表性和跨周期的有效性。NHANES采用多阶段概率抽样设计，通过连续选择县、社区、家庭和个人来产生具有全国代表性的样本。选择研究期是为了获取最新的、方法学上一致的睾酮检测数据，确保疫情前后ID–LC–MS/MS方法的可比性。由于NHANES使用复杂的、多阶段概率设计，无需进行正式的样本量计算，因为它能够提供具有全国代表性的加权估计值。

2.2. 样本选择
样本来自2011–2023年的NHANES数据，包括G（2011–2012年）、H（2013–2014年）、I（2015–2016年）和L（2021–2023年）周期。绝经状态根据这些周期中的月经历史数据定义。在生殖健康问卷数据集中，过去12个月内没有月经且将“绝经/更年期变化”作为原因的女性被归类为绝经后[17]。报告子宫切除术或其他原因导致闭经的女性未被归类为绝经后。使用这一生理定义来识别所有NHANES周期中的绝经后女性以进行后续分析。为了最小化外源性激素暴露的偏差，排除了在NHANES处方药文件中报告使用睾酮或其他雄激素药物的女性。为了确保可重复性和避免误分类外源性雄激素使用者，列出了本分析中排除的具体雄激素药物。排除的药物包括睾酮（通用和非专利制剂）、甲基睾酮、睾酮外用凝胶（Androgel、Testim、Fortesta、Vogelxo）、外用溶液（Axiron）、贴片（Androderm）、鼻用凝胶（Natesto）、注射剂（Aveed、Xyosted、Delatestryl）、睾酮颗粒（Testopel）、口服胶囊（Jatenzo、Kyzatrex）、合成代谢类固醇（氧雄龙、诺龙）和抗雄激素利尿剂螺内酯。通过将NHANES处方药文件与药物分类文件关联，并根据合成代谢类或雄激素药物的治疗类别代码进行筛选来实现这种排除。由于本研究主要评估绝经后人群的内源性雄激素，因此未排除使用含雌激素疗法的女性。

2.3. 结果变量
主要分析结果是相对于预设的操作性阈值的总睾酮浓度。在之前的NHANES分析中，美国女性的总睾酮浓度分布较广[8]。同时，在大型绝经后干预队列中，基线总睾酮值通常低于30 ng/dL[9]。在所有绝经后女性的调查加权分布中，操作性阈值<20 ng/dL。总睾酮通过同位素稀释液相色谱-串联质谱（ID-LC–MS/MS）从空腹晨间血液样本中测量，具体方法如NHANES实验室方法所述[18]。审查了NHANES实验室文档以确保各调查年份之间的方法学一致性。尽管仪器或实验室程序可能有所更新，但采用了NHANES的标准化和质量控制协议以保持跨周期的一致性。NHANES实验室评论代码用于排除低于检测限或无效的结果。所有分析均纳入了NHANES提供的调查权重，以生成具有全国代表性的估计值，反映复杂的、多阶段概率抽样设计[13]。

2.4. 预测变量和统计分析
候选预测变量是根据生物学合理性和先前文献中关于绝经后女性人口统计学、心脏代谢、行为和激素因素与睾酮水平关联的文献提前选定的[19,20,21]。人口统计学协变量包括年龄（岁）和自我报告的种族/族裔，分为墨西哥裔美国人、其他西班牙裔、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人和其他/多种种族。心脏代谢变量包括体重指数（BMI，kg/m2）、收缩压（SBP，mmHg）和舒张压（DBP，mmHg），采用可用读数的平均值计算。行为预测变量包括平均夜间睡眠时间（小时）和通过患者健康问卷-2（PHQ-2）评估的抑郁症状（评分范围0-6）。激素测量包括血清雌二醇（pg/mL）和性激素结合球蛋白（SHBG，nmol/L），均采用NHANES标准实验室协议测量。自由雄激素指数（FAI）的计算公式为（睾酮 [nmol/L] ÷ 性激素结合球蛋白 [SHBG, nmol/L]）× 100，用于评估相对生物利用度的睾酮。脱氢表雄酮硫酸盐（DHEAS）是一种肾上腺雄激素前体，但在所有纳入的NHANES数据周期中并未进行一致测量，因此未被纳入汇总的主要模型中。然而，使用NHANES 2021–2023年的数据进行了包含DHEAS的周期限制敏感性分析。同样，促性腺激素、卵泡刺激激素（FSH）和黄体生成激素（LH）仅存在于2021–2023年的数据中，并在单独的周期限制敏感性分析中进行了评估。为了避免结构过度调整，FAI在单独的补充分析中进行评估，并未与SHBG同时纳入主要的多变量模型中。所有分析均使用R 4.5.0版本进行（R统计计算基金会，维也纳，奥地利；https://www.r-project.org/，访问日期2026年4月27日）。NHANES分析指南应用于结合2011–2012年、2013–2014年、2015–2016年和2021–2023年的数据周期，使用样本权重、分层和主要抽样单位来解释复杂的调查设计[14]。参与者特征以连续变量的调查加权均值及标准误差，以及分类变量的加权频率和百分比进行总结。为了帮助不熟悉复杂调查数据的读者理解，我们提供了所用统计方法的简要说明。调查权重确保估计值反映的是美国总体人口，而不仅仅是抽样参与者。Rao–Scott χ2检验是标准χ2检验的调整版本，考虑了NHANES的多阶段抽样。同样，调查加权逻辑回归结合了抽样结构，以提供全国代表性的关联估计[22]。使用<30 ng>2统计量估计睾酮浓度低于预设操作阈值的女性比例。每个NHANES周期的睾酮加权均值分别计算，并使用将周期编码为顺序变量的调查加权回归模型评估时间趋势。按种族/族裔、年龄和BMI类别估计睾酮浓度低于操作阈值的女性比例，使用Rao–Scott χ2检验评估亚组差异。拟合调查加权逻辑回归模型以估计调整后的比值比（OR）和95%置信区间（CI），用于预测睾酮浓度低于操作阈值的因素。完全调整的模型包括事先选定的人口统计、行为、激素和心血管代谢协变量。使用调查加权分位数估计得出加权雌二醇四分位数（Q1–Q4），以考虑NHANES的复杂抽样设计，对应于分析样本中观察到的加权分位数切点。随后将这些四分位数分组纳入回归分析，以评估调整后的趋势。关联以调整后的比值比和95%置信区间表示。分析使用Rao–Scott χ2检验，p值<0.05被认为具有统计学意义。

3. 结果
3.1. 参与者特征
在排除与雄激素相关的处方、无效的睾酮数据和缺失的协变量后，共有2707名符合生理绝经标准的女性被纳入研究。加权平均年龄±标准误差（SE）为63.8 ± 0.3岁，加权平均体重指数（BMI）为30.4 ± 0.2 kg/m2。按BMI类别划分，39.6%的女性肥胖，29.6%超重，29.1%体重正常，1.7%体重过轻。加权种族和族裔分布为：非西班牙裔白人73.0%，非西班牙裔黑人9.0%，墨西哥美国人5.1%，其他西班牙裔5.5%，非西班牙裔亚洲人7.5%，其他或多种族7.5%。这些比例反映了数据集中的生理绝经限制和手术性闭经的排除。加权平均收缩压和舒张压分别为128.2 ± 0.6 mmHg和71.8 ± 0.4 mmHg。参与者报告的平均夜间睡眠时间为7.6 ± 0.05小时。对于激素测量，加权平均总睾酮为25.2 ± 1.07 ng/dL，雌二醇为10.1 ± 0.57 pg/mL，性激素结合球蛋白（SHBG）为64.4 ± 1.15 nmol/L，得出加权平均自由雄激素指数（FAI）为1.66 ± 0.05。

3.2. 操作性睾酮阈值的比较
绝经后女性的睾酮浓度低于操作阈值的比例因所使用的临界值而异（表1，图2）。使用<20 ng>2的阈值时，F = 443.1，df = 1，p < 0.001。表1. NHANES 2011–2016年和2021–2023年绝经后女性中睾酮浓度低于操作阈值的女性的加权比例。图2. 绝经后女性总睾酮的调查加权分布中，第25、50和75百分位分别为12.2 ng/dL、18.3 ng/dL和27.4 ng/dL，表明20 ng/dL和30 ng/dL均高于分析样本的加权中位数，因此涵盖了分布中的大多数绝经后女性。

3.3. 睾酮浓度的时间趋势
在NHANES 2011–2023年的绝经后女性的加权分析中，睾酮浓度低于30 ng的女性比例没有明显的时间变化趋势（p = 0.177）。

3.4. 与操作性睾酮阈值的人口统计关联
在加权分析中，不同年龄组中睾酮浓度低于操作阈值的女性比例存在差异（p < 0.01），非西班牙裔亚洲女性（87.7%；95% CI: 81.9–93.6）和墨西哥美国女性（89.4%；95% CI: 84.5–94.2）的比例最高，而非西班牙裔黑人女性（75.5%；95% CI: 70.3–80.7）的比例最低。按年龄组划分，51–59岁女性的比例从83.6%（95% CI: 79.5–87.7）上升到70–79岁女性的73.3%（95% CI: 68.6–78.0），80岁及以上女性的比例略有增加至79.9%（95% CI: 74.0–85.7）（Rao–Scott p < 0.01）。这种模式表明随着年龄的增长，睾酮浓度低于操作阈值的女性比例略有下降。相比之下，按BMI类别的差异无统计学意义（p = 0.15）。加权患病率在体重过轻女性中为79.3%（95% CI: 51.4–100.0），正常BMI女性中为84.0%（95% CI: 80.7–87.3），超重女性中为79.1%（95% CI: 74.7–83.5），肥胖女性中为77.6%（95% CI: 74.2–81.0）。

3.5. 多变量关联
在完全调整的调查加权逻辑回归模型中，使用<30 ng>2的阈值，较高的性激素结合球蛋白（SHBG）、较高的雌二醇和较高的年龄分别与睾酮浓度低于该阈值的较低几率独立相关。具体来说，较高的SHBG显著降低了睾酮浓度低于30 ng的几率（p < 0.001），较高的雌二醇显示出轻微的负相关（调整后的OR = 0.577每增加1个标准差；95% CI: 0.389–0.856；p < 0.05）。较高的年龄也与较低的几率相关（调整后的OR = 0.816每增加1个标准差；95% CI: 0.692–0.964；p < 0.05）。与非西班牙裔白人女性相比，墨西哥美国女性（OR = 0.384；95% CI: 0.194–0.758；p < 0.01）、其他西班牙裔（OR = 0.549；95% CI: 0.350–0.861；p = 0.01）和非西班牙裔黑人（OR = 0.515；95% CI: 0.305–0.868；p < 0.05）女性的睾酮浓度低于<30 ng>的几率显著较低。这些发现表明，较高的SHBG和雌二醇水平与绝经后女性睾酮浓度低于操作阈值的较低几率一致相关，即使在调整了生理和行为协变量后，种族和族裔组间的差异仍然显著。我们使用广义方差膨胀因子评估了多重共线性诊断，所有调整后的GVIF值接近1，表明没有多重共线性的问题（补充表S7）。

3.6. 雌二醇四分位数和自由雄激素指数（FAI）
加权分析显示雌二醇水平与睾酮浓度低于30 ng的女性比例之间存在渐级负相关（表4），在雌二醇四分位数中，从最低四分位数（Q1 < 4.21 pg/mL）的88.2%（95% CI: 84.9–91.4%）降至最高四分位数（Q4 > 10.3 pg/mL）的58.2%（95% CI: 52.2–64.2%）（Rao–Scott χ2 p < 0.001）。即使调整了年龄、BMI、种族/族裔和SHBG水平后，这一趋势仍然一致。表4. 睾酮浓度低于<30 ng>的加权患病率。在更严格的<20 ng>2的临界值下，表S1显示，不同种族/族裔的患病率存在显著差异（Rao–Scott p < 0.01），非西班牙裔白人女性为54.1%（95% CI: 50.4–57.8），墨西哥美国女性为70.2%（95% CI: 63.6–76.8）；非西班牙裔亚洲女性的患病率也较高（65.2%；95% CI: 58.8–71.5）。在敏感性分析中，按年龄组和BMI类别的差异也无统计学意义。

3.7. 激素敏感性分析（DHEAS、FSH和LH），NHANES 2021–2023
在仅限于NHANES 2021–2023年参与者的周期限制敏感性分析中，将肾上腺和垂体激素纳入调查加权逻辑回归模型，评估其与睾酮<30 ng>的相关性。在包括DHEAS的第一个敏感性模型中（表S4），加权平均DHEAS浓度为1.36 μmol/L（SE 0.05）。较高的DHEAS浓度与睾酮<30 ng的几率显著降低（p < 0.001）。在这个周期限制模型中，SHBG仍与睾酮<30 ng的几率显著负相关（p < 0.001），而雌二醇不再具有统计学意义。较高的年龄、较低的BMI和较长的睡眠时间也与睾酮<30 ng的几率降低相关。随后估计了同时包含DHEAS、FSH和LH的第二个敏感性模型（表S5）。加权平均FSH浓度为67.43 mIU/mL（SE 1.14），加权平均LH浓度为34.09 mIU/mL（SE 0.46）。在调整后的分析中，LH与睾酮<30 ng的几率显著负相关（p = 0.006），而FSH显示出非显著的正趋势（调整后的OR 1.01；95% CI 1.00–1.03；p = 0.086）。在这个周期限制模型中，DHEAS、SHBG、年龄和较长的睡眠时间仍与结果显著相关，其他西班牙裔族裔与睾酮<30 ng的几率降低相关。

4. 讨论
4.1. 关键发现总结
本讨论将观察到的激素模式置于绝经后生理学的背景下，并强调了这些模式对临床妇科内分泌学中解释睾酮的影响。在这项全国代表性的研究中，来自NHANES 2011–2016年和2021–2023年的2707名符合生理绝经标准的女性中，近四分之三的总睾酮浓度低于<30 ng>2，p < 0.001。在各个调查周期中，睾酮平均水平或低于操作阈值的女性比例没有时间趋势，表明过去十年美国绝经后人群中的雄激素分布稳定。从人口统计角度来看，睾酮浓度低于<30 ng>2的女性比例在不同年龄组中存在差异（p < 0.01），非西班牙裔亚洲女性（87.7%）和墨西哥美国女性（89.4%）的比例最高，而非西班牙裔黑人女性（75.5%）的比例最低。随着年龄的增长，低于阈值的比例略有下降，51-59岁女性的这一比例为83.6%，而70-79岁女性的比例为73.3%；同时，身体质量指数（BMI）与这一操作性定义之间没有显著关联。在经过完全调整、基于调查权重的逻辑回归模型中，较高的性激素结合球蛋白（SHBG）水平和较高的雌二醇浓度均独立地与低于30 ng/mL的睾酮浓度概率较低相关（p < 0.001）。每增加1个标准差，雌二醇的风险降低了57.7%（95%置信区间：0.389–0.856；p < 0.05），年龄每增加1个标准差，风险降低了81.6%（95%置信区间：0.692–0.964；p < 0.05）。BMI、血压、睡眠时长或抑郁症状均未观察到独立的关联。进一步按雌二醇四分位数分层的分析确认了雌二醇与低于30 ng/mL的女性比例之间呈阶梯状的负相关关系（p < 0.001），从最低四分位数（<4.21 pg/mL）的88.2%下降到最高四分位数（>10.3 pg/mL）的58.2%。游离雄激素指数（FAI）显示出了预期的相关性，较高的SHBG水平与较低的FAI和低于操作阈值的概率较低相关（p < 0.001）。总体而言，这些发现强调了绝经后女性体内雌二醇、SHBG和总睾酮之间的相互依赖性，并突显了美国女性中雄激素特征的持续种族和民族差异。

**4.2. 与先前文献的比较**
我们的流行病学估计与先前报道一致，即大多数绝经后妇女的总睾酮浓度处于绝经后分布的较低范围内[21]。这些发现也与“全国妇女健康研究”（SWAN）的纵向观察结果相符，该研究表明，在绝经过渡期间，性类固醇浓度存在显著的种族和民族差异，且这种差异不依赖于年龄和BMI[23]。在这一多民族队列中，循环中的雌二醇和雄激素水平因种族/民族和体脂率的差异而系统性地变化，这表明在解释中老年女性的激素值时需要考虑群体层面的背景。SWAN研究结果与本次具有全国代表性的NHANES分析之间的一致性表明，观察到的雄激素特征种族差异可能反映了生理变异，而非病理异常。本研究中观察到的性激素结合球蛋白（SHBG）与低于操作阈值的睾酮浓度之间的负相关关系符合已建立的内分泌生理学原理，即较高的SHBG浓度增加了雄激素的结合能力并减少了生物可利用睾酮的比例[24]。同样，雌二醇与低于阈值的睾酮浓度之间的负相关关系也与绝经后女性中的类固醇生成相互作用一致。肾上腺和卵巢雄激素前体的外周芳香化作用促进了循环中雌二醇的生成，这反映了共同的类固醇生成途径[25]。这些发现共同强化了绝经后激素环境中雌二醇、SHBG和睾酮之间的生理耦合关系。

在仅限于2021-2023年NHANES数据的敏感性分析中，调整DHEAS水平并未实质性改变主要汇总模型中观察到的关联。较高的DHEAS浓度独立地与睾酮浓度低于30 ng/mL的概率较低相关。在包含促性腺激素FSH和LH的额外周期限制分析中，加入这些垂体标志物并未实质性改变汇总模型中的整体关联模式。LH与睾酮浓度低于30 ng/mL呈负相关。

随着年龄的增长，低于操作阈值的睾酮浓度比例的略微下降值得关注。绝经后人群中已经描述了SHBG浓度与年龄相关的增加，这可能会影响循环中总睾酮值的分布[26]。此外，绝经后LH水平的升高反映了雌激素介导的负反馈减少，可能有助于持续的雄激素生成，并可部分解释这种年龄相关模式。绝经后的卵巢保留了有限的类固醇生成能力，绝经过渡期间LH的增加通过刺激类固醇生成途径增强了雄激素的生成[27]。此外，关于绝经过渡的纵向研究表明，绝经后性类固醇浓度相对稳定[28]。健康生存效应也可能是一个因素，即在全国代表性样本中的老年女性可能代表了代谢更健康的亚群[29]。鉴于横断面设计，这些发现不应被解释为随年龄增长的激素水平长期上升的证据，而应视为不同年龄层中的人群分布特征。

**4.3. 生物机制和临床意义**
本研究的一个核心发现是，绝经后女性中有很大比例的总睾酮浓度低于30 ng/mL[30,31]。这一发现强调了制定特定于情境的参考范围的紧迫性，因为从绝经前或混合人群得出的阈值可能会高估生化缺陷，并将衰老生理现象错误地归类为疾病。如分析样本的加权分布所示，应用的阈值对应于观察到的绝经后睾酮分布的上部位置。因此，低于这些操作阈值的女性比例应被视为基于人群的激素分布描述，而不是诊断分类。在这种情况下，SHBG和雌二醇的负相关关系在生理上是合理的。较高的SHBG水平始终与低于操作阈值的睾酮浓度概率较低相关，反映了其在雄激素转运和生物利用度调节中的作用[32]。同样，较高的雌二醇水平也与低于阈值的概率较低相关，这与共享的类固醇生成途径一致，其中雄激素前体被芳香化为雌激素，两种激素同步升高[25]。然而，对SHBG关联的解释需要谨慎，因为SHBG直接结合循环中的睾酮并影响测得的总睾酮浓度，所以观察到的部分关系可能反映了SHBG和总睾酮测量值之间的生化依赖性，而不是完全的生理独立性。雌二醇还增加了肝脏中的SHBG合成，进一步强化了这些激素途径的相互关联性。尽管NHANES没有提供所有包含周期中的外源性雌激素治疗信息的完整数据，但本分析中观察到的SHBG–睾酮模式与绝经后女性的预期生理变化一致。在周期限制的敏感性分析中，较高的DHEAS浓度独立地与睾酮浓度低于操作阈值的概率较低相关。这一观察结果与先前文献一致，表明DHEAS是绝经后女性外周雄激素生成的主要肾上腺前体[33]。尽管循环中的DHEAS浓度随年龄逐渐下降，但肾上腺来源的雄激素仍然是通过外周转化途径生成下游雄激素的重要底物[34]。这些发现支持了观察到的关联的生物学合理性，并表明肾上腺雄激素的可用性变化可能部分影响绝经后人群中总睾酮浓度的分布。

有趣的是，尽管肥胖通常与较低的SHBG水平和雄激素向雌激素的外周芳香化增加相关，但在肥胖女性中，低于操作阈值的睾酮浓度比例实际上低于正常体重的女性。这一发现可能反映了肥胖中的雄激素动态改变。脂肪增加与肾上腺雄激素前体的外周转化增强相关，这可能有助于维持循环中的总睾酮水平，尽管SHBG浓度降低[35]。此外，肥胖中的较低SHBG可能会改变结合和未结合激素分数之间的平衡，从而不均匀地降低总睾酮浓度。年龄、代谢共病或药物使用的残余混杂因素也可能影响这一模式。这些发现强调了肥胖中雄激素生理的复杂性，并表明游离或生物可利用睾酮的测量可能提供超出总睾酮本身的额外见解。从临床角度来看，这些结果表明，单独的总睾酮值不应被视为绝经后女性雄激素不足的确切指标，尤其是当常用的临界值将大多数女性归类为“不足”时。在这种情况下，SHBG、雌二醇等背景因素以及可能的矿物质代谢要素对于准确解释至关重要，而游离雄激素指数可能在SHBG浓度显著变化时提供更有信息量的替代指标。因此，这里呈现的人口百分位数最好被视为描述性的流行病学参考点，而不是独立的临床决策阈值，有助于避免在没有临床标准的情况下将年龄相关的生理现象错误地归类为生化缺陷。

**4.4. 限制因素**
在解释这些发现时，应认识到几个限制。首先，NHANES的横断面设计排除了对所检查预测因子与低睾酮状态之间因果关系的推断[37]。其次，行为变量（如睡眠时长和抑郁症状）是自我报告的，因此可能存在回忆和报告偏差[38]。第三，虽然纳入2021-2023年的NHANES周期提供了更现代的人群估计，但检测方法的变化和不同调查年份间激素测量结果的可用性可能限制了比较性和普遍性[14]。未测量变量的残余混杂因素也可能存在，包括绝经激素治疗、手术性绝经和慢性疾病负担的影响，尽管进行了多变量调整[39]。绝经状态是根据生殖健康问卷数据中的生理标准定义的，而非基于实际年龄，这提高了特异性，但仍可能由于个体在激素转换和月经史方面的差异而导致分类错误[40]。此外，外源性激素暴露可能影响循环中的性类固醇浓度。口服雌激素治疗会增加SHBG水平，并可能降低计算出的游离雄激素指数，而长期使用糖皮质激素会抑制肾上腺雄激素的生成。尽管在绝经分类中排除了激素治疗相关的出血，但主要模型中并未明确调整药物使用情况，这可能导致残余混杂。最后，这项分析仅限于总睾酮浓度，而没有直接测量游离或生物可利用的睾酮，后者可能提供更生理相关的雄激素活性指标[24]。鉴于性激素结合球蛋白和雌二醇的影响，未来研究应包括标准化的游离激素指数和跨NHANES周期的统一检测方法，以提高可比性和机制理解。完整的案例排除主要是由NHANES实验室子采样结构和缺失的协变量引起的，这可能会降低精度和外部普遍性，但较少引入系统性的参与者非响应偏差。

**4.5. 未来方向**
基于描述性激素与中年健康结果之间复杂关系的纵向证据，未来的研究应进一步探讨绝经后女性中睾酮浓度、激素标志物和临床症状之间的因果途径[41]。特别是，前瞻性队列研究可以帮助确定绝经后分布下端的睾酮浓度是否直接导致不良结果，或者反映了更广泛的激素衰老过程。额外的研究应阐明这些关联背后的生物机制，并评估矿物质代谢的变化是否影响衰老女性的雄激素调节[42]。未来的工作还可以评估可调节因素（如身体组成、饮食和胰岛素敏感性）对SHBG的影响，以确定维持生理雄激素平衡的策略[43]。在美国，目前尚无食品药品监督管理局（FDA）批准专门用于女性的睾酮制剂，这给标准化治疗和剂量制定带来了复杂性。监管和临床研究需要努力制定基于证据的参考范围和适合绝经后生理的情境特定解释阈值，以区分正常的激素衰老和具有临床意义的雄激素不足。

**5. 结论**
这项具有全国代表性的分析表明，当应用基于人群的经验性得出的阈值时，美国绝经后女性中总睾酮浓度低于常用临界值的情况非常普遍。这些浓度可能反映了典型的绝经后生理状态，而不是广泛的雄激素不足的证据。SHBG和雌二醇的强负相关关系强调了调节晚年雄激素平衡的复杂激素相互作用。尽管较低的睾酮浓度与骨密度降低、性功能受损和生活质量下降有关[44,45]，但由于缺乏经过验证的、特定于性别的诊断阈值以及美国食品药品监督管理局（FDA）批准的针对女性的睾酮制剂，临床应用仍然受到限制[46,47]。因此，这些发现应被视为描述性的，而非规范性的，反映了人群水平的激素分布，而非诊断分类。这些发现对妇科内分泌学具有直接的临床意义。常用的睾酮临界值将大多数绝经后女性归类为低于参考阈值，表明这些值可能缺乏临床特异性。这些浓度似乎代表了绝经后的预期激素环境，而不是病理状态。观察到的睾酮、雌二醇和SHBG之间的关系支持了一个基于生理学的解释框架，在该框架中，雄激素指标是相对于雌激素水平、结合蛋白以及绝经后内分泌环境来进行评估的。通过明确如何将中年及老年女性的睾酮值置于相应背景下进行解读，这项研究为更贴合生物学规律的更年期护理提供了支持。未来的研究应优先开展纵向研究和干预性研究，以确定因果机制、评估治疗效果，并建立标准化、性别特定且经过年龄调整的参考范围。开发经过验证的解释框架对于区分生理性的激素老化与具有临床意义的雄激素不足至关重要，同时也有助于为绝经后女性提供基于证据的、以患者为中心的护理。

补充材料：以下支持性信息可从以下网址下载：
https://www.mdpi.com/article/10.3390/jcm15103607/s1，表S1。总睾酮水平低于20 ng的女性所占的加权比例